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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,肢端肥大症的诊治进展,.,1,内容,:,1,、生长激素的调控,2,、肢端肥大症流行病、危害及临床特征,3,、肢端肥大症的诊断指标分析,4,、肢端肥大症的治疗选择,5,、,肢端肥大症的随访策略,.,2,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,J C I 2021;119(11):3189-3202,生 长 激 素 的 调 控,.,3,J C I 2021;119(11):3189-3202,.,4,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,生 长 激 素 异 常 分 泌,.,5,J C I 2021;119(11):3189-3202,生 长 激 素 瘤 发 生 的 分 子 机 制,.,6,J C I 2021;119(11):3189-3202,生 长 激 素 瘤 发 生 的 相 关 基 因,.,7,内容,:,1,、生长激素的调控,2,、肢端肥大症流行病、危害及临床特征,3,、肢端肥大症的诊断指标分析,4,、肢端肥大症的治疗选择,5,、,肢端肥大症的随访策略,.,8,J C I 2021;119(11):3189-3202,.,9,肢端肥大症流行病学,发病率：3/百万人年Melmed S ，2006,3-4/百万人年Cook DM，2004,患病率：60/百万, 95% 为生长激素瘤,Melmed S. N ENGL J MED 2006,355;24:2558-2573,COOK D M,et al.ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,.,10,肢端肥大症流行病学,延误诊断,7-10,年,诊断科室,:,内科医生,40%,眼科,口腔科,妇科,风湿科,呼吸科,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,.,11,肢端肥大症的危害,高致病率和致死率,生长激素GH 过度分泌导致的代谢后果,生长激素瘤体直接压迫作用,.,12,肢端肥大症的危害,高致病率,头颅局部受压：头痛、视野缺失、颅神经麻痹 80%,骨骼畸形：大关节和骨关节病(70%),心脏结构和功能变化：心律失常、高血压、瓣膜病60%,呼吸功能障碍：睡眠呼吸暂停综合征50%,肿瘤：有争议,患结肠癌风险增加2倍,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,.,13,肢端肥大症的危害,高致死率 1.48,高血压,高血糖或糖尿病,心脏病,睡眠呼吸暂停,高GH2-2.5ug/L)、大龄、长病程、高血压 死亡率高,高IGF-1死亡率高,独立预测因素： GH IGF-1,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,.,14,肢端肥大症临床特征,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,.,15,肢端肥大症诊断,显著的临床特征,生长激素异常分泌所致生化改变,病变定位,.,16,内容,:,1,、生长激素的调控,2,、肢端肥大症流行病、危害及临床特征,3,、肢端肥大症的诊断指标分析,4,、肢端肥大症的治疗选择,5,、,肢端肥大症的随访策略,.,17,生化诊断指标,生长激素GH,正常人脉冲式分泌，昼夜节律,0.6ng/ml 60ng/ml,肢端肥大症患者,多数显著升高 ,节律缺失,范围大 1ng/ml 100ng/ml,局部患者 GH水平低，但IGF-1水平仍高，提示肿瘤存在,术后1/3 患者最低GH1ng/ml， IGF-1水平高,GH 0.04ug/L(0.04ng/ml) 可除外肢端肥大症,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,Melmed shlomo Acromegaly pathogenesis and treatment。 J C I 2021;119(11):3189-3202,中国肢端肥大症诊治标准 中华医学会内分泌和神经外科学分会,.,18,生长激素测定影响因素,生长激素脉冲式分泌的特性及对睡眠的敏感性,年龄和营养状态的影响,生长激素测定方法的差异、缺乏统一的质控标准,重复性差,方法间差异大,推荐用重组的人生长激素作为校正的参照,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,.,19,生化诊断指标,胰岛素样生长因子-1(IGF-1),筛选肢端肥大症的敏感指标,同性别、年龄段正常人群水平做标准,绝大局部肢端肥大症患者升高，不升高者罕见,稳定、与24小时平均GH水平显著相关,GH高到一定水平20ug/L呈现平台,预后观察的有效指标,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,Melmed shlomo Acromegaly pathogenesis and treatment。 J C I 2021;119(11):3189-3202,.,20,生化诊断指标,口服葡萄糖抑制GH试验(75 g OGTT),应用40余年，诊断的金标准,口服75 g 葡萄糖,0，30，60，90，120 分钟采血,测定GH水平,判定标准：有争议,常用 GH 1ng/ml 提示肢端肥大症,需结合IGF-1水平,GH 应 3次/日 皮下注射,最大抑制作用在2小时内，持续6小时,50-70% 患者GH和IGF-1 水平下降,41-67% 患者IGF-1 水平恢复正常,长效制剂1次/14-28天 肌肉注射,作用与短效相似，更稳定，顺应性提高,奥曲肽对致密颗粒型生长激素瘤效果更佳,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines,。,ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,.,37,生长抑素类似物,-,有效性和副作用,葡萄糖抑制后GH 900ng/ml,生长抑素类似物治疗后糖代谢紊乱加重,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines,。,ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,.,42,多巴胺受体冲动剂作用机制,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,.,43,药物治疗多巴胺受体冲动剂,Cabergoline卡麦角林,35%患者IGF-1水平下降300ng/ml,合并泌乳素高分泌者效果更佳，50% IGF-1水平低于300ng/ml,半数患者肿瘤显著缩小,作用效果较生长抑素类似物和GH受体拮抗剂弱,与生长抑素类似物合用较单药好,不良反响：,胃肠道不适,体位性低血压,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines,。,ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,国内只有溴隐亭可供,.,44,治疗药物特征比较,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines,。,ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,.,45,放射治疗,垂体瘤术后常规治疗方法,常规治疗显效时间 10-20年,近年热点-立体聚焦放射治疗,伽码刀(Gamma knife),质子束(proton beam),直线加速器(Linear accelerator),缺乏不同方法间比较，但聚焦放射治疗较常规放疗生化缓解时间早,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines,。,ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,.,46,放射治疗,适应症,垂体GH瘤术后，残留瘤体组织者,与药物联用，控制GH和 IGF-1生成,注意：每6-12个月停药物，评估GH分泌IGF-1、OGTT及垂体功能,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines,。,ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,.,47,放射治疗,注意的问题,非一线治疗方法,依据残存瘤体的体积和位置,立体聚焦发射治疗不适用于肿瘤距离视交叉或视神经,5mm,以内者,放射治疗可能影响生育,治疗前患者知情同意,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines,。,ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,.,48,放射治疗,方式选择,缺乏相应的比较研究常规Vs 立体聚焦,立体聚焦放疗较常规分割放疗缓解早,常规分割放疗评估标准欠统一,以往GH5-10ng/ml ， 现在GH 1ng/ml IGF-1正常,15年 GH5ng/ml 77%(87例),5年 GH2.5ng/ml 25%(28例),6.8年 IGF-1正常 2%(38例),伽码刀(Gamma knife),2年 IGF-1正常 45%(31例),3.5年 IGF-1正常 42%(26例),2.2年 IGF-1正常 36%(64例),COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines,。,ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,.,49,放射治疗,国内资料,伽码刀(Gamma knife),2005-2021 41例(同济医学院附属协和医院),病症改善 90.9%(30/33),GH正常(正常范围) 48.4%(16/33),GH下降 36.3%(12/33),问题:,观察平均时间,GH正常标准,IGF-1未列入观测指标,林伟标,等. 立体定向和功能性神经外科杂志 2021;22(2):94-97,.,50,放射治疗,并发症、复发预防,可能的并发症,垂体功能低下,常规分割放疗 长期随访 100%,伽码刀 新发 28%63例,失明,放射性坏死,放射区域内肿瘤,复发预防？,复发率2-14%。假设手术完整切除，不用放疗预防复发,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines,。,ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,.,51,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,不同治疗方法特点比较,.,52,J C I 2021;119(11):3189-3202,.,53,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines,。,ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,治疗流程,.,54,监测与随访,目的:,严格控制生化指标(GH和IGF-1)以降低并发症,减少死亡率,时间及工程:,术后1天及出院时，测定GH和IGF-1水平,生化和临床显示疾病非进展者,复查生化功能试验和垂体MRI 1次/年,生化显示疾病进展，临床无进展者,开始治疗，已治疗者需调整治疗方案,复查垂体MRI 1次/年,有临床病症者,开始或调整治疗至病症消失,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,中国肢端肥大症诊治标准 中华医学会内分泌和神经外科学分会,.,55,J C I 2021;119(11):3189-3202,中国肢端肥大症诊治标准 中华医学会内,分泌和神经外科学分会,根据生化结果指导治疗,我国指南：,*,术后,3,个月复查,OGTT,抑制,GH,试验,*,术后半年复查,MRI,、,OGTT,抑制,GH,试验，评估并发症,.,56,监测与随访,合并症,垂体储藏功能：垂体-肾上腺轴和后叶功能术后立即评估,甲状腺、性腺轴术后6-12周,接受放射治疗者需终生评估,心功能包括超声心动,呼吸功能：血氧测定；流感、肺炎疫苗接种；戒烟,血糖、高血压：生活方式、药物,关节病变 ： GH和IGF-1正常或稳定后手术,肿瘤：,肠镜检查 无结肠息肉 1次/5年 有 根据数量、大小等因素决定,乳腺影像检查,前列腺特异性抗原检测,Melmed S. N ENGL J MED 2006,355;24:2558-2573,COOK D M,et al.ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,.,57,监测与随访,生化指标,OGTT 试验 GH1ng/ml ， IGF-1正常 很少复发,研究显示，高灵敏检测GH， GH1ng/ml，50% IGF-1,IGF-1完全正常并不是预防病变进展或复发所必须,临床监测 包括患者面临的挑战,生育,整容或颌面功能修复手术,对于改变了的容颜的反响,检查结果的咨询和会诊,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,.,58,监测与随访,专业团队,药物治疗者需增加随访次数,高血糖及伴随其他异常者需增加随访次数,临床平安的生化终点，而非GH轴测定完全正常是治疗目的,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,.,59,THANKS,.,60,
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