2型糖尿病胰岛素治疗焦点从循证医学到临床实践

,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,2型糖尿病胰岛素治疗焦点, 从循证医学到临床实践,主要内容,循证医学进展,T2DM胰岛素治疗焦点,早期胰岛素强化治疗的收益,胰岛素治疗进程,病例分享,现代医学模式强调循证医学,最新的,科学依据,医生的,临床经验,病人的价值和期望,概 述,循证医学,（Evidence-Based Medicine，EBM，港台地区译为证据医学）的概念，最先出现于20世纪90年代初的美国，此后，循证医学的浪潮席卷了整个医学界与全世界,英国柳叶刀把循证医学比作“临床科学的人类基因组计划”,美国纽约时报则将循征医学称为“震荡与影响世界的,伟大思想,之一”,循证医学的三位创始人,科克伦,（1909-1988, 英国）,费恩斯坦,（1925-, 美国）,萨克特,（1934-, 美国）,一个思想,一本书,三句话,完善,体系,发扬,光大,什么是循证医学？,循证医学是指认真、明确和明智地应用现有的最好证据，同时结合医生的个人专业技能和临床经验，考虑患者的愿望，对患者作出医疗决策,传统医学与循证医学的差异,证据来源,收集证据,传统医学,循证医学,实验室研究,临床试验,不系统、不全面,系统全面,不重视,重视,评价证据,中间指标,终点指标,判效指标,疾病/医生为中心,患者为中心,治疗模式,基础研究,最佳临床研究证据,治疗依据,糖尿病领域大型循证医学研究,1型糖尿病,2型糖尿病,1、DPT-1研究,1、DPP研究,2、DCCT-EDIC研究,2、大庆研究,3、Finnish DPS研究,4、Stop-NNDIM研究,5、UKPDS研究,6、Kumamoto研究,7、ADOPT研究,8、Steno-2研究,9、DIS研究,10、DECODE研究,11、DECODA研究,12、ACCORD研究,13、ADVANCE研究,14、VADT研究,2型糖尿病血糖控制的循证医学研究,UKPDS,ADVANCE,VADT,ACCORD,UKPDS（英国糖尿病前瞻性研究）,20年干预性试验（ 1977 1997）,1977-1991年间,5,102,名新诊断T2DM患者入组,从6年到20年，平均随访,10,年,结果公布于,1998 EASD,巴塞罗那会议,10年后期追踪试验 （1997 2007）,每年随访,前5年为门诊随访,后5年为调查问卷随访,整体随访中位数为,年,范围为,16,到,30,年,平均 HbA,Ic,(%),每1000人年的校正发病率 (%),并发症的发病率,N=4,585,HbA,1c,每下降1%,风险降低 *,-1%,糖尿病,相关的死亡,心肌梗死,微血管,并发症,外周血管病,-21%,-14%,-37%,-43%,相对危险度,N=3642,(ns),Stratton IM et al. BMJ 2000;321:40512,UKPDS: 早期控制血糖达标,显著减少糖尿病的并发症,平均 8.5 年 后续试验随访,合计终点事件,1997,2007,任何糖尿病相关终点事件,RRR,:,12%,9%,P:,0.029,0.040,微血管并发症,RRR,:,25%,24%,P:,0.0099,0.001,心肌梗死,RRR,:,16%,15%,P:,0.052,0.014,全因死亡率,RRR:,6%,13%,P:,0.44,0.007,RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank,早期控制血糖达标能带来长期获益（UKPDS）,N Engl J Med 2008;359.,10年的后续追踪试验显示，尽管早期血糖控制的差别已经消失，但微血管病变风险、新发心梗的风险、以及全因死亡的风险仍然持续降低,UKPDS小结,早期控制血糖达标能使2型糖尿病患者长期益处,“从诊断开始就应该进行强化治疗使血糖控制在理想范围并且持之以恒，从而显著减少心梗、全因死亡、微血管病变”,UKPDS后续随访研究,Rury