HPV与宫颈病变

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,HPV与宫颈病变,人乳头瘤病毒,(Human papillomavirus, HPV),病因,HPV感染和宫颈病变 （,流行病学,）,HPV感染及致癌的临床病理过程（自然史）,筛查,HPV检测及临床意义,预防与治疗,HPV疫苗,What causes cervical cancer?,一、宫颈癌的病因学研究,1800s,与性行为相关,1960s80s,感染因子,（HSV-2),1980s90s 发现HPV与宫颈癌相关,1990至今 确认HPV为宫颈癌的主要病因,HPV,感染是宫颈上皮内瘤变及宫颈癌,发生的必要因素,无论是实验室亦或流行病学证据均 证实了这一观点,IARC,HPV Virology,HPV 刺激细胞增殖,非增殖细胞,HPV,p53,pRB,G0: quiescent state,G1: gap phase,G2: gap phase,G1: gap phase,G2: gap phase,Cells exit cycle here,M phase: mitosis,M phase: mitosis,S phase: DNA synthesis,S phase: DNA synthesis,Non-stop proliferation,P53+E6 pRB+E7,人乳头瘤病毒（HPV）,200 型 （皮肤/粘膜上皮细胞）,30-40种分型与肛门生殖道病变有关。,15-20种分型有致癌倾向（高危型，HR）,HPV 16 、18 与大多数宫颈癌相关。,非致癌性类型（低危型，LR）,HPV6、11主要与肛门外生殖器疣相关。,1、Epidemiology,全球,HPV,感染率,9%-13%,约,亿人感染,每年新发病例,3,千万,终身累积感染率,80%,多见于青春期和年轻妇女（,15,25,岁）,正常宫颈,HPV,感染率,5,50%,（国内,11,37,）,WHO, 2001 Scheurer et al, Int J Gynecol Cancer 2005 Cates et al, Sex Transm Dis 1999 CDC 2004,HPV感染途径,性交,直接皮肤接触,产道,微创,受体,HPV感染的结局,HPV感染非常普遍,但这种感染通常是“一过性”的,或称“一过性HPV携带状态”,90 可以自行清除（46个月）,10高危型HPV持续性感染,3HPV感染妇女可能发展为宫颈癌,HPV感染的危险因素,性行为 （ 过早性生活，多性伴）,免疫抑制（HIV、肾移植）,吸烟,其它STI的协同感染,口服避孕药,HLA多态性,营养,避孕套的使用,HPV感染与宫颈病变,cancers,1千万 HSIL,3千万 LSIL,3亿 无临床症状的 HPV感染,HPV与宫颈病变,HPV感染，特别是高危型、持续性感染可引起宫颈癌前病变（CIN）和宫颈癌（CC）,CIN130%,CIN255%,CIN365%,CC99.7%,HPV与宫颈癌,99.7%的宫颈癌,鳞癌,腺癌,HPV16、18型占70%,CC HSIL LSIL,HPV16 4356% 3452 1629,HPV18 1422% 610 512,Central/South America,Northern Africa,North America/,Europe,South Asia,16,18,45,31,33,HPV Type,52,Others,*A pooled analysis and multicenter case control study (N = 3607),1. Muoz N, Bosch FX, Castellsagu X, et al.,Int J Cancer,. 2004;111:278285.,Prevalence of HPV Types in Cervical Cancer,58,57,12.6,69.7,14.6,67.6,17,52.5,25.7,地域分布,HPV16、18感染无明显的地区差异,HPV45非洲西部,HPV39、59中南美洲,HPV52、58中国妇女中检出率较高,（,30%宫颈癌,）,Pap smear,Koilocytes,外阴和肛周生殖器疣,湿疣的图片,宫颈湿疣,阴道上皮内瘤变I,HPV - Behind the Scenes.,HPV 16, 18, 31, 33, 35, +,Atypical or LGSIL,“High Risk”,Atypical squamous cells,Normal cell,Pap smear,Pap