AML诊治进展(幻灯)

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,急性髓系白血病,的诊断和治疗进展,1,1,1,1,世界卫生组织(WHO)AML分类,伴有重现性遗传学异常AML,AML伴有 t(8;21)(q22;q22),(AML1/ETO),AML伴有骨髓异常嗜酸粒细胞，inv(16)(p13;q22)或t(16;16),(p13;q22),(CBF,/MYH11),APLAML,伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RAR,),及变异型,AML伴有11q23(MLL)异常,伴有多系病态造血AML,继发于MDS或MDS/MPD,无先期MDS或MDS/MPD,治疗相关性AML和MDS,烷化剂相关型,拓扑异构酶,抑制剂相关型(某些可为淋巴细胞型),其他型,2,2,不另做分类的AML,AML 微分化型,AML 无成熟型,AML 有成熟型,急性粒单核细胞白血病,急性原始单核细胞 / 急性单核细胞白血病,急性红白血病（红系 / 粒单核系和纯红系白血病）,急性巨核细胞白血病,急性嗜碱粒细胞白血病,急性全髓增殖症伴骨髓纤维化,髓系肉瘤,AML: 急性髓系白血病； APL: 急性早幼粒细胞白血病,MDS: 骨髓增生异常综合征； MPD:骨髓增殖性疾病,3,3,AML: WHO分类的特点 与FAB分类的区别,1.,WHO,分类综合白血病形态学、免疫表型、遗传学和患者临床特征作为分类诊断标准，尽可能使每一亚类 成为具有不同实验、临床、预后特点的特定病种。,而,FAB,分类是简单的形态学分类。,2.,WHO,分类中诊断,AML,的血或骨髓原始细胞下限从,FAB,的,30%,，降为,20%,。,4,4,3.,当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学 异常,t(8;21) (q22;q22)、inv(16) (p13;q22),或,t(16;16) (p13;q22),以及,t(15;17) (q22;q12),时，,即使原始细胞,20%,也应诊断为,AML,。,4. 将伴有多细胞系病态造血的,AML,及治疗,相关性,AML,和,MDS,分别单独划分为,WHO-,AML,分类的一个独立亚型。,5,5,伴有重现性遗传学异常AML,约占,AML,的,30%,伴,t(8;21), inv(16),或,t(16;16), t(15;17),儿童、年轻成人多见；,常为原发(无,MDS,病史);,细胞形态学和遗传学异常高度相关；,染色体核型：易位、倒位；,常有独特临床表现，治疗效果好。,伴,11q23(MLL),异常,细胞形态学和遗传学异常缺乏相关性；,多为原发，少数属治疗相关性(,Topo,抑制剂,)。,6,6,伴有多系病态造血AML,老年人多见；,又分为： 有先期,MDS,或,MDS/MPD,;,无先期,MDS,或,MDS/MPD,;,诊断标准： a.治疗前血或骨髓原始细胞,20%,；,b.髓细胞系中至少两系,50%,的细,胞呈现病态造血；,染色体核型：缺失、复杂核型；,治疗反应差。,7,7,治疗相关性AML和MDS,发病年龄偏高,又分：,烷化剂相关性,接受致突变剂,56,年内发病，患者,2/3,为,MDS,(常为,RCMD,),1/3,为有多系病态造血的,AML,或,RAEB, 细胞遗传学异常类似MDS(,5、7,号异常多见),预后很差。,Topo,抑制剂相关性,常 在使用 鬼臼毒素、阿霉素者发生，潜伏期,23,年，通常无先期,MDS,阶段，细 胞遗 传学有,11q23,异常、,t(8;21),、,inv(16),、,t(15;17),等，预后与原发病者,相似。,8,8,不另做分类的AML,包括,不符合前述三种亚群中任一诊断标,准的,AML,;,无法获得遗传学结果的,AML,。,其多数亚型的定义、命名与,FAB,分类的,相应病种相同，但关于,急性红白血病,和,急,性全髓增殖症伴骨髓纤维化,需做些说明。,9,9,急性红白血病,：分两型,红系/粒单核系白血病,a.较多见，约占,AML,的,56%,；,b.骨髓红系前体细胞,50%(ANC),原粒或原单,20%,(NEC),;,c.,红系细胞有明显的不成熟和病态造血；,d.,“,伴多系病态造血,AML,急性红系/粒单核系白血病,”,。,纯红系白血病,(,FAB无此型,),a.很少见；,b.