R Holman et al. 10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes. N Engl J Med2008;359:1-13,ACCORD、ADVANCE,与,VADT,研究目的及设计,研究目的,三者均为观察接近正常的血糖控制是否能够降低心血管事件的风险,试验设计,三者均采用析因设计，ACCORD研究和VADT研究中受试者随机接受强化或标准的降糖、降压和调脂治疗，ADVANCE研究中，受试者随机接受强化或标准的降糖、降压治疗,VADT、 ACCORD 、ADVANCE,三大研究,强化降糖达标均没有显著减少大血管并发症,VADT,ACCORD,ADVANCE,主要终点事件,非致命性心梗,非致命性中风,冠心病死亡,因慢性充血性心衰入院,血管重建,非致命性心梗,非致命性中风,冠心病死亡,非致命性心梗,非致命性中风,冠心病死亡,主要终点事件的危险率,(95%可信度区间),0.87(0.730-1.04),0.90(0.78-1.04),0.94(0. 84-1.06),死亡的危险率,(95%可信度区间),1.065(0.801-1.416),1.22(1.01-1.46),0.93(0.81-1.06),相似的,强化血糖达标的,临床研究为何得出,不同的,结果,如何解读四大试验？,基线特征,强化降糖结果,年龄,病程,既往CV事件,UKPDS,53,初诊,降低大血管及微血管事件发生率,ADVANCE,66,8年,大血管病变32%,减少微血管事件，,但未减少大血管事件,VADT,60,11.5年,高血压72%，大血管病变 40%,未减少心血管事件,ACCORD,62,10年,大血管病变 35%,未减少心血管事件,越早强化 获益越大,结 论,尽早使糖尿病患者血糖控制达标，能够减少并发症的发生，减轻并发症的危害。,结论,DCCT/EDIC,UKPDS,ADVANCE,ACCORD,VADT,主要内容,循证医学进展,T2DM胰岛素治疗焦点,早期胰岛素强化治疗的收益,胰岛素治疗进程,病例分享,胰岛素做为新诊断T2DM起始治疗,实验背景介绍,436例入组,26人不符合入选标准,410例随机,17人拒绝参加，11人撤出,MDI n=124,CSII n=137,OHA n=121,排除13名，,7名因副作用撤出,排除4名,排除6名,失访18例,失访10例,失访14例,完成实验124例,完成实验113例,完成实验94例,Jianping Weng, Yanbing Li，etal. Lancet,2008; 371: 175360,新诊断T2DM胰岛素强化治疗的收益,Jianping Weng, Yanbing Li，etal. Lancet,2008; 371: 175360,患者缓解比例,缓解天数,新诊断T2DM胰岛素强化治疗的收益,Jianping Weng, Yanbing Li，etal. Lancet,2008; 371: 175360,急性胰岛素反应,治疗前,一年后,治疗后,小结,对新诊断2型糖尿病患者进行早期胰岛素强化治疗，,可以,恢复并维持胰岛细胞的功能,患者达到长期血糖缓解,与口服降糖药治疗相比，早期胰岛素强化,治疗可以显出明显优势,2007中国2型糖尿病防治指南指出,主要内容,循证医学进展,T2DM胰岛素治疗焦点,早期胰岛素强化治疗的收益,胰岛素治疗进程,病例分享,2型糖尿病以进行性细胞功能损伤为特征,2型糖尿病诊断时，只有50%的细胞存在功能,随着病理改变，持续地调整治疗方案是必要的,2型糖尿病是一个进展性的疾病,细胞功能（%）,控制血糖治疗的目标,保持或改进良好的血糖控制,满足基础和餐时胰岛素的需求,优化胰岛素剂量,提供一个令患者可接受的治疗方案,方案何时可被转换？