smear,Invasive squamous carcinoma,Clinical Spectrum of Genital Infections,CIN 2,3,Invasive Cancer,The Life-cycle of HPV Infection,Shedding of virus-laden skin cells,Infection,Basal epithelial cells,Dead epithelial cells,HPV puts on its protein capsule,HPV replicates,HPV hidden within the epithelial cells,二、宫 颈 癌 的 预 防,正常的宫颈,轻度的细胞学或组织学异常,CIN,宫颈癌,Schiffman and Kjaer.,J Natl Cancer Inst Monogr,. 2003;(31):14.,HPV,进 展,消 退,清 除,感 染,浸润,HPV感染的宫颈,一 级 预 防,二 级 预 防,筛检策略：HPV 检测, p16 , 或其他,疫苗,筛查,筛查方法,传统细胞学检查（Pap smear）,液基细胞学检查（LBC）,HPV 检测,35% 的醋酸后肉眼观察（VIA）,碘染色后肉眼观察（VILI）,1、宫颈细胞学筛查,Developed by Dr. George N. Papanicolaou in 1940s,Most common cancer screening test,Key part of annual gynecologic examination,Has greatly reduced cervical cancer mortality in U.S.,Ferris et al.,Modern Colposcopy.,2004: 2-4, 49.,Photo accessed from,存在的问题,敏感性：70-75%（43.5）, 特异性：75-85%,准确度低和重复性差,液基细胞学漏诊1535,无法预测患病风险,重复检查增加经济和心理负担,假阴性面临医疗纠纷,ACOG Practice Bulletin. 2005;61:3,Estimated annual contributions to squamous cervical cancer screening failures in the U.S.,% #,women,Never screened 50% 6280,5 yrs since screened10% 1260,False Negative Pap 30% 3770,Errors in follow up 10% 1260,Total 100% 12,560,Sawaya Obstet Gynecol 1999,英国首相布莱尔的岳母因子宫颈癌被医院误诊而打算起诉医院。,2、HPV检测,病因明确,客观,敏感性高,阴性预测值高,HPV检测方法,肉眼观察,细胞学或组织学,分子技术,杂交捕获法（Hybrid Capture 2，HC2）,原位杂交,PCR法,HPV检测,HC2（Hybrid Capture II）是目前HPV检测的最好方法提高妇女健康和防治宫颈癌的一场新革命,FDA唯一认证,可同时检测13种高危型别HPV DNA,检测高度病变的敏感性达88100,阴性预测值可达99,如细胞学和HPV均为阴性，可延长筛查间隔至35年,高度重复性,可报告病毒负荷（virus loading）,实验室要求简单，大样本检测,HPV检测的临床意义,宫颈癌筛查,细胞学ASCUS的分流,宫颈病变治疗后随访,（一） HPV检测与宫颈癌筛查,HPV感染与宫颈癌直接关系被确认,HPV检测有高度的,敏感,性 88100（Pap, 联用可达100）,HPV检测阴性预测值（NPV）几达100,HPV（）是宫颈病变的重要依据,HPV（）是CIN2、3的重要条件,低危HPV（）或高危HPV（）则极少或不发生CC（58年）,HC2用于筛查是合理的 -（IARC, 2004.4),发现HR-HPV(+)而Pap(-)的妇女，预测高度病变的风险,浓缩高风险人群，便于进行有效的监控，早期发现宫颈癌,可将筛查间隔延长至35年一次，由此降低的检查成本远远高于采用HPV检测所增加的费用,6%,4%,2%,0.0%,1,2,3,4,6,7,8,HPV positive,HPV negative,9,8%,5,10,Kaiser Portland NCI Study 1990-1999:,Years of follow-up,Sherman ME et