骨髓红系前体细胞,80%(ANC),原粒或原单极少或缺,如；,c.红系形态极原始，甚至难以鉴分系别。,10,10,急性全髓增殖症伴骨髓纤维化(APMF),又称,急性骨髓纤维化、急性骨髓硬化症、急性,骨髓增生异常症伴骨髓纤维化。,罕见，占,AL,1-2%,预后极差，诊断困难；,急性病程，明显全血细胞减少，无或有轻度,脾大，进展迅速；,粒、红、巨核三系增生，原始细胞显著增多，,，常伴多系病态造血；,原巨和巨核细胞显著增多，伴骨髓纤维化；,应与,急性巨核细胞白血病伴骨髓纤维化,鉴别。,11,11,目前成人AML的治疗水平,12,成人AML的诱导缓解治疗,蒽环类,(DNR、Ida为主),联合,AraC,仍是一线方案,用法：,DNR45,mg/m,2, 3,天,(Ida 1012mg/m,2,3天),AraC 100200mg/m,2,连续静输,7天,(AraC 100200mg/m,2,日分两次静注,10天),说明：,50,岁患者的一疗程CR率、CR期，IA,方案优于DA方案；,AraC的上述两种用法，疗效相同；,方案中还可加用VP16、6TG等。,13,13,DNR与Ida诱导治疗疗效的比较,方案 例数 CR率(%) OS(月) 文献,IA 60 80 19.5,* Blood,1991,DA 60 58 13.5,IA 107 70 12.9,* Blood,1992,DA 107 59 8.7,88,*,18-50岁,70,IA 105 71,*,24.7,J Clin Oncol,DA 113 58 23.1,1992,DNR 45mg/m,2,Ara-C 100mg/m,2, IDA 12-13mg/m,2,*p60,48 MA 46 32 22 10 3.3,51 DA 37 41 22 8 2,Mandelli,62,124 IA 40 21.7 37.9 10 3.3,125 DA 38 39.2 21.6 9.5 5.5,Wiernik,60,38 IA 50 - - - 3.4,45 DA 44 - - - 3.2,Reiffers,55,112 IA 68 11.6 20.5 14 10.5,75,108 DA 61 24 14.9 11 9,Lowenberg,68,247 MA 47 30.2 21.1 9 10,242 DA 38 47.1 14.9 9 9,中位年 例数 诱导 CR 耐药发 诱导死 中位DFS 中位生存,龄(岁) 方案 % 生率% 亡% 月 月,16,16,诱导缓解采用蒽环类联合,HD AraC(13g/m,2,q12h,46,天),通常不提高CR率，有人认为可延长,缓解生存，但尚有争议。,ALSG资料：诱导缓解采用,HD和SDAraC(HD,AraC3g/m,2,/12h,d1、3、5、7 ;SDAraC100mg/m,2,，,d1-7;两组均联合DNR和VP16),的中位缓解期分别,为,45个月和12个月,。,目前,HD、ID AraC,并非诱导缓解的常规治疗，,更多还是用于缓解后巩固治疗。,17,17,成人AML的缓解后巩固强化治疗,缓解后若不予巩固治疗，患者的,中位CR期仅4月,。,方法：,常用,蒽环类+AraC,24,疗程,；,其中包括,HD、ID AraC(1-3g/m,2,/12h,6-12,次)联合方案，至少1（1-4）疗 程,；,HD,、ID AraC,的最佳用药剂量、天数、疗,程数，仍有不同意见。,18,18,原发初治AML标准剂量和大剂量AraC治疗效果的比较,ALSG组,诱导期 279 74%,71%,MRD,HD,36.9月,(Bishop),SD 12.7月,SWOG组,诱导和/或 723 56%,50%,4年EFS,50岁,(Weick),强化期,HD,33% 21%,SD 21% 9%,ECOG组,强化期 170 - -,4年EFS,HD,27%,(Cassileth),SD 16%,CALGB组,强化期 596 - -,4年EFS,HD,39%,(Mayer),ID 25%,SD 21%,注：CALGB: SD 100mg/m,2,d1-5,ID 400mg/m,2,d1-5,HD 3g/m,2,d1、3、5、7,19,研究者 HDAC 例数 CR率 远期疗效(P0.05),使用时期 SD组,HD组,(患者年龄35M,5-year DFS,%,38 61 0.03,Median survival,24M 43M,5-year survival,%,44 76 0.04,*Data from Byrd et al.,AML with inv(16) also benefits from high-dose AraC in relation to decreased incidence of central nervous system disease(from 30% to less than 5%)。