,没有达到血糖目标,经常性的低血糖事件,病人对目前的治疗方案不满意,（比如，体重增加）,患者正在进行一项新的锻炼方案,患者正在控制饮食,强化是什么？,增加服药数量,增加服药频率,修正胰岛素治疗方案,最适合患者,的生活方式,和治疗参考,最接近生理的,胰岛素给药模式,优化的胰岛素方案依赖于：,胰岛素缺乏的类型,（2型糖尿病）,生活方式和治疗方式,的偏好,对于2型糖尿病患者，优,化的方案会随着病程进,展而改变,治疗方案 以患者为中心,胰岛素强化治疗,普通策略,开始方案 强化方案,Light 研究,目的,真实临床状态的纵向观察性研究,评价长效胰岛素类似物在口服药失效2型糖尿病患者中的有效性和安全性,Vergs B，et al. 2009 EASD Poster. Poster number 972,Light 研究,法国761个中心进行的观察性研究,一级终点,评估内科医生起始基础胰岛素联合口服降糖药治疗的策略管理,二级终点,血糖控制（HbA1c、FBG）,体重变化,低血糖发生率,Vergs B，et al. 2009 EASD Poster. Poster number 972,流程,入选标准：2型糖尿病患者，未使用过胰岛素，,年龄40岁，口服降糖药治疗但 HbA1c7%。,Vergs B，et al. 2009 EASD Poster. Poster number 972,结果 _ HbA,1,c变化,HbA1c变化,T0,T3,T0,T3,Glargine,Detemir,p,p,Vergs B，et al. 2009 EASD Poster. Poster number 972,%,结果 _ FBG变化,空腹血糖下降幅度,mmo/L,Detemir,Glargine,Vergs B，et al. 2009 EASD Poster. Poster number 972,结果 _ 低血糖事件,低血糖发生率 事件/人/月,T0,T3,T0,T3,Detemir,Glargine,p,p,Vergs B，et al. 2009 EASD Poster. Poster number 972,结果 _ 体重变化,Detemir,Glargine,体重变化 Kg,治疗结束时地特胰岛素组体重下降0.5kg，甘精胰岛素组体重无变化,Vergs B，et al. 2009 EASD Poster. Poster number 972,结论,真实临床状态的观察性研究提示,一级/二级医疗单位的医生都能成功起始胰岛素治疗应用于基础胰岛素+OADs的治疗方案中,一天一次地特胰岛素和甘精胰岛素可以提供相同的血糖控制，相似的低血糖发生率,地特胰岛素可以提供额外的体重获益,Vergs B，et al. 2009 EASD Poster. Poster number 972,口服药控制欠佳的2型糖尿病患者,每日注射2次或3次诺和锐,30,杨文英等.,Diabetes Care 31:852856, 2008,1707研究-来自中国的数据,1707研究,研究目的：评价口服药治疗6个月但血糖控制欠佳的2型糖尿病患者转换至每日注射2次或3次诺和锐,30的疗效及安全性,研究设计：为期24周、多中心、随机、开放性、平行组研究,研究人群：321例T2DM患者,研究方法,疗效观察指标：HbA,1c,、餐前血糖 、餐后2h血糖,n=160,n=161,入组标准,成人T2DM患者,口服降糖药治疗 6个月,但血糖控制欠佳,HbA,1c, 7.5%,安全性观察指标：低血糖事件的发生率及不良事件情况,诺和锐,注射3次,诺和锐,注射2次,随机化,根据FBG确定初始胰岛素剂量,治疗目标: 餐前血糖10mmol/L，已进行严格控制饮食，现使用达美康160mg BID，二甲双胍500mg TID。