合成抗菌药和抗病毒药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/1/12,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,合成抗菌药和抗病毒药,合成抗菌药和抗病毒药合成抗菌药和抗病毒药磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole)又名新诺明(SMZ)(短、中效磺胺药)用于泌尿道和呼吸道感染,及伤寒、布氏杆菌病。细菌的二氢叶酸合成酶抑制剂H2NO H,S N,ON OCH34-氨基-N-(5-甲基异噁唑-3-基)-苯磺酰胺,溶解度：易溶于丙酮，略溶于乙醇，几不溶于水,两性：在酸碱溶液中易溶,芳伯氨基：经重氮化生成橙红色沉淀,磺酰胺基：钠盐与硫酸铜成草绿色沉淀；与硝酸银成白色沉淀AgNO3H2NOCH3O,S N,O Na NH2NOCH3O,S N,O Ag N22021/1/12,磺胺甲噁唑,(Sulfamethoxazole)又名新诺明(SMZ),(短、中效磺胺药),用于泌尿道和呼吸道感染,及伤寒、布氏杆菌病。,细菌的二氢叶酸合成酶抑制剂,H2N,O H,S N,O,N O,CH3,4-氨基-N-(5-甲基异噁唑-3-基)-苯磺酰胺,溶解度：易溶于丙酮，略溶于乙醇，几不溶于水,两性：在酸碱溶液中易溶,芳伯氨基：经重氮化生成橙红色沉淀,磺酰胺基：钠盐与硫酸铜成草绿色沉淀；与硝酸银成白色沉淀,AgNO3,H2N,O,CH3,O,S N,O Na N,H2N,O,CH3,O,S N,O Ag N,2021/1/12,2,长效磺胺药,磺胺甲氧嘧啶 (Sulfamethoxydiazine, SMD),H2N,O,S N,O H,N,N,OCH3,肠道感染用药,柳氮磺胺吡啶 (Salazosulfapyridine, SASP),O,S N,O H,N,N N NH,HO,HOOC,部分感染用药,NH2,磺胺醋酰钠 (Sulfacetamidum Natrium, SA-Na),O NaO,S N C CH3,O,2021/1/12,3,(N ),(N ),磺胺类药物化学构造与制菌作用的关系,1、对-氨基苯磺酰胺基是必要的构造。,2、苯环对药物作用的专属性比较高。,3、N4为游离氨基(或潜在状态)是产生制菌作用的关键。,4、N1-单取代可增强抑菌作用，而以杂环取代较好，双取代一,般丧失活性。,5、当pKa值在6.5-7.0时，抑菌作用最强。,H2N,4,SO2NH2,1,2021/1/12,4,磺胺类药物制菌机制,N,C,H,H,O,O,N,S,H,H,O,O,RN,2021/1/12,5,N,N,N,H,N,OH,H2N,O,O O,P P,O OH,OH OH,二氢喋啶磷酸酯,H2N,COOH,N,N,N,H,N,OH,H2N,N,H,COOH,HOOC CH CH2CH2COOH,NH2,N,N,N,H,N,OH,H2N,N,H,CONHR,二氢叶酸,H2N,CONHR,N,N,N,H,OH,N,H2N,SO2NHR,H2N,SO2NHR,N,H,伪叶酸,DHFR,N,N,N,N,OH,H2N,N,H,CONHR,叶酸,N,N,N,H,H,N,OH,H2N,N,H,CONHR,DHFR,四氢叶酸,N,N,N,H,N,OH,H2N,N,CONHR,R=,CHCOOH,CH2CH2COOH,叶酸辅酶,磺胺药物作用部位,TMP作用部位,作用机理,2021/1/12,6,甲氧苄啶(Trimethoprim),甲氧苄胺嘧啶(TMP),OCH3,CH3O,CH3O,N,N,NH2,细菌的二氢叶酸复原酶 抑制剂,复方新诺明：SMZ与甲氧苄啶合用,NH2,5-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基-2,4-嘧啶二胺,溶解度：几不溶于水，微溶于醇、丙酮，略溶于氯仿。