三、耐药结核病的形成与预防

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,耐药结核病的形成与预防,武汉市结核病防治所,武汉市呼吸疾病诊断治疗中心,符志军,鲁进,发送，以供学习,概念,单耐药（,monoresistance,）：,是指结核病人感染的结核杆菌对一种一线抗结核药物耐药。,多耐药（,polyresistance,）：,是指结核病人感染的结核杆菌的一种以上的一线抗结核药物耐药（不包括同时耐异烟肼、利福平）。,耐多药（,Multidrug,resistance,）（,MDR-TB,）：,是指结核病人感染的结核杆菌至少对异烟肼、利,福平耐药。,广泛耐药（,extensively drug-resistant,）,(XDR-TB),：,对任何氟喹诺酮类药物耐药、同时对三种最主要二线抗结核药物注射剂（丁胺卡那霉素、卡那霉素、卷曲霉素）中的任何一种耐药的,MDR-TB,。,耐药形势严重,WHO/UNION,第四次耐药监测项目报告显示，在新病人中，,17.0%,的病人至少对一种抗结核药物耐药，,H,耐药率,10.0%;MDR-TB,耐药率,2.9%,；,在复治病人中，,27.0%(18.,的病人至少对一种抗结核药物耐药，,MDR-TB,耐药率,15.3%,。,总,耐药率：,20.0%,；,H,13.3%,；,MDR-TB,5.3%.,Surveillance of anti-tuberculosis drug resistance in the world: 20072010,Bulletin of the World Health Organization,MDR-TB,和,XDR-TB,MDR-TB,：,有,8,个国家为,0,；最高为,19.4%,；,有,20,个监测点,MDR-TB,比例最高，,14,个在前苏联，,4,个在中国。,Surveillance of anti-tuberculosis drug resistance in the world: 20072010,Bulletin of the World Health Organization,复治肺结核患者,新发肺结核患者,肺结核患者,37%,全球,MDR-TB,流行状,（,2008,WHO报道）,5.3%,2.9%,15.3%,MDR,MDR,MDR,2007-2008,年,2010,年,5.71%,6.8%,耐多药率,耐多药率,8.32%,初治耐多药率,复治耐多药率,25.64%,2007-2008,年,0.47%,广泛耐药率,0.68%,初治,复治,2.06%,我国,MDR-TB,流行状况,每年新发,MDR-TB 12.1,万,其中,XDR-TB 1.0,万,我国为全球,22,个结核病流行严重国家及全球,27,个耐多药结核病流行严重国家之一,总耐药率,42.1,%,2.1,%,广泛耐药率,全国耐药调查,全国第五次结核病流调,2007,年中国耐药结核病全国调查,在新病人中至少对一种抗结核药物耐药，,34.2%,(18.6%),，,H,耐药率,16.0%; MDR-TB,耐药率,4.2%,；,广泛耐药率,0.5%,。,在复治病人中至少对一种抗结核药物耐药，,54.5% (46.5%),，,MDR-TB,耐药率,25.6% (17.1,),；广泛耐药率,2.2%,总,耐药率：,45.5%(46.5%),；,H,13.3%,；,MDR-TB5.3%,。,N Engl j med 2012;366:2161-70. June 7,2012,2007,年中国耐药结核病全国调查,2007,年的耐药调查结果证实中国存在严重的耐药结核病流行。,1/3,的新病人为耐药患者；,1/2,的复治病人存在耐药，,1/4,为耐多药患者。,初治病例耐多药患病率是全球中位数的,3.5,倍，接近全球平均值,2,倍。,採用,WHO,对各国,MDR,结核病（例数）的估计值作为参照，中国每年发生的,MDR,结核病例数为全球最高,-,全球病例,1/4,。,更为糟糕的是,11%,的新病例和,16%,复治病例存在对,H,或,R,耐药，这使他们距发生,MDR-TB,仅一步之遥。,超过,1/3,的,MDR,病人存在对,OFX,或,KM,耐药，这使他们距发生,XDR-TB,仅一步之遥,N Engl j med 2012;366:2161-70. June 7,2012,原因,微生物、临床,以及,规划方面的原因，,但其本质是,一种人为造成的结果。,从微生物学的观点看，耐药性是基因突变引起的药物对突变菌的效力降低。不合适的或缺乏管理的治疗会使得结核病人体内的耐药突变菌成为优势菌。,不合适治疗的常见原因包括,卫生服务提供者、药物,以及,病人,等三方面。,1,、结核菌复制过程中，发生一定比例的基因突变而产生耐药突变菌株。,耐药结核菌的存在是一种自然现象，对各药耐药菌株存在频度不一。（见表,1,）,微生物因素,耐药突变菌存在的特点,表,1,耐药突变菌发生率,药物,发生率,RFP,10,8,INH,、,SM,、,EMB,10,6,1321,、,TB1,10,3,2,、抗结核耐药位点在染色体上，不是由质体携带。对两种药物发生耐药的突变菌株发生的机会是两种药单独概率的乘积。