al JNCI 2003;95:46-52.,4.4%,7%,CIN 3+ detected (%),0.24%,0.87%,HPV negative,HPV status at enrollment,（二） HPV检测与ASCUS分流,分流是必要的,78 ASCUS阴道镜检查正常,15%ASCUS/HPV(+)CIN2/3,阴道镜检出高度病变的敏感性非100，HPV(+)&Copl(-)应追踪，减少漏诊,ASCUS会给病人带来恐惧和心理压力,HPV检测可减少不必要的侵入性检查,避免重复检查，减少病患的流失,Results based on 8 different studies,HPV检测在ASCUS妇女中找出高度病变,敏感性94.8% （细胞学 81.8%）,特异性67.3% （细胞学 57.6%）,阴性预值 99.0% （细胞学96.7%）,Arbyn et al; JNCI Feb 2004,细胞学ASCUS的分流,HPV检测通过排除可疑的或低度病变，从而提高诊断的可信度,降低漏诊的风险（检出高度病变的敏感性 90%）,把具有潜在患宫颈癌风险的妇女从低风险的妇女中区分出来，减少阴道镜检查及病理活检率,阴性预测值为 99%，安全地把HPV阴性的妇女重新放回常规筛查的人群中，减少重复检查,Should we test women with other abnormal Pap results for HPV?,NO.,80% of LSIL Paps are positive for high-risk HPV types.,Virtually all HSIL Paps are positive for high-risk HPV types.,ASC-H and ACG Paps also have very high rates of positive HPV results.,Management of non-ASC abnormal Pap results does not change.,（三） HPV检测与治疗后随诊,CIN治疗后复发率 10，,患CC机会为正常人群45倍,术后定期随访十分重要,HPV检测敏感性细胞学(8395% VS 5386%)，特异性细胞学,术后HPV（），提示有残留病灶及有复发的可能。,阴性预测值高达98,术后6、24个月检测HPV阴性，提示病灶切除干净，可减少患者的焦虑，可5年后再进入常规筛查,HPV检测方法,快速试纸检测,(15 分钟),检测: HPV 蛋白,样本量:,一次至少一个,最低设备:,家庭或者乡村诊所,快速批量检测,(2 小时),检测:,HPV DNA,样本量：,每批20-90,最低设备:,固定或者移动诊所,加热,(30分钟),加试剂 2,(60 分钟),加试剂 3 (15分钟),加试剂 4 (15 分钟),空试管中的 干棉签,样品,转移到,48孔板,加试剂1,读出设备,可见阳性结果输出,48-份 快速批量检测试剂盒,清洗,目标捕获,加热,或者,加热,免疫色谱层析试纸检测,PATH,PATH,HPV感染与精神心理,妇女宫颈,HPV,检测阳性，并不意味着她们的配偶不忠实,HPV,感,染,非常,常见,很,多,有性生活的妇,女,会,感,染,HPV,大,多,数,妇,女,(,约,90%),能清除,HPV,感染,HPV感染与精神心理,HPV,阳性，只表明有感染，并不意味着已引起病变,HPV,阳性，无,CIN,存在，不需要治疗,宫颈癌只是这种常见感染的一个非常罕见的结局,China,Lampang,Argentina,IARC Multi-centre HPV Prevalence Surveys,Hanoi,Ho Chi,Minh,Korea,Colombia,Nigeria,Spain,Songkla,Chile,Italy,Shenzhen, China,Mexico,Costa Rica,Shanxi, China,The Netherlands,India,completed under analysis in planning,Ulaanbataar, Mongolia,Israel,USA,Turkey,Xinjiang, China,Guinea,Uganda,Poland,Tanzania,Russian Federation,Gansu, China,Yunnan, China,Liaoning, China,Guandong, China,宫颈癌防治研究的三大突破,病因的确定,筛查方法的改进,薄层液基细胞学和自动阅片系统,HPV-DNA试验检测,HPV预防性疫苗,谢 谢！,谢谢大家！,结 语,