易,溶于无机酸及冰醋酸。,氮杂环：温热溶于乙醇后，与稀硫酸、碘-碘化钾试液成,棕褐色沉淀。,2021/1/12,7,2) H+,N,N,O,CH3,H2N,S,O,H,N,O,COOC2H5,+,COOC2H5 H3C,O,O,1) C2H5ONa C2H5,CH3,O,O,CH3 NH2OH HCl,O,C2H5,O,N,CH3,OH,OH,H2O,O,C2H5,O,CH3,O,N,NH4OH,H2N,O,CH3,O,N,NaOCl,NaOH,O,CH3,H2N,N,N,O,SO2Cl,CH3CONH,S,O,H,N,O,CH3CONH,NaHCO3,NaOH,CH3,O,CH3,H2N,S,O,Na,N,O,HCl,SMZ的合成,2021/1/12,8,CH3O,CH3O,N,N,NH2,NH2,OH,OCH3,CHO,Br2,OH,CHO,Br,OCH3 Cu,OH,CHO,HO,OCH3 NaOH,HOAc, HBr,OCH3,CHO,OCH3,CH3O,NaOH,OCH3,OCH3 CH3OCH2CH2CN CH3O,CH3O,CN,(CH3)2SO4,NH,NH2 HNO3,OCH3 H2N,CH3ONa,TMP的合成,2021/1/12,9,O,N,OH,O,CH3,O,N,F,N,HN,OH,O,CH3,吡啶并嘧啶羧酸1,N,N,N,喹啉羧酸3,N,O,N,OH,O,CH3,N,O,N,OH,O,CH3,萘啶酸1,CH3,噌啉羧酸2 O,O,作用机理：抑制细菌DNA螺旋酶，干扰DNA合成。,二、喹诺酮类抗菌药 (Antimicrobial Quinolone Agents),喹诺酮类抗菌药又称吡酮酸类抗菌药，自62年萘啶酸问世,以来，已开展成仅次于头孢菌素的抗菌药物。,2021/1/12,10,5-氨基：改善吸收、分布,6-氟：改善细胞通透性，增强活性,7-五、六元杂环：哌嗪基最好,Y,COOH,R1,R8,R6,R7,O,A,N,R5,B,X,构效关系,A环：必需构造，变化小,3-羧基和4-羰基与DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV结合,B环：苯、吡啶、嘧啶环等,1-取代：乙基或相近的氟乙基或环丙基,1与8位成环，S-对映体活性强,2021/1/12,11,吡哌酸,2,N,N,N,O,N,HN,OH,3H2O,O,CH3,敏感革兰阴性杆菌和葡萄球菌所,至尿道, 肠道和耳道感染,*诺氟沙星,又名氟哌酸,N,O,F,N,HN,OH,O,CH3,抗菌谱广。,敏感菌所至泌尿道、肠道和耳道感染。,1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸,2021/1/12,12,*环丙沙星,又名环丙氟哌酸,N,O,F,N,HN,OH,HCl H2O,O,1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-,7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐,一水合物,广谱抗菌药,*氧氟沙星 又名氟嗪酸,*左氧氟沙星,O,F,N,N,CH3,O,OH,O,N,* CH3,活性,水溶性大,毒副作用小,2021/1/12,13,H,室温下相对稳定。