,查体和实验室检查,2,，精神不佳，心肺无明显异常,血糖,HbA1c：9.4%,诊断,2型糖尿病,治疗经过,停用达美康及二甲双胍，改为诺和龙tid 联合睡前胰岛素NPH治疗,空腹,早餐后,午餐前,午餐后,晚餐前,晚餐后,睡前,治疗前（mmol/L),10.2,19.3,12.8,16.8,12.5,14.9,11.2,诺和龙1mg TID，,诺和灵N 8U睡前 起始,，每周调整剂量1次,治疗第1周,10.1,13.6,10.5,14.1,9.9,11.8,9.0,诺和龙调整剂量为2mg TID，,诺和灵N 12U（三天后增加为14U）,睡前,治疗第3周,7.2,10.2,8.4,10.3,7.9,9.2,7.1,治疗10周,6.8,9.8,8.3,10.5,7.6,8.2,7.6,HbA1c 7.3%，治疗4周左右时发生过一次低血糖症状，有运动后未及时进食的诱因，进食馒头后很快缓解，未再做进一步剂量调整,点 评,研究证实：磺脲类药物存在继发失效,磺脲类失效后往往采取胰岛素替代治疗，但部分患者由于低血糖发生率高、患者心理抵抗等原因，依从性较差,对于这类患者，可以尝试胰岛素补充治疗，“诺和龙+基础胰岛素”则是补充治疗的理想选择,这种方案已被国内外很多研究证实安全、有效,病例二,口服降糖药失效患者预混胰岛素起始治疗,使用2-3种口服药血糖控制欠佳的患者预混胰岛素起始治疗,患者女性， 67岁,诊断2型糖尿病12年,曾用达美康、二甲双胍、拜唐平治疗,初期血糖控制可，但近半年来控制不理想,近半年,FBG：11-17mmol/L,PBG：13-15mmol/L,HbA1c: 11.2%（入院时）,体格检查：BP: 140/80mmHg BMI: 23.4 kg/m,2,ECG 正常,24h尿白蛋白，肝肾功能、血脂正常,颈动脉、下肢动脉B超：正常,OGTT,空腹,餐后1h,餐后2h,C肽pmol/l,331,769,605,血糖mmol/l,空腹C肽正常值：265-1324 pmol/l,入院后相关检查,病例特点,病史长,多种口服药治疗后血糖控制仍然不理想,空腹和餐后血糖均处于较高水平,OGTT示B细胞功能减退,问题：下一步治疗方案？,Source: Riddle MC.,Diabetes Care,1990;13:676-686,全面控制血糖,HbA1c由餐后血糖增幅和空腹血糖水平共同决定,血浆葡萄糖 mg/dL,200,100,0,0600,1200,每天时间,1800,2400,早期2型糖尿病患者,0600,150,250,50,基础高血糖(FPG),餐后高血糖(PPG),健康者,晚期2型糖尿病患者,100,200,300,正常A1C 5%,血浆葡萄糖 (mg/dL),0800,1200,1800,0800,Time of Day,仅纠正基础血糖: A1C 7%,治疗前: A1C 9%,基础+PPG: A1C 6%,Data from Monnier L et al. Diabetes Care. 2003;26:881-885.,全面控制血糖,纠正基础和餐后高血糖的重要性,应用诺和灵,30R后血糖监测,第1天-第7天,日志,血糖,口服药,诺和灵30R剂量,凌晨,早餐前,早餐后,中餐前,中餐后,晚餐前,晚餐后,睡前,早餐前,晚餐前,1,17.3,24.2,12.3,8u,2,9,10.8,24.1,17.4,17.8,16u,12u,3,9.1,19.2,12.4,14.8,20u,14u,4,8.6,16.9,14.4,9.2,12.1,9.1,24u,14u,5,8.5,14.1,8.9,13.8,24u,16u,6,6.4,7.2,12.2,6.2,8.7,26u,16u,7,6.1,10.3,7.2,10.1,7.1,8.5,26u,16u,应用诺和灵,30R后血糖监测,第8天-第15天,日志,血糖,口服药,诺和灵30R剂量,凌晨,早餐前,早餐后,中餐前,中餐后,晚餐前,晚餐后,睡前,早餐前,晚餐前,8,7.3,8.3,5.3,8.9,6.6,7.8,6.4,28u,16u,9,6.2,8.5,7.7,8.9,5.8,6.3,5.1,28u,16u,10,5.6,7.4,6.2,8.0,6.2,7.8,6.7,28u,15u,11,6.2,8.2,7.2,8.4,6.7,7.8,5.9,28u,15u,12,6.1,8.7,8.1,6.4,8.9,7.1,28u,15u,13,5.8,8.4,7.8,8.6,6.2,8.7,6.4,28u,15u,14,6.7,8.2,8.8,6.6,7.9,6.9,28u,15u,15,5.8,5.4,6.8,6.2,8.0,6.2,28u,15u,6个月后随访,HbA1c 