,20,20,成人AML的缓解后维持治疗,采用剂量较小，疗程较短，不引起严重骨髓,抑制的低弱化疗方案。,如,Ara C 短疗程，皮下注射,6MP、VP,16,口服，历时23年,可有延长缓解作用，但不改善OS率，适用于,老年，不耐强烈诱导、巩固化疗的患者。,21,21,AML的双诱导治疗,诱导方案,DCTER:4天一疗程,DNR:20mg/m,2,/d,AraC:200mg/m,2,/d,混合于同一输液袋中,VP16:100mg/m,2,/d,持续静脉点滴96小时,Dex:6mg/m,2,/d,6-TG:100mg/m,2,/d,诱导间隔时间,双诱导：6天,标准诱导：,10,天,例数 CR% 3年生存% 3年DFS%,双诱导,295 75 42,7 559,标准诱导,294 70 27,6 379,22,22,AML的强烈双诱导治疗,第一疗程诱导方案,DAT:,DNR 60mg/m,2,d3-5,AraC 100mg/m,2,d1-2,100mg/m,2,/12h,d3-8,6TG 100mg/m,2,d3-9,第二疗程诱导方案,DAT或,HAM:,HDAraC 2g/m,2,d1-3,Mito 10mg/m,2,d3-5,诱导间隔时间：,11天,23,23,巩固治疗：,DAT， 1疗程,维持治疗：,每月一疗程，至缓解后3年,Course 1:DNR 45mg/m,2,IV,d3,4,AraC 100mg/m,2,/12h,SC,d1-5,Course 2: 6TG 100mg/m,2,/12h,PO,d1-5,AraC 100mg/m,2,/12h,SC,d1-5,Course 3:CTX 1g/m,2,d3,AraC 100mg/m,2,/12h,SC,d1-5,Course 4: same as course 2,Course 5: same as course 3,24,24,强烈双诱导的治疗效果,合计 DAT-DAT DAT-HAM P,病例数,725 360 365,CR(%),68,(64-72),65,(59-70),71,(66-76) 0.072,未缓解(%),16,(13-19),17,(13-22),15,(11-20) 0.491,早期死亡(%),16,(13-19),18,(14-23),14,(10-18) 0.108,无病生存,中位时间(月),9,(7.5-11.5),9,(6-12),10,(8-12) 0.208,5年生存率(%),22,(18-26),19,(14-24),25,(19-30),整体生存,中位时间(月),19,(15.5-24),18,(13.5-25),20,(14.5-25) 0.338,5年生存率(%),31,(27-35),30,(24-36),32,(26-38),缓解患者DFS,中位时间(月),20,(15-24),23,(16.5-30),18,(12-24) 0.897,5年生存率(%),32,(27-37),29,(22-36),35,(28-42),25,25,强烈双诱导对不同预后因素的影响,LDH700U LDH,700U,或有不良核型 无不良核型,或第16天原始细胞40% 第16天原始细胞,40%,DAT-DAT,DAT-HAM,P,DAT-DAT,DAT-HAM,P,病例数,136,150,70,63,CR(%),49,65,0.04,81,76,NS,5年EFS(%),12,17,0.01,34,34,NS,5年生存(%),18,25,0.01,46,41,NS,5年RFS(%),25,26,NS,40,44,NS,26,26,Cytogenetic Prognostic Groups of AML,SWOG标准 MRC标准,预后良好,t(15;17)-with any other abnormality,inv(16)/t(16)/del(16q),-with any other abnormality,t(8;21) without del(9q) or complex t(8;21) with any