,光照可分解,酸性回流可脱羧,N,O,F,N,NH2 H,OH,O,H3C,7-哌嗪环开环产物,N,O,F,H2N,OH,O,H3C,7-哌嗪环开环产物,N,O,F,N,HN,OH,O,H3C,回流,+,N,O,F,N,HN,H3C,理化性质,两性化合物,3-羧基, 4-羰基极易和金属离子螯合,2021/1/12,14,环丙沙星的合成,F,Cl,Cl,COMe,(MeO)2CO,MeONa,F,Cl,Cl,COCH2COOMe,HC(OEt)3,Ac2O,C,O,OEt,F,Cl,Cl CH,COOMe,NH2,C,O,F,Cl,COOMe,NH,Cl CH,K2CO3,DMF,F,Cl,N,O,COOMe,F,Cl,N,O,COOH,NH,O,1)EtO C N,2) OH, H,F,N,O,N,COOH,HN,HCl, H2O,F,N,O,N,HN,COOH,HCl H2O,2021/1/12,15,N,F,N,O,O,O,NHCOCH3,三、噁唑烷酮类抗菌药(Antimicrobial Oxazolidinone Agents),利奈唑酮 (Linezolid),作用于细菌蛋白质合成的最早阶段,对革兰氏阳性菌及耐药肠球菌等有效,(S)-N-3-(3-氯-4-吗啉基)苯基-2-,氧代-5-唑烷基甲基乙酰胺,2021/1/12,16,氟嗪酸(广谱),小结,N,O,N,OH,O,O,N,F,N,OH,O,N,F,N,N,CH3,O,CH3,OH,N,N,HN,CH3,吡啶并嘧啶羧酸类,喹啉羧酸类,吡哌酸,N,N,*诺氟沙星 氟哌酸,O O,F,OH,*环丙沙星 环丙氟哌酸(广谱),HN,*氧氟沙星 *左氟沙星,O O,HN,CH3,两性化合物,易与金属离子成螯合物,光照，酸性回流可脱羧,7-氮杂环分解,磺胺甲噁唑 新诺明(SMZ):二氢叶酸合成酶抑制剂,H2N,O,S N,O H,N O,CH3,甲氧苄啶 甲氧苄胺嘧啶: 二氢叶酸复原酶抑制剂,CH3O,OCH3,CH3O,N,NH2,N,NH2,复方新诺明：SMZ与甲氧苄啶合用。,2021/1/12,17,第二节 抗结核病药,O,一、合成抗结核病药,对氨基水杨酸钠,抑制结核杆菌对氨基苯甲酸合成,溶解度: 水易溶，有机溶剂难溶,NH2,OH,COOH,CO2,ONa,OH,2H2O,NH2,NH2,OH,脱羧: 酸性易脱羧, 中碱性较慢,稳定性: 遇光或热色渐变深,NH2,OH,O,HO,O,H2N,OH,O,NH2,O,HO,O,HO,OH,O,OH,2021/1/12,18,COOH,芳伯氨基：经重氮化偶合反响，生成腥红色沉淀。,HO,N N,OH,与金属离子络合：形成颜色反响。,HO,O,紫色,O,Fe/3,OH,NH2,O,O,H2N,Cu,O,O,OH,NH2,绿色,2021/1/12,19,N,N,H,O,NH2,4-吡啶甲酰肼,*异烟肼(雷米封),前药,N,O,H,N,NH2,katG,催化酶-过氧化酶,O,H,+,O,OH O,+,NH2,N,异烟醛,N,异烟酸,N,异烟酰 胺,N,O,N,NH,N,C,O,N,O,O,O,N,O,O,OH,酰化剂,产生的具有酰化活性的物质，在结核分支杆菌中的酶系,统发挥作用,2021/1/12,20,CONHNH2,N,AgNO3,溶解度：水中易溶，醇中微溶。,复原性：酸性遇氧化剂生成异烟酸并放出N2。,COONH4,N,+ N2,+ Ag,KBrO3,or Br2,COOH,N,+ N2,稳定性：光、重金属、pH、温度，分解出肼。,螯合物：铜、铁、锌等形成有色螯合物。,N,O Cu,N NH2,N,N,N,H2N,O Cu O,N NH2,2021/1/12,21,CH3,N,O2, V2O5,H2O,COOH,N,NH2NH2,CONHNH2,N,N,O,H,N,NH2,异烟酸,N-乙酰 异烟肼,N,O,H,N,N,CH3,C,COOH,N,O,H,N,N,CH2CH2COOH,C,COOH,O,H,N,N,H,CH3,O,C,N,O,OH,NH2NH2 +,N,肼,H2N,H,N,CH3,O 乙酰 肼,N,H,H,N,CH3,O 双乙酰 肼,CH3,O,HO,H,N,CH3,O,CH3,O,乙酰自由基,异烟肼的合成,异烟肼的代谢,2021/1/12,22,*盐酸乙胺丁醇,(Ethambutol Hydrochloride),CH3,H,N,H,OH,CH3,2HCl,H,N,OH H,与Mg2+结合, 干扰细菌DNA合成,两一样手性碳, 三个旋光异构体,右旋活性大于左旋体,(2R,2R)-(+) 2,2-(1,2-乙二亚,氨基)双-1-丁醇二盐酸盐,溶解度：易溶于水。