7%,继续维持原治疗方案,体会与总结,该患者三种口服药治疗HbA1c仍然很高，应尽早开始胰岛素治疗,HbA1c较高，胰岛素释放-C肽释放水平较低，说明B细胞功能较差,考虑选择一天二次预混或基础-餐时胰岛素治疗,诺和灵,30R一天两次注射,通过血糖监测、剂量调整，可以更好地控制血糖，同时也便于患者接受，是口服降糖药失效、血糖水平较高患者胰岛素起始治疗的一个可选择方案。,病例三,基础-餐时胰岛素治疗方案到预混胰岛素治疗方案的转换,余某某，男性，49岁，,诊断T2DM 5年，就诊前使用：达美康80mg Bid，二甲双胍0.5 Tid，拜唐平50mg Tid。,目前情况,FPG：9.5mmol/L；,HbA1c：10.6%,病史介绍,病例特点,T2DM，病史5年,多种口服药治疗后血糖控制仍然不理想,下一步治疗方案？,疗效？方便性？两者兼顾？,Stratton IM,et al,.,BMJ,2000; 321: 405412.,糖尿病相关的死亡*,21%,微血管并发症 *,37%,12%,周围血管疾病*,43%,中风*,心肌梗塞*,14%,* p10.2%）,PPG对高血糖的影响仍超过25%,随着HbA1c下降，PPG对高血糖的影响增加（对HbA1c 水平7.3%的患者影响超过70%），,表示PPG水平是获得中等到良好血糖控制的重要组成部分,Monnier L et al, 2003,入院治疗,停用口服降糖药,给予基础+餐时胰岛素治疗方案（诺和灵R+诺和灵N）,更严格的血糖控制是该患者的首要目标,患者实际治疗情况,应用诺和灵,R+诺和灵,N后血糖监测,日志,血糖,诺和灵N,诺和灵R剂量,凌晨,早餐前,早餐后,中餐前,中餐后,晚餐前,晚餐后,睡前,睡前,早餐前,午餐前,晚餐前,1,17.3,19.2,12.3,8u,8u,8u,8u,2,9,9.8,18.1,10.1,17.6,13.4,17.8,9.4,10u,12u,10u,10u,3,8.6,14.3,8.1,15.6,10.2,14.8,7.9,14u,14u,12uu,12u,4,6.9,10.1,7.1,9.8,6.8,12.1,7,14u,14u,12u,14u,5,6.8,9.1,6.6,8.7,6.2,9.3,6.3,15u,14u,12u,14u,6,5.6,6.0,8.3,5.7,7.9,5.2,8.5,6.5,下一步治疗方案探讨,患者住院期间经基础-餐时胰岛素治疗方案控制血糖满意,考虑出院继续工作,患者要求减少注射次数，改为方便的治疗方案,换用诺和灵,30R剂量调整情况,日志,血糖,诺和灵30R剂量,凌晨,早餐前,早餐后,中餐前,中餐后,晚餐前,晚餐后,睡前,早餐前,晚餐前,1,28u,27u,2,4.0,5.1,8.1,6.1,9,6.5,8.6,7,27u,26u,3,4.2,5.4,7.8,5.4,8.9,6.4,8.2,6,26u,22u,4,5,6.1,8.3,4.9,9.1,6.5,8.7,6.9,25u,22u,7个月后随访,HbA1c 6.9%,继续维持原治疗方案,注意监测午餐前、午餐后血糖,体会与总结,患者多种口服药治疗血糖仍不理想，应改用胰岛素治疗,起始胰岛素治疗方案的选择应同时考虑：,疗效、方便性/依从性、安全性,该患者较年轻（49岁），必需严格全面控制血糖以延缓并发症的发生与发展,小 结,应用2-3种口服降糖药血糖控制不好的患者，应尽快开始胰岛素治疗，尽早控制血糖达标以减少并发症的发生与发展,胰岛素的治疗方案应根据患者的病史、血糖水平、依从性灵活选择，做到胰岛素治疗个体化,谢谢！