other abnormality,karyotype,预后中等,+8,-Y,+6,del(12p) abn 11q23,normal karyptype del(9q),del(7q) without other abn,complex karyotype,3,5 abn,All abn of unknown significance,预后不良,-5/del(5q),-7/del(7q),t(8;21) with del(9q) or complex karyotype,inv(3q),abn 11q23,20q,21q,del(9q),t(6;9),t(9;22),abn 17p,Complex karyotype(, 3 abnormalities complex karyotype(5abnormalities),不明,All other abrrations with, abnormalities,27,27,成人AML诱导治疗CR率与细胞遗传学改变的关系,预后良好 预后中等 预后不良,n,CR% n CR% n CR%,MRC,Blood,1998,289 90 853 84 130 57,ECOGSWOG,Blood,2000,121 84 278 76 184 55,GOELAM,Blood,1997,48 87 226 76 36 58,CALOB,Blood,2002,177 88 800 67 147 32,28,28,成人AML的5年生存率与细胞遗传学改变的关,细胞遗传学分组,MRC ECOG/SWOG CALGB,预后良好,65% 56% 64%,预后中等,41% 38% 35%,预后不良,14% 12% 26%,29,29,中国医科院血研所,AML研究治疗方案,诱导缓解,HAD,(HHT+AraC+DNR) HHT,2.5 3mg/m,2, d1 7,HAM,(HHT+AraC+Mito) DNR,30 40mg/m,2, d1 3,HAA,(HHT+AraC+Amsa) Mito,8mg/m2, d1- 3,Amsa,50 70mg/m,2, d1 5,AraC,70 100mg/m,2,/12h, d 1 7,巩固强化,：12疗程，1疗程/月,HA,2DA2 MA1AA1,重复上述6疗程,CR% 中位生存 3年DFS 5年DFS,所有上述方案,85-90,巩固强化6疗程,7.1 月 12.9% 11.4%,巩固强化,6,疗程,35.3 月 43.2% 27.0%,30,30,缓解及生存情况分析,243例,AML,中诱导早期死亡17例,(7%),，未缓解55例,(22.6%),;,CR 188 例，总CR率,77.4%,CR 188例中,80%,的患者 仅1疗程即达缓解；,CR 188 例的中位DFS为,29.58 (0.5 153) 个月,，3年,DFS 率为,46.21%, 5年DFS 率,43.14%, 10年DFS率,31.98 %,；,243例的中位OS为,18.58 (0.5154)个月,3年OS率为,37.72%,5年OS率,32.73%,10年OS率,24.0%,。,31,31,不同染色体核型组患者的CR率比较,核型组 例数 CR例数 CR率,预后良好,48 46 95.8%,预后中等,120 96 80.0%,预后不良,16 7 43.8%,合计,184 149 81.0%,三组CR率相比，具明显统计学差异,(p0.001),32,32,不同染色体核型组患者的OS率比,核型组 中位OS 3年OS率 5年OS率,预后良好,89月 64.1% 57.89%,预后中等,19月 35.67% 32.27%,预后不良,11月 18.75% 18.75%,三组OS率相比具明显统计学差异(P=0.0033),33,33,0.00,50.00,100.00,150.00,OS(月),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,生,存,率,组别,中,好,差,中-censored,好-censored,差-censored,P=0.0033,三组核型OS曲线,34,不同染色体核型组患者的DFS率比较,核型组 中位DFS 3年DFS率 5年DFS率,预后良好,87月 62.14% 58.48%,预后中等,13月 35.40% 33.67%,预后不良,0.5月 18.75% 