,络合物：其NaOH液与CuSO4反响, (深蓝络合物), 鉴别。,N,O,N,O,Cu,C2H5,C2H5,H,H,2021/1/12,23,CH3,链酶胍,NHCH3,O,HO,O,O,O,HO,OHC,NH,NHCNH2,OH,NHCNH2,OH,NH,HO,HO,HO,N-甲基葡萄糖胺,链酶糖,链酶双糖胺,二、抗生素类抗结核病药,硫酸链霉素(Streptomycin Sulfate),2021/1/12,24,*利福平(Rifampicin),CH3 CH3,OH O,OH OH,OH,O,HO,CH3,CH3COO,CH3 CH3,CH3O,O,O,CH3,NH,N,CH3,N,N,CH3,又名甲哌利福霉素,大环内酰胺类,遇光变质,水液易氧化降低活性,遇HNO2氧化,暗红色酮类,1,4-萘二酚易氧化成醌(碱性更甚),两性。水溶液呈弱酸性,醛缩氨酸性中易水解,2021/1/12,25,OH O,OH OH,O,O,OH,利福喷汀,CH3 CH3,HO,CH3,CH3,CH3COO,CH3 CH3,CH3O,O,NH,N,CH3,N,N,抗结核杆菌作用比利福平强,2021/1/12,26,异喹啉类,盐酸小檗碱,又名氯化小檗碱、盐酸黄连素,Cl H2O,CH3O,OCH3,N,O,O,其他抗菌药,OCH3,N,季铵碱式(最稳定)、醇式、醛式,O,O,CH3O,O,O,CH3O,HN,CHO,OCH3,O,O,N,OCH3OH,O,HO,CH3O,O,O,H,H,谷维素,2021/1/12,27,2HCl,CH3,合成抗结核病药,对氨基水杨酸钠,ONa,OH,2H2O,NH2,O,*异烟肼 雷米封,O,NH2,N,N H,光,重金属,pH,温度,分解出肼,与铜离子等形成有色螯合物,酸性遇氧化剂成异烟酸并放N2,*盐酸乙胺丁醇,CH3,OH,H H,R N CH3,N R,H H,OH,两手性碳, 三旋光异,构体, 右旋左旋体,N,O,O,Cl H2O,季铵碱式,醇式,醛式,CH3O,OCH3,其他抗菌药盐酸小檗碱,*利福平 CH3 CH3,HO,CH3,CH3COO OH O,OH OH,CH3 CH3,CH3O,O,O OH,O,CH3,NH,N,CH3,N,N,抗生素类抗结核病药,利福喷汀,CH3 CH3,OH O,OH OH,OH,O,HO,CH3,CH3COO,CH3 CH3,CH3O,O,O,CH3,NH,N,CH3,N,N,2021/1/12,28,第三节 合成抗真菌药,Synthetic Antifungal Agents,*氟康唑(三唑类),OH,F,C CH2 N,F,N CH2,N,N,N,N,2-(2,4-二氟苯基)-1,3-双(1H-1,2,4-三,一、唑类抗真菌药,构造特点: 中心碳原子, 唑环和卤代苯环,唑-1-基)-2-丙醇,广谱抗真菌药,氮唑类,非氮唑类,2021/1/12,29,克霉唑(咪唑类),C,N,N,Cl,N,N,Cl,O,Cl Cl,皮肤,粘膜,阴道念珠菌感染,咪康唑(咪唑类),深部真菌感染,Cl,二苯基-(2-氯苯基)-1-咪唑基甲烷,酮康唑(咪唑类),O,O,N,N,Cl,Cl,O,N,N,O,CH3,广谱抗真菌药,第一个口服有效的抗真菌药,O,O,N