从机制探讨他汀疗效与安全性

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,结构决定特性,-,从机制探讨他汀疗效与安全性,1,他汀的分子结构,辛伐他汀,阿托伐他汀钙,瑞舒伐他汀钙,氟伐他汀钠,2,他汀抑制,HMG-CoA,还原酶基团,立普妥,氟伐他汀,辛伐他汀,瑞舒伐他汀,3,Linda F. Fried Kidney International 2008; 74, 571576,降脂外作用,降脂作用,他汀,甲羟戊酸,异戊,- 5 -,焦,磷酸,香叶基焦磷酸,法呢基焦磷酸,香叶基焦磷酸,角鲨烯,胆固醇,Ras,RhoA,Rac1,细胞增殖,氧化应激,细胞增殖,炎症,eNOS,内皮素,他汀作用机制,4,立普妥独特三环结构,立普妥,氟伐他汀,辛伐他汀,瑞舒伐他汀,Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.,5,阿托伐他汀独特三环结构：脂溶性更高,吡咯环与多个芳香环相连，通过,-,共轭使极性下降。增加其脂溶性，也易化与细胞膜磷脂酰侧链的相互作用。,6,何谓脂溶、水溶？,脂溶,指,物质在非水介质（如辛醇、油脂或细胞膜）中的相对溶解度；,是水溶性，表示物质在水中的相对溶解度,脂溶性他汀,水溶性他汀,阿托伐他汀,辛伐他汀,氟伐他汀,洛伐他汀,西立伐他汀,瑞舒伐他汀,普伐他汀,7,几种他汀的油水分配系数：,他汀亲脂、亲水是相对概念,他汀,油水分配系数,辛伐他汀,4.42,阿托伐他汀,4.13,邻,-,羟基阿托伐他汀代谢产物,4.13,对,-,羟基阿托伐他汀代谢产物,3.39,普伐他汀,1.35,瑞舒伐他汀,0.42,油水分配系数：,logP,值指某物质在正辛烷（油）和水中的分配系数的对数值。,logP,值负数为亲水，正数为亲脂。,亲脂、亲水是相对而言，亲脂性他汀也可有一定的水溶性，亲水性他汀也可有一定的脂溶性,8,独特三环结构：羟基活化，增加水溶性,Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.,OH,OH,阿托伐他汀母体,邻,-,羟基阿托伐他汀,对,-,羟基阿托伐他汀,LogP,：,4.13,LogP,：,3.39,LogP,：,4.13,9,立普妥独特三环密码,亲脂入膜，快速起效,Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.,被动扩散,+,主动转运（,OATP1B1,）,10,阿托伐他汀合适脂溶性：,快速强效、稳妥安全,产品说明书,立普妥,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,药物达峰时间,1-2H,3-5H,4H,Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.,使用小角度,X,线衍射测得的不同他汀膜定位,亲脂入膜，,快速强效,水脂双溶，,稳妥安全,水脂双溶，减少了脂溶性他汀膜相关的安全性问题,11,药物,合适的脂溶性,是快速通过生物膜的关键,一般言脂溶性,，药物溶入脂质膜中,，扩散就越快。但药物须先溶于体液才能抵达胞膜，故水溶性太低也不利于药物通过细胞膜，所以,药物需具备脂,/,水双溶性，方能迅速通过脂质膜，,即需要,合适的,油水分配系数。,生物膜结构示意图,12,立普妥独特三环密码,羟基活性，更强抗炎抗氧化,OH,OH,阿托伐他汀母体,邻羟基阿托伐他汀,对羟基阿托伐他汀,Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.,Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249,13,Bullen, J Am Soc Mass Spectrom 1999, 10, 5566,14,阿托化他汀的活性羟化代谢产物,更增效,Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F,.,15,羟基活性代谢产物作用,仍具有二羟基庚酸基团，继续发挥抑制,HMG-COA,还原酶作用,独特还原性（抗氧化作用）,16,立普妥羟基化活性代谢产物,抗氧化作用更强,*,*,立普妥,立普妥,普伐他汀,普罗布考,-10,0,10,20,30,40,50,母体,辛伐他汀,代谢产物,对,oxLDL,的抑制作用（,%,）,瑞舒伐他汀,Mason et al. JACC 