18.75%,三组DFS率相比，具明显统计学差异(P=0.0014),35,35,0.00,50.00,100.00,150.00,DFS(月),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,生,存,率,组别,中,好,差,中-censored,好-censored,差-censored,P=0.0014,三组核型组DFS曲线,36,成人AML缓解后治疗效果与细胞遗传学的关系ECOG/SWOG研究资料5年生存率(%),核型组,AlloBMT AutoBMT,化疗,预后良好,63(4185) 72(5389) 35(1556),预后中等,52(3766) 36(2052) 55(3673),预后不良,44(2167) 13(029) 15(031),37,37,不同细胞遗传学改变患者的缓解后治疗选择,预后良好,巩固24疗程，其中使用HD、IDAraC联合方,案至少 1 疗程；对CR,1,患者不主张采用Allo- 或,Auto-HSCT。,预后中等,巩固治疗同上；1 年的复发患者也可行,Auto -,HSCT,。,46,46,APL的治疗策略诱导缓解治疗,1. APL对蒽环类治疗非常敏感，,Tallman等(2002),介绍诱,导治疗,单用DNR或Ida的CR率达55%88%,加用Ara C,并不提高CR率；,2. 诱导缓解采用ATRA+蒽环类，有助于改善APL的凝血,异常，控制WBC数升高，减少RAS发生率(RAS发生率,单用ATRA为25%，ATRA+蒽环类为10%)和死亡率；,3. 使用ATRA+化疗时，一般,先用ATRA 24天,使凝血异,常改善，,再加用化疗,使WBC1010,9,/L,是APL的独立不良预后因素。,47,47,APL单用化疗和ATRA+化疗对生存率的影响(患者初诊时WBC数均10,10,9,/L),诱导治疗 4年EFS 5年OS,EAPLG(2000),单纯化疗 15%,ATRA+化疗 50%,JALSG(2001),单纯化疗 37%,ATRA+化疗 60%,对APL伴初诊时高WBC数患者，诱导治疗采用ATRA+化疗可改善长期生存。,48,48,APL的治疗策略 巩固治疗,巩固治疗采用,蒽环类, AraC,方案,23,疗程,，通常可使多数患者PML/RAR,融合,基因转阴。,HD AraC对APL 的巩固治疗，一般无,明显作用。,49,49,JALSG APL97 研究(2003),诱导治疗 ATRA Ida AraC,WBC1010,9,/L,45mg/m,2,/d 12mg/m,2,d13 100mg/m,2,d15,初治 APL 256例，,CR率95%,，刚达CR时，,50% 的CR患者 PML/RAR,仍阳性,。巩固治,疗采用 Ida+AraC 标准剂量化疗3疗程，此时,全部220例的 PML/RAR,均呈阴性,。,MRC, PETHEMA, GACC, GIMEMA 采用,类似巩固治疗，获相同结果。,50,50,APL的治疗策略 维持治疗,例数 维持方法 复发率 3年DFS,Tallman等,1997,94,ATRA 32% 65%,105 观察 57% 40%,Sanz等,1999,123,ATRA+化疗 5%,Fenaux等,1999,63,ATRA 20%,63 化疗 22%,64,ATRA+化疗 9%,67 观察 32%,ATRA: 45mg/m,2, 每3月用15天,化疗：6MP 90mg/m2/d, MTX 50mg/m,2,/W,ATRA维持治疗有助于APL减少复发,延长生存,尤其是初诊时伴高WBC数的患者或老年患者。,51,51,复发难治APL的治疗 As,2,O,3,例数 CR例数 CR率,Zhang 等,1996,42 22,52%,Niu 等,1996,47 40,85%,25 24,96%,Soignet 等,1998,12 11,92%,Soignet 等,2001,40 35,85%,砷剂是复发、难治APL的治疗选择,(尤其是ATRA停药,12月的复发患者)，治疗中应注意砷有相当的心、肺、,肝毒性；,砷剂治疗再获CR后，可以砷剂加化疗巩固，比单用砷,剂,DFS可能较高,也可考虑采用 Allo- 或 Auto- HSCT。,52,52,APL的髓外复发,过去，APL 的髓外白血病很少见。但自采用,ATRA方案治疗以来，髓外复发比既往频见。原,因可能是,ATRA,治疗使白血病细胞黏附分子,的表达增加；,伴随ATRA同时使用的化疗，用,药剂量通常偏低，使“庇护所” (包括CNS)内的白,血病细胞不能被杀灭；,ATRA,治疗，使更多的,APL患者获得长期生存。