N,N,N,N,N,N,O,CH3,Cl,Cl,N,CH3,伊曲康唑(三唑类),2021/1/12,30,CH3,N,CH3,CH3,CH3,特比萘芬 (Terbinafine),(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-,炔基)-N-甲基-1-萘甲胺,抑制真菌细胞麦角甾醇合成过程中的鲨烯环氧化酶,广谱,N,二、非唑类抗真菌药 (Nonazole Antifungal Agents),O,N N,N,N,N,N,O,H3C,OH,CH3,F,F,Posaconazole,SCH56592,N,2021/1/12,31,*氟康唑: 广谱,OH,C CH2 N,F,N CH2,N,N,N,N,第五节 抗真菌药,二、唑类抗真菌药 (中心碳原子+唑环+卤代苯环),克霉唑: 念珠菌,N,Cl,F,硝酸咪康唑: 深部真菌,Cl,O,N,N,Cl,Cl Cl,N,酮康唑: 广谱, 降睾酮，前列腺癌,O,N,N,Cl,O,Cl,O,N,N,CH3,O,O特比萘芬:,广谱,第一个口服有效的,咪唑类抗真菌药,2021/1/12,32,齐多夫定 (Zidovudine)逆转录酶(RT)抑制剂,3-叠氮基-2,3-双脱氧胸腺嘧啶核苷,FDA批准的第一个抗艾滋病药物,O,HOCH2,N3,N,HN,CH3,O,第四节 抗病毒药物 (Anti-viral Agents),抗病毒药通过影响病毒复制的某个环节而起抗病毒作用,NH2 HCl,抑制病毒进入宿主细胞,抑制病毒早期复制,抑制病毒基因的脱壳,阻断病毒核酸进入宿主细胞,O,一、金刚烷胺类 (Amantadine),盐酸金刚烷胺,金刚烷-1-胺盐酸盐,仅用于亚洲型流感的预防,二、核苷及其类似物,对能引起艾滋病病毒和T细胞白血病的RNA肿瘤病毒有抑制作用,2021/1/12,33,AcOH2C N,*利巴韦林 (Ribavirin) (非开环核苷类),1-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮,唑-3-羧酰胺,广谱抗病毒药,N,O,CH3O C,N,O,AcO OAc,MeOH/NH3,OH OH,HOH2C,N,N,N,O,H,O,H2N C,N,N,H,O,OAc,AcOH2C,+,AcO,OAc,合成,O,CH3O C,N,N,N,OH OH,O,N,O,H2N,HOCH2,2021/1/12,34,XMP,磷酸鸟苷,RTP,RDP,作用机理,单磷酸次黄嘌,呤核苷脱氢酶,RNA聚合酶 GTP,RNA,PP-mRNA,鸟嘌呤转移酶,GPP-mRNA,mRNA-鸟嘌呤,N7-甲基转移酶,Capped病毒mRNA,单磷酸次黄嘌,呤核苷,RMP,利巴韦林(R),2021/1/12,35,*阿昔洛韦无环鸟苷(开环核苷类),HN,N,N,N,O,H2N,O,OH,9-(2-羟乙氧基甲基)鸟嘌呤,中断病毒DNA合成, 广谱抗病,毒药, (疱疹病毒首选),合成,HN,N,N,H,N,O,H2N,HN,N,N,N,O,H2N,O,OH,Ac2O,HN,N,N,O,(AcO)2ZnOAc AcHN,N Ac,O,O,p-TsOH,HN,N,N,N,O,AcHN,O,OAc,40%CH3NH2,2021/1/12,36,N,N,H,O,H,N,O,N,N,O,CONH,2,H,OH,H,沙奎那韦,Saquinavir,S,N,O,H,N,O,O,O,S,N,N,OH H,N N,CH,3,H,利托那伟,Ritonavir,三、HIV酶抑制剂(HIV Enzyme Inhibitors),蛋白酶是HIV基因产生的一种在HIV病毒的成熟和复制过程,中其关键作用的酶。蛋白酶抑制剂构造上属多肽类化合物。,2021/1/12,37,Thank You,世界触手可及,携手共进，齐创精品工程,