49(9):336A;1997,17,羟基活性，更强抗炎抗氧化,OH,OH,邻羟基阿托伐他汀,对羟基阿托伐他汀,Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.,Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249,苯酚,苯醌,18,更深入的化学机制：,质子捐赠,共振机制,羟基活性，更强抗炎抗氧化,19,立普妥,活性代谢产物在血管内,发挥强大抗炎、抗氧化作用,肝脏代谢,立普妥,立普妥（阿托伐他汀）产品说明书,血管内,在血管内发挥强大的抗炎抗氧化作用,羟基化活性产物,立普妥,母体,20,辛伐他汀,极少进入血管内,无法发挥抗炎、抗氧化作用,95%,在肝脏吸收，并经胆汁排泄至体外,仅不足,5%,活性成分在血管内被发现,肝脏代谢,辛伐他汀,无法发挥抗炎、抗氧化作用,舒降之（辛伐他汀）产品说明书,. Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty. Ltd,血管内,21,瑞舒伐他汀,以原形进入血管内,抗氧化作用很弱,肝脏中,瑞舒伐他汀,原形抗氧化作用很弱；,代谢产物活性低或无活性,90%,原型,N,位去甲基代谢物,内酯代谢物,可定（瑞舒伐他汀）产品说明书,.,阿斯利康制药有限公司,.,Walter MF et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstract 882-4.,血管内,22,活性代谢产物,对,HMG-CoA,还原酶抑制活性与母化合物相等,半衰期更长,(20-30h),可直接抑制血管壁及肝脏中的胆固醇合成,更强抗氧化能力,Am J Cardiol,2005;96(suppl):11F-23F,生成独特的羟基化活性代谢产物，他汀中独有,活性代谢产物,（他汀独有）,母体活性代谢产物的作用 可解释：,与其他他汀相比，立普妥更早更大幅度获益,更显著的多效性,独特的结构、药代动力学特性使立普妥更强效、多效,立普妥,1,12,O,O,F,OH,OH,Ca,+,O,CH,3,H,3,C,N,NHC,药效基团,取代基团,23,目前最受关注的他汀安全性,肌肉安全性,肾脏安全性,药物间相互作用,24,2012,年,2,月,FDA,声明：,他汀治疗者,无需,常规周期性检测肝酶,Labels have been revised to remove the need for routine periodic monitoring of liver enzymes in patients taking statins. The labels now recommend that liver enzyme tests should be performed before starting statin therapy and as clinically indicated thereafter. FDA has concluded that serious liver injury with statins is rare and unpredictable in individual patients, and that routine periodic monitoring of liver enzymes does not appear to be effective in detecting or preventing serious liver injury.,产品说明书中,取消,“他汀治疗者常规周期性检测肝酶”,现在的产品说明书推荐：在,开始他汀治疗前,或临床,出现肝损伤指征时,检测肝酶,FDA,结论：他汀引起的严重肝损伤,罕见,且不可预测，常规周期性检测肝酶对于发现或预防严重肝损伤没有意义,他汀治疗的肝脏安全性临床无需过多顾虑,25,2012 FDA,对洛伐他汀使用限制的声明,再次使他汀肌肉安全性受到关注,禁止与洛伐他汀一起使用的药物,:,伊曲康唑,酮康唑,泊沙康唑,红霉素,克拉霉素,泰利,HIV蛋白酶抑制剂,博赛泼维,特拉匹韦,奈法唑酮,避免与洛伐他汀一起使用的药物,:,环孢素,吉非贝齐,与下列药物合用时洛伐他汀剂量不超过,20mg/,日,:,丹那唑,地尔硫卓,维拉帕米,与下列药物合用时洛伐他汀剂量不超过,40mg/,日,:,胺碘酮,避免大量葡萄柚汁（,1,夸脱每天）,26,他汀肌肉安全性与脂,/,水溶性关系,2001,年，西立伐他汀因肌肉安全性问题撤市,2011,年，辛伐他汀的肌肉安全性相继受到,FDA,和,SFDA,的警告,是否亲脂性他汀一定存在肌肉安全性问题？