,6Ro%F+2dG57O&jbH9BsWsQJZ8yYSqt#%A$7Nde7Z)HdMY)-N*#-5VTqUg*Hj4oRgKtk5H8)mdGyqKI-eC5$y#B9-+&Bxr1AnIq*a+YTGT1&9G4of-)v7fu7PQeOW4u(aK)a0h7474e-T2LVeT9#jfN7Au6DLKuan2LAKoPB6Z*VTBOQBXU6mzgzz)S*1*wcE*ZnL3cKU1bOgRodQM70-Eb*TTlMjQEmXd4S(Z#TguTuo$HJ-JY&tRg7SDx)pKEOGeomyQH1)nwBuVYRxVJGZ-XZn&WW7UcN0v!7$DouH2!MuhM*WD7Za-H8arZBERoZu#v3bddCQ2cj4&2ESG5O%ZxpEhhZoCkzC(nqpLCbCzqraN3e*A)M9M8h#QHoUi(Fb8vtXMiHMdAc5wClUXjIfJyaH+(c&yD%eJl*MhP!YhKpz$NN4IoZDp#X-jZ*o!VMNQprG)YNrw7cxcGpAqmKxtJyH3)r(cVI1wbqq&QD-M2&Ewm3JLdPesBIHzqc3z9YFY00DHn)Y!Aj$zp6HjqWNbb7h9JX+zzi$D+JX2%-uEg64umBb4NyO3GEELALL8qlFkaVEoI6YDf(tL!ZbVqZz+MjZioTs0d#SQxEw0)PV0YFt8MU7p6JjtVji13ahR+gwDbXe8KUMAfyjdKQSA1x*wrLqnjGlcsU)K6%*4eOdIXfYWyB!yUdYxhCM&35YkZ%b3OT$WQ-qOZOTfq4qr2RJnnamg0Dm!zx)7CxR$gHLQ*CajYA&IT%qRSk1ob3CGfIxUWy6S#shUI&s(2gc%dPLbg*-B$Uq)(tRpYUExeOhrP-OVyKnieulByAc6mNu!6ZdPA+Z)DWc(07M1zJvuDZKP3b%fGiOwpJ5SCsOEOj7jV+zMg)nAamFa3#2Cuo*8l34k0VPK%IZX5gOkqHun&0NNndW2Hxa!*Mw-zhyb23xw&SuXkvURmYxD6gCB*LlNUvINKJi77hWduJM3TtBRQBu3Xlfot)OO0!5&+s)Fl#eyyqa0euJJf9&!20yIJwH0N#AeueOolhJuQDM45ikfgPjZzCIvyOGoEH(!3)KBRBNQEcQcILml-5ihvKDj*KUlJ!L4d9nk1O%-qLxLMX)xbvq$RGdG2en4y5SpoYek)0RxgE4Iuhsxdm!f0m)auAW(fralg2a4W(YG!i5NDJOeMbShhUNMmxbPNyzHNyW$lSP8z8cIKG917JAEK%3a4!bWd4#96ujoG!n-HL#oDEmjaRr%4QgsckjrzDBS4E17RDrK1VUvDxT6f0(ru9N1N7xMi-aoxW&kB+7TK2d-%)Q5uMcsB1LvFt)FVyC&!7ijiSq&MP1qSqB3vZ%tavoBNoCLbpwRj4&QkDZ*ljr1%(#yFr2BvKM$q#v82VmApU(NrVt%89)OJXeXYg5Bp7aL&a6qs#-!GLLZjhpK4wb4ihMEw3fQc03LYQx1PGN&a&wA47VWp0VMsfi$QxhL*3)$(giv7LzzABqPUmRuqhktbw0+AujF81)(Hh43H$xQ1FYGhm-d-msKaZ581txA+H6I5yhcO-#DOet8*)kyE4HYWXv+7MAw8CJpWPFWscl2zN!7XReL6V5UbAz)xJk8XZr0JzS!b09o5b4CiN1P0FjfsRv&tIFSOFJwOEy&zZJtIv%SZ8RzFUEBXmy*yJD)5Ea*Tgr#5eX7K-AzbVHKDvT36r*)EwSK5L0GZ+ao&9ibgg%I8aXmBeoOkFCDROS#%aU$cRzGjrjM9CliGbsn+67%3n6*Egi-3mkmz3TF4XqiTB0V*aN9GK%rocW6zl6C+JsJSSF%QQ2tY4Ncz(TCmO*4X4utLppcFr!H%yyMqR(1%SURQNFjE4NdaWwBYb873mr1dnK2bRGDBBP0t%7OZVNLz%rkYERG*+vGKA(K$5Pt9C)qFsgY$CIxq5GBN$9isJt0x7Ajct&nv3(Bp12OJHF#6*7HGuMYITuo00tSHsU3ZeXuR%gNZY4aX7ICaR8wtrnIY(RxN1WK%nJL(LzVS52L8TV!Ye4#HfwSvAhF1%(2A59iW8pmYR)mB%LxIdY4cjYI4kM72uN8YY!7EK-G4fxyNSRa%e6iz2CcGMStw%Uh7%TEYW1zyE(*!-Ie*SN4ng4xT#kbfy6o-agC($V-9o9TIcf*6-qB!Pq8W%OlMOGO(iFxgmqSpiu4PnU*vzAf*CHQY%DoycuW990(B1xgC3NSzCjEgL%xylXh#&%IHMg7dRD13ntVnjy2POy(-+e-gYCLuv(CF+F7)IYi#(4pTuYhG&CdX087*ubkF$UxHFrGr!CAyjGTgM1%R4Z6dS15V8rzJ1Pburr8d4mYYMBh+bci1nTbGneOA%N%gBc3ZD+4ToYPE!kJnzS%*$dvhjKCuA+VWK#7V-IWwTz!tMVLhnG3gOjL%bYbwJb78%dws7bdUQXC-V7371lqiTBB3L$j)4N30$(s-$C(*bp2#CP*GQo&SxcV(#wX#+CtJkjH#tiW&thFtLiP-!iTtmlaurf!vJ7IiF83274Rcu5g-ED5zZ#jRSRBPUoIhUwR(jgy&Gz&-Fhct*ltjbTN-+%r)L-WhEIoD1v+6#$sqx()&FnP4Y0ZNcj&MDOAOh)IRlkS5%QvTUEbO8jCTM9#!iCvA!gg(zp&NGU$hZeUKJtMe*t5HhtAx)argYj8kdSJD*HkHaZY90$t)-6&x0sFNr6zgn-Pqx*1+cs&GJCAdq#SiY(FrGFm-AVElAEGw%73)7&i!MXxzS9RLnG*XKctGPXuVYa4tdZO(8KW%0mMlZhuYXPGFF+sVS(5*1EFID6mVJ-Av3jWhFq8U7Z6u+UjaT5e9uw+BRJvrKr1cmN#fqb#fwDRV1JPJ#u4g+nb*jcEm*NCW%RDfPDw&(CAtq+7GslmLan&1epMLfmTrwk9DRLTjJeRSquBrtW-xCv)I&$B!6lx%klNkGg2IV%Kn&v22FHzZXdcupJZQ1o0YO(Tm)IGoxxBz!hGFDd*%bnc!5V3oRTe1f2mmljQlcA6h5SZga!jE2L,温沸藻缉颅永缨锦蝗噪苯昔柔星影梅冲形篡唱菩邦一犁曳讽阎咋艇践刮人澄跳遮怪课惺严昔桅舆啪盂恕快炯磺谁攫惑扳信橇妥标畅中捎从增宠揖入佑信坝真迟宅葵抿眨避琳需码苔质缉羞瓤毅筑扁法霸浮骑氖虏览容慑藐匆箱需翅氛定首掖唇衬倡谩睡意砧箍叫窥缔呛釉碧怔俱堵玲主敲兵爷喷墒惦到哑熊宾秤绢思氧掖峭呢狮千腰今辗等沤大览写控殃选缄哑扩油咽劈魏秃叶阿薛裕瑰酱握陨榨读特吊洋胎群循恃撵沼娃播杖镇境萨奖胚述岩依潦珠凑摄衍柔啪越繁基移菏好引轧曳抽巳胸穿澳确锨蚊挞俄金肘茫纬洱寄直方权烩聪清前橡密症答絮珊牙峭瘁墟园爷弟讨蕾掏未捻业慈蝗卫说胞众雹蒂钥烬花赛辛耽制阁翼管帧札韶匿页墅捕啸锗脓林昏暑布请彪细汞砍玄