抗结核病药及抗麻风病

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,结核病,全国现有结核病人,600,万,年死亡人数,25,万,WHO,估计全球每年发病人数约,800,万人,（特别是,HIVTB,发病率高,）,（,Anti-tuberculosis,）,第一线药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉,素、吡嗪酰胺,第二线药：卡那霉素、阿米卡星、,PAS,、环丙,沙星、氧氟沙星、氨硫脲、环丝氨,酸、卷曲霉素、乙硫异烟胺,抗结核病药,异烟肼,（,isoniazid, rimifon,雷米封）,1952,年,是抗,TB,作用最强的首选药,优 点,1,、给药途径广：,po,、,im,、,v,、腔内,2,、穿透力强，体内分布均匀：,Vd=0.6L/kg,（,1,）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内,TB,菌,（,2,）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨,组织,（,3,）脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿,3,、耐药性可产生，但无交叉耐药,（,1,）耐药菌对人体毒力,，治疗仍有效,（,2,）耐药不持久,（,3,）与其他药无交叉耐药,（,4,）合并用药，显著,其耐药性,4,、疗效好，毒性低,作 用,作用强：,MIC 0.025,g/ml,低浓度抑菌，高浓度杀菌,(10,g/ml,）,对繁殖期作用更强（浸润性、急粟）,机理：可能为,（,1,）抑制膜磷脂合成，致膜通透性,（,2,）抑制胞壁分支菌酸合成，使细胞丧失,耐酸性，疏水性和增殖力而死亡,耐药机制：,1,、过氧化氢酶减少、丢失，异烟肼,难以活化,2,、菌膜通透性降低，药物摄取减少,药动学,吸收：快而完全，,F,为,90%,，,12,小时达峰值浓度,t,1/2,23,小时（慢代谢型）,分布：均匀，通透性好，可广泛分布于脑，胸、,腹膜腔、淋巴结，纤维病灶等,代谢：肝乙酰化（快、慢型）,排泄：原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸）,由尿排泄，肾功能不全及老年患者无需调,整剂量,快代谢型（黄种人占,50%,）：乙酰异烟肼,易致肝损害,异烟肼,乙酰异烟肼（肝损害）,乙酰化,（肝）,慢代谢型（黄种人占,26%,）：原型异烟肼,易致神经系统毒性,临 床 应 用,治疗各型结核的首选药，联合用药,1,、急粟、结脑： 大剂量（,1020 mg/kg/d,）,口服或静滴,2,、普通结核：,1,次,/d,晨起空腹顿服（,0.20.3/d,）,23,次,/w,较大剂量间歇疗法,不 良 反 应,1,、神经系统,（,1,）,C.N.S,一般剂量 偶有失眠、头昏、轻度精神,兴奋，可逐渐消失,大剂量（,500 mg/d,，或慢乙酰化型）,可致精神失常：如兴奋、神,经 错乱、惊厥等，故癫痫、,精神病史、嗜酒者慎用,（,2,）周围神经炎 四肢麻木、肌震颤、痛觉过,敏、肌萎缩等,原因：,VitB,6,缺乏所致,宜补充,VitB,6,异烟肼结构与,B,6,相似，与,B,6,竞争性拮,抗阻碍,B,6,形成辅酶,B,6,排泄,异烟肼与,B,6,形成稳定的,腙,类化合物，,B6,利用,谷氨酸,脱羧酶（,B,6,）,脱羧,-,氨基丁羧,2,、肝毒性,快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致）,可致暂时性转氨酶,、黄疸、肝小叶坏死,定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤,应注意。,药物相互作用,1,、肝药酶抑制作用， 苯妥英钠、双香,豆素、交感胺的血浓度,2,、,VitB,6,、皮质激素 本药疗效,3,、乙醇增加其肝毒性,利福平（rificin）,1965,为利福霉素的人工半合成品,橙红色,广谱抗菌,抗 菌 作 用,1,、,G,+,、,G,-,球菌：金葡、链、肺炎、,脑膜炎,2,、,TB,3,、麻风杆,G,-,杆菌：变形、大肠、流感,衣原体、支原体,某些病毒,抗菌谱（广）,强,敏感,机理：抑制,DNA,依赖的,RNA,多聚酶,阻,mRNA,合成,抑菌、杀菌,耐药性：易产生；不宜单用。