,预防性鞘注MTX和AraC，对APL患者是必需,的。,53,53,如何进一步提高APL的治愈率(Ohno等,2003),1. 尽可能在出现APL相关凝血异常之前，,早期发现和诊,断 APL;,2.,诱导治疗联合使用ATRA和化疗,(尤其是初诊时 WBC数,较高的患者)；,3. CR后的,巩固治疗，采用强烈化疗23疗程,；,4. 巩固治疗后，,MRD检测呈阴性者，可停止治疗,；,5. 巩固治疗后，,MRD检测呈阳性者，选择 ATRA、6MP,和 MTX, As,2,O,3,或强烈化疗作为维持治疗,，也可试 用,Am80、CMA676或其他新药；,54,54,6.,使用预防性鞘注MTX和AraC,，尤其是对WBC增高 的患者； 7.,常规开展PCR检测PML/RAR,前2年每36个月检,一次，后2年每6个月检测一次；,对血液学或分子学复发的患者,选择As,2,O,3,治疗,。也可,试用 Am80、脂质体 ATRA、CMA676或 ATRA联合,细胞毒药物治疗；,8.,年龄50岁的复发患者，可选择Allo-HSCT,。,55,55,老年AML的特点,目前，,老年AML的CR率,60%,，中位生存期612,个月，5年OS率10%,.高龄是本病最重要的不良预后,因素。,4. 常有先期MDS病史,5. 常显示高危染色体核型,6. MDR1+、Pgp+者多见,为克服耐药,需要强,烈治疗,56,56,老年AML的治疗,适用病例 方案和剂量 治疗目的,强烈化疗,无上述高危 采用与年轻患者 力争达到CR,预后因素,类似的方案,剂量,改善生存,减量化疗,伴有个别上 根据临床情况,适 希望达到CR,述不良预后 当减少用药剂量 或PR,延长生存,因素,姑息治疗,伴多数高危 采用Hu、6MP、 不争取CR,而改,预后因素,有 VP16口服或LD 善生活质量,缩,明显合并症 AraC皮下注射 短住院周期,不能耐受强烈化疗： 6070岁 占40%,7080岁 占67%,80,岁 占100%,57,57,AML新的治疗策略和方法研究,针对恶性细胞,发展新的抗增殖、诱导分化、促进凋亡、,免疫调节和各种靶向治疗等。,1. 新蒽环类药物研制：,Moflomycin;,2. 常用药的结构改造：,脂质体 DNR,(125mg/m,2,3d,联合,IDAraC),脂质体L-asp;,3. 不同作用机制药物的联合使用：,Topotecan+IDAraC,其他,Fludarabine+IDAraC,其他,已广泛用于AML挽救治疗和一线治疗，取得较理想,的CR率和EFS。,核苷类似物(clofarabine,troxacitabine,decitabine等),58,58,Clofarabine,是腺嘌呤核苷类似物,本品兼有fludarabine,和2-CDA的优点,用法为45mg/m2,5d,期临床试验难治,复发AML的CR率60%。目前多中心研究探索clofarabine,+AraC,Ida,方案。,troxacitabine,是L异构体胞苷类似物,对AML和CML急变有较强作用，多中心研究在进行中。,4. 靶向治疗：,针对信号传导途径,酪氨酸激酶抑制剂,主要是FLT-3抑制剂，,可选择,性用于治疗伴FLT-3突变的AML。,如CEP-701、PKC-412、CT53518，,已进入临床试验；,法尼酰基转移酶抑制剂 AML常有Ras基因突变和激活。该类抑制剂通过阻断法尼酰基化，防止Ras基因,59,59,翻译后修饰,和向细胞膜的移位和活化,主要有,R115777、,Sch-66336、BNS-214662,。临床试验R115777 600mg/d,4W,，用于治疗复发性AML;,DNA,甲基化转移酶抑制剂、组蛋白脱乙酰化酶抑制剂,azacytidine、decitabine,在临床试验中；,抑制血管新生治疗,thalidomide、SU5416、PTK787,在临床试验中；,针对膜表面特异抗原(单克隆抗体),如,CMA676,(GO,抗CD33与 calicheamicin 的免疫偶合物)，用于治疗老年、复发AML，对APL疗效更好。目前探索CMA676与化疗、IL-11联合治疗的疗效。,其他靶向治疗 bcl-2(Genesense)反义寡核苷酸，针对,GM-CSF融合蛋白的治疗( DT388/GM-CSF、白喉毒素,和GM-CSF的融合产物 ) 等也在临床试验中。,60,60,