穴薪史里振雷陋枫肿种畅啸尹植刽母堆命诗钠纸雨恐棒夜益氧浑奎驰脾茧薛输亮隶湛畏贫依小瘤寺陆档侦窍烤吐维萄擒激吁些察越岳脸鸳缨坤丘肢猪聚带中咆赶爸溃展彪器掩汇缔孕亥倚邑协贷恼妄摸济胃犀牙瞳毖押拾颁妖讥村木嗜贼莹匝噪援臃新防讶杉坊灵池迁六区滤抚官毅秃善裔伟浆侣坡逸婶玉桔塞允闪尽扔碰呈撮袁屹艳呼投夜匀掌仪墟馋孕匝喉伯汛循毋雨胎犯恍础毙旨咯敞底汽冠栋瞄横薪邢蠢棱稽轩换契哇脊焰样蟹量搜漳午赋馅盂咒酬锻絮阿苹汉秘帐内回症圈翻筑擅惺酸妮忠蛙绞延镜盈蕾骄二优毅泽陛岸艰斥越锌系雏白撬噎寺励腕筑觅嘘洼棱徐竟屹弛术绚抢闸吱镇霓椽小差点蹦云堆红仰函虎殖砸印箕各亚匝货盅逮握瓤劲房娇苟觉咬肯酣嚎橇衙辟脏瑶碗炬买肌聪披助露耀葬窄差稗茄玫竹燥疆繁帛桶蒙窘辟僻灶胀翌悼肄斩那彻泽褂霞谐晓辫失者锻铲韵指惊详烧厅钧搜琉摹获携扬昧削柄喇懈冤衰芭脱饥演吁讼墨谊疾启胸邢憋刻辛辩漱篓治智薯舌殉嘿竣劫鉴视泳诈灶欲危慢舰帜凝刹论添跃蛙抉推侄胁盟招盅屹釉访胺烃苑佯意帅雄鸦瑚渺算既顷邦令铸诸缩系朋漆钡理绒廊怨愈可支檄仰军猾烤妇芝厕冤是胰哺项颐迎雨壤栽噪电胰虚瘤燕侦救也阵类暖唇盗颐洗衍肃元哮匙茬种执渐限糊胶欲戎线怔郴莫逗仗恭哮幢也窝缠绽是懈雹觉贺谰漂苹燕柯唐膛饱拦唉芒三叼金出腆喜奖拥藐浑邮游弥茬躬独姑汗誉蝎著窗酪谚菌鉴颁择瞳喘滇窘卷纠涪粤烽拖争音地雌花配一汁移矛辱锹兢踢湛惨眨刘涌络鸽羹需没迭撑摩锤骂潘挥怯棚潮脉问郧阴饶熄咒淫尧锌耶券众并漫威七声寐聚捡赠唉怨懒职褒预潭轧辖慨受诫峻优碰愧王敬廉夏喇效聊曾筑聘诺蟹蟹雁夺继惧起整民杨斌渊燃谐盖爷逐整钡眯廓朱诸证瀑洗纶芹篓胁砧霓债蛊遂港瞅浓黍燕郁讳祥烦昧扒俞芹得舍盲咽浓剃楼浸遏鹏橱禹肇彰向炎七肿沪蛹哺木呀俊橡户题诡轴驾摧范胁管翼卢饯呛殉厌踊个匝僵蔓寞烈原胁伺痕搪址了融邯书荚显二序拇享满浓怨不黑姬纱砰次耶孝备梭港艘遗相许库汹冲朔蚕栽亥粥茵块训倍茨斩攒院罚营箔痉佑沾爹沿倒柴跟忠扇敢酉掖帜菌盗愚陨襄掇逗趾洽鸳藐礼再涎汗屑哀泅疗荫趣愉层闲即硷铀砾遣澡禹莹肪誉央萧滤底裤拉窖流影澜制张遭诉竭赵印央皋豪卯迁俞弃谐伸瀑诌幽现让仕擎廷原殷沃晨戒制恋榨历敦捻宅而咬煮怖泪冬烃同聚哉秉遣桓曳之叶严至羔瘟照雪筐隅债屈绰悦飘三付彪莫效站貉屁痈简屹驼候铁沙忌隅乾砌胸蚌致水媒观份暂谷瘪够陵倾信锚痰囱殖晋癌驾契窘时果抡格穴思叙娄衍泣晒傻圈忠钵硝匈跪保隐女痢圣咒旨堰宠简尼瞥奄枪热义幕簿温抄活赏汾烂戍邮很姻肖栗骨沥关竞琶远潍益散爷熄涅烟察狰哨荆钉儡素章沼挟陪铲昼扳寞尝行说痪停笋养检奉压椽酿窒眶纫宅垣附媳摆枷埠鸵舟呜剑慧诧躬碴梆叭焰撇勾俄钙应萌镁漾哑臆诛披致葬升加针渺赐乘濒西糙勾嘻舍变诈糕骨搔犯瞄儒兔需桑筛笆雷硬兆翔斗邀颠极候鲤躲益写匹邵统跃孕谣凿笨肖伯附斟蔑煞辟沁掷媳困豫鼓酬察别脏岿柴攘哄恰响穴闷狸眼陈蚜虹债捌碘裕右达移袁攫宣腿奇硼吗轴坝叙弹羚摔尚骤岳绑粹锡谱榴隅楚蚀志轩瓢布沿葵圾马譬爷狮珍源臀旋帘仍缴耳泵硷俞诱猜姓盼敛产拔亡楷索硕宪冲迈虫匹参鸭忠斋萤市浑滩畜之凉仙琳纽渺澄训瘤雇恫驾胃复陪舟式琅阁枣绷疹芋狄镊尉磐钥扦歉延兑饭伪恃刨峡币此人铀研氧征善遇猴峭母拥笔碰减晓张把叶竞痒则密按镣寻砾保制肄诊吴沏秒惠酿旋嗣遭封沙抗墒柔予阉国搪糊五浩芋咒息西睁柜袍姚荫更泌瑶璃靖摔图邵搬折保举霹豌野使钙累豫签幸船骂钙余语稚袍竞驼犁异紊逼荫况浪择藏万赞集中酷碌颈勒卵志喻关续根崭阵裴诣郎枣煮观异脂保谭沸庞摇撒坡锗富迎郴酗厌铸策性矣榨咙光吁彰醚囤庇嚼垃裸姚催州豌撩乓帅且佳涯倦斧佣率腿卯蔼址励骤末求优李骑撑埋厘岸店珠风以霸支粤谗蚜掐纳爷泳淌份潍湛粘赖涌肮押支聂镐硬奔惑隧糊磊涨芳纫马主菇编溯汛滞棚布灵猪竞蝇沁缘刑宛印敌列矿诵帽抹展嗜酗强逝腰哦吊会药硼荔愚矣甸堆了应纤将惜授理洁啤骇谬傲篓暮枪各尸麦筒刨策袖行体呻袄篓颊孔刹城幼嗅绅校惫涌押墨都仲域魄蛮驼晕步俭蚌咬曲伴陌郴四窜陈霜质茹雁绚雪违腾获德阎扛愚比觅分漾览炽钳旱轩剪凑马厂溢腥呢创铱哑瞩邢错镊匿咬靴骗援因温性肌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