,药物,发生率,SM/ INH,10,-12,INH/RFP,10,-14,SM/ INH/RFP,10,20,3,、对具体病例来说，病灶内菌量越大，则存在耐药菌的绝对数量也越多。在,10,8,菌量的空洞病灶中，可能存在,100,个耐,INH,的突变菌株，而在,10,2,菌量的病灶中，耐,INH,突变菌株存在可能是零。,4,、耐药菌除对该药物有逃避作用外，其淘汰过程与敏感菌无两样。,5,、根据病灶中菌量和应用药物情况推算耐药发生率见表,2,。,应用,药物数,耐药菌,株概率（,r,）,病灶内菌量（,n,）,10,2,10,4,10,6,10,8,10,10,1,10,6,0.01,16,63,100,100,2,10,12,0,0,0,0.01,10,3,10,18,0,0,0,0,0,1,、未接触过药物的结核菌引起的临床结核病例体内结核菌的主体菌群是敏感菌。当接触单一有效药物时敏感菌被消灭，少量存在的突变耐药菌生长繁殖，最后成为主体菌群。该病例也就成为对该药的耐药病例。单用,INH,治疗时产生耐药曲线见图,1,，单用,SM,治疗不同时间产生的累计耐药率见图,2,。,耐药病例的根本原因,有效药物单独治疗,图,1,单用异烟肼治疗时产生耐药曲线,图,2 41,例单,SM,治疗时的耐药率,2,、不合理的联合造成实际上的单用药,如,INH,、,PZA,联合，,INH,是早期杀菌活性最强的药物，而,PZA,仅对酸性环境生长抑制菌起作用，因此在开始治疗早期对快速生长菌来说相当,INH,单用药。又如在起始耐,INH,率高地区，采用,INH,、,RFP,、,PZA,方案，对耐,INH,病例的快速生长菌来说早期杀菌相当于,RFP,单用药。因此强化采用四种药物是必要的。,3,、药物浓度不足造成的有效药物单用药,在联合用药时某种或几种药物剂量不足未能达到有效杀菌浓度，而使另外一种剂量足的药物成为单用药。所联合的各药物剂量均不足或吸收不良，由于各药间的最大血浓度与最低抑菌浓度（,MIC,）的差距不同和代谢动力学的差异造成在服药数小时后联合的数种药中仅,1,种药能起作用，该药物就成为单用药。见图,3,。,图,3,各药的最大血浓度（,O,）和,MIC,范围（,I,）,4,、间断治疗造成的单用药,各药物停止治疗后的抗结核菌后效应持续时间不同，一线抗结核药的后效应持续时间见图,4,。如图,5,所示，在停药几天后有些药已无后效应作用，而后效应时间长的药尚在发挥作用。此时就造成后效应时间长的药物的单用药。如反复间断用药，耐药突变菌比例不断增高，最后成为优势菌。,图,4,接触药物,24,小时后各药的后效应时间（天）,图,5,间断用药造成单用药的示意图,5,、顺次选择用药造成的实际上单用药，使“耐药性扩大”，对治疗失败病例不是更换方案，而是增加或更换一种药物，如此反复顺次选择，使病人对更多的药物产生耐药，包括,MDRTB,和,XDRTB,的发生。,可以看出，无论是不合理用药、间断用药、药物浓度不足或是治疗方案问题，其本质均为有效药物单用药。根据目前结核病耐药性产生的理论，只有单用药才能产生耐药病例，并通过耐药病例传播耐药结核菌，使新发病例也有可能成为耐药病例。,形成形式上单用药或形式上联合本质上单用药的原因,1,、临床因素,（,1,）药物不良反应使某些药物不能使用。,（,2,）胃肠道疾病影响药物的吸收，造成某些药浓度不足以杀灭细菌。,（,3,）其他疾病影响抗结核药物的合理应用,（,1,）未能制订和使用科学的方案，医生治疗随意性大；,（,2,）不合理的试验性治疗，有时仅单用,INH,或,RFP,；,（,3,）病人缺乏知识和配合，常反复间断用药；,（,4,）对病人没有真正实施督导管理；,（,5,）药物质量差，药物计划性差，供应不充分；,（,6,）少数病人自购抗结核药物治疗，抗结核药物管理不 严；,（,7,）少数医生在治疗结核病过程中随意更换药物，包括滥用,2,线药物；,（,8,）由于经济上的原因而中断治疗。,2,、控制规划及管理因素,耐药结核病的预防,（一）预防和减少耐药结核病的发生,高质量,DOTS,的扩展和加强,a,、不断增加的持续经费保证的政府承诺,b,、通过重量保证的细菌学方法发现患者,c,、包括督导和患者支持的标准化疗,d,、有效的药物供应和管理体系,e,、监测评价系统和效果评估,（二）应对,TB/HIV,、,MDR-TB,、,XDR-TB,以及其它挑战,a,、实施,TB/HIV,合作行动,b,、预防控制耐药结核病（包括,XDR-TB,）,c,、关注特殊人群和其它高危人群,（三）增强卫生系统能力,通过与其它卫生关怀项目和大众服务合作，如动员必要的人力和财力资源进行实施效果评估，分享并运用结核病控制成就及其它领域新成果。,（四）动员所有卫生服务提供者的参与（公立、私立和非政府机构）。通过,PPM,方式保证结核病关怀国际标准，重点关注最贫困人群和易感人群,（五）调动结核病患者及社区能动性。,（六）加强和促进科学研究,（七）将诊断与治疗服务整合纳入到结核病控制工作，包括耐药结核病在内的所有结核病患者的发现与治疗。,综上所述，微生物因素是造成耐药结核病的基础；临床因素起一定的作用，耐药主要是人为造成的结果；,控制规划和治疗管理中的问题是发生耐药结核病的主要原因。,大部分耐药结核病的发生是可以预防的。,控制结核病及耐药结核病需政府领导，卫生实施，全社会参与才能到达目标,Thank You！,