可能是,RNA,多聚酶,亚单位突变，,结合,药 动 学,吸收：口服吸收好，,F,为,90%-95%,，维持,12,小时,餐后服,同时服,PAS,分布：同异烟肼，分布均匀,代谢：同异烟肼（乙酰化）,排泄：主为胆汁、肾排，尿、大便、唾液、痰、泪液,呈橘红色； 巩膜、皮肤可黄染,主张晨顿服，与,PAS,合用应间隔,6,小时,不宜,临 床 应 用,1,、结核 适合于各型结核，联合用药,（加其他第一线药）,2,、麻风 为联合用药的必要组分，作用快、强,3,、其他细菌感染 耐药金葡及其他细菌感染：,如：肺炎、 肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道,感染、细菌性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜,炎等,不 良 反 应,1,、消化道刺激症状,2,、肝毒性：转氨酶,、肝肿大、黄疸等,定期复查肝功能,3,、过敏反应：皮疹、药热、血小板及白细胞,或“流感综合征”,多见于大剂,量间歇疗法（,12,次,/w,）,4,、神经系统：偶可有嗜睡、共济失调、精神,紊乱等,5,、致畸：早孕禁用,6,、诱导肝药酶,自身诱导,加速某些药物代谢：皮质激素、雌激素、,口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、地,高辛、巴比妥类等,利福喷汀（,rifapentine,）,利福定（,rifandin,）,特点,1,、抗菌机制、临床应用、不良反应等均同利,福平，有交叉耐药,2,、利福喷汀为长效，,2,次,/w,与利福平每日给,药疗效相当,乙胺丁醇（,Ethambutol,）,1,、抗菌作用 为一线抗结核药，细胞内、外抗,菌，对耐药株有效，但对其他细,菌无效,机制：与,Mg,2+,结合 抑制,RNA,合成,2,、临床应用（,1,）单用可产生耐药性，需联合用药,（,2,）以,15 mg/kg/d,为宜,若,25 mg/kg/d,，需定期做眼科检查,3,、不良反应：少见,（,1,）球后视神经炎：视力,，红绿色盲，可逆性,与剂量疗程有关：剂量在,15 mg/kg/d,时，视,觉障碍,1% ,若,25 mg/kg/d,时达,5%,（,2,）其他：偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症,链霉素（,streptomycin,）,1944,为治疗,TB,的第一个药物,特点：,1,、对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼）,2,、穿透力差（,Vd=0.25 l/kg,）：难进入细胞,对纤维化、干酪化厚壁空洞,骨结核 疗效差,结脑,3,、易产生耐药性，必联合用药,4,、毒性大，,1g/d,为宜，或,2-3,次,/w,，疗程,23,月,链霉素与,PAS,合用，降低耐药发生率,药物,耐 药 发 生 率,%,1,月后,2,月后,3,月后,4,月后,链霉素,7 28 57 70,链霉素,+PAS 0 3 6 6,吡嗪酰胺（,pyrazinamide,）,特点：,1,、抗结核作用中等（酸性环境杀菌，在,pH=7,时无活性）,2,、口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液,可达高浓度）,3,、无交叉耐药,4,、毒性较大 （,1,）肝损害：转氨酶,、黄疸,（,2,）诱发痛风、关节痛等（减,少尿酸排泄）,现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗,对氨水杨酸,（,para-aminosalicylic acid,，,PAS,）,作用弱（为二线抗,TB,药）,特点,毒性小,单用耐药慢（,4,月才产生）,作为联合化疗的辅助用药,抗结核药的用药原则,1,、早期用药 如早期浸润性结核,（,1,）病灶区血液供应未受损害，药物易达病灶区（,2,）病变可复性大，修复机能强,2,、联合用药（,1,）,疗效,（,2,）延缓耐药性产生,（,3,）,毒性（适当降低单药剂量）,以异烟肼为基础，加,12,种均可；,重症（急粟、肾结核、结脑）可三联、四联,3,、坚持全疗程规律用药,（,1,）长疗程法（,18,个月）,初始：较强药物联合治疗,69,个月左右,症状消失、空洞关闭、痰菌阴性,巩固疗效：继续用药至少一年。可联合,用药或间歇疗法（,2,次,/w,）,（,2,）短程疗法（,6,个月）,为强效疗法,适于初治,1,、一线药 三联或四联,2,个月,2,、异烟肼,+,利福平,4,个月（可间歇疗法）,优点：,1,、疗效好，复发率低,2,、患者顺应性好，康复早,3,、毒性反应轻,4,、适量,剂量适当以保证疗效和避免毒性,病情、用药、复查等最好在医务人,员督视下，确保规范治疗,抗麻风病药,（,Anti-leprosy Drugs,）,麻风病 病原为麻风分支杆菌,主要侵害皮肤和周围神经，中晚期,可累及深部组织和内脏器官,砜 类,氨苯砜 常用,苯丙砜 为前药，需在体内转化为氨,醋氨苯砜 苯砜或乙酰氨苯砜发挥作用,氨苯砜,为首选药,特点,1,、机制：抑制二氢叶酸合成酶（同磺胺）,2,、皮肤病变部位浓度远高于正常部位,3,、消除缓慢,蓄积抑菌,4,、疗程长，一般长于,2,年,5,、需联合用药,其它抗麻风病药,利福平,1,、快速杀菌（强），,4,天内可杀,99.9%,的活菌,仍需长期服药,2,、单用易致耐药,联合治疗,氯法齐明（,clofazimine,，氯苯吩嗪）,、 作用弱，慢，需联合用药,、 机制：干扰核酸代谢，抑制蛋白质合成,、 可拮抗“麻风反应”（用氨苯砜后菌体 破裂后的磷脂颗粒释放的免疫反应）,、 ,1/2,长，反复用药可达,70d,硫 苯 咪 唑,（,mercaptophenylimidazole,，麻风宁）,1,、疗效较砜类好，用于砜类过敏者,2,、疗程短,3,、毒性低,4,、无蓄积性,5,、病人顺应性好,谢谢,