,是否亲水性他汀一定安全？,27,他汀分子结构相同之处：药效基团相同,立普妥,氟伐他汀,辛伐他汀,瑞舒伐他汀,Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.,28,他汀分子结构不同之处：取代基不同,立普妥,氟伐他汀,辛伐他汀,瑞舒伐他汀,Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.,29,大量证据：阿托伐他汀肌肉安全性良好,肌痛,肌炎,横纹肌溶解,4%,0,0,仅,1,例患者,CK,升高,10ULN,，且不伴肌肉症状,对,44,项,阿托伐他汀高质量研究，共,16,495,名,患者的回顾性分析证实，,阿托伐他汀肌肉安全性良好,Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670676,30,不同他汀致肌病存在差别,西立伐他汀致死性横纹肌溶解的发生率明显高于其他他汀。,2005,年发表,PRIMO,研究，大剂量他汀相关的肌肉症状：辛伐他汀最高（,18.2%,），氟伐他汀最低（,5.1%,）,脂溶性他汀较水溶性他汀致病性更强？,31,最新,FDA,不良事件报告：,水溶性的瑞舒伐他汀,并非,更安全,PRR,Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124,瑞舒伐他汀与肌痛强相关,辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关,除不良事件报告率比例（,PRR,）外，其他评估指标（,POR,、,IC,值、,EBGM,）均显示了一致结果,瑞舒伐他汀与肌肉不良事件强相关,32,他汀类药物导致肌病的致病机制,尚无定论，主要假设有：,1),影响辅酶,Q10,及线粒体功能；,2),阻断了胆固醇的合成，影响细胞膜胆固醇与磷脂；,3),改变影响,SLCO1B1,基因酶的异戊烯化和糖基化使得膜上某些受体的修饰受到影响；,33,他汀引起肌肉不良事件的机制,直接作用：破坏肌细胞线粒体内质网,肌膜,他汀,RC,：线粒体呼吸链,PTP,：渗透性转换孔,NCE,：钠钙交换器,SERCA,：肌浆网钙泵,RYR1,：兰尼碱受体,线粒体,肌浆内质网,抽筋、肌痛、,线粒体变性凋亡（肌溶解）,Current Opinion in Pharmacology 2008, 8:333338,脂溶性他汀引起肌肉不良事件与此机制有关,34,他汀引起肌肉不良事件的机制,间接作用：影响肌代谢底物合成,多萜长醇,血红素,A,辅酶（,Q10,）,异戊酰蛋白,该机制并非脂溶性他汀特有,瑞舒伐他汀导致肌肉问题的机制是否与此有关尚需探讨,Current Opinion in Pharmacology 2008, 8:333338,35,目前最受关注的他汀安全性,肌肉安全性,肾脏安全性,药物间相互作用,36,药物引起肾脏毒性的条件,经肾脏代谢或排泄,药物本身对肾脏有毒性作用,肾功能减退对药物敏感性增加,37,用法用量：,肾脏疾病,无需调整剂量,禁忌症：无肾脏禁忌症提示,立普妥,用法用量：重度肾功能损害的患者,禁用本品的所有剂量,不良反应：在接受本品的患者中观察到,蛋白尿,（试纸法检测），,不到,1%,的患者在,10mg,和,20mg,治疗期间的某些时段，,蛋白尿,从无或微量升高至,+,或更多，,40mg,治疗的患者中，约为,3%,禁忌：,严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率,30ml/min,）,注意事项：在高剂量特别是,40mg,的患者中，观察到,蛋白尿,（试纸法）,药代动力学：,10%,经肾脏排泄，,与健康志愿者相比，,严重肾功能,损害（肌酐清除率,30ml/min,）患者的血药浓度增加,3,倍,瑞舒伐他汀,(5,处肾脏,提示信息,),瑞舒伐他汀的上市，,使他汀的肾脏安全性再受关注,38,瑞舒伐他汀更容易导致蛋白尿？,瑞舒伐他汀肾脏排泄率高？,他汀,阿托伐,他汀,氟伐,他汀,洛伐,他汀,普伐,他汀,瑞舒伐,他汀,辛伐,他汀,尿排泄率,2%,6%,10%,20%,10%,13%,Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F,瑞舒伐他汀较阿托伐他汀肾脏排泄率高（,10%,），但普伐他汀肾脏排泄率高达,20%,，而无显著肾脏安全性问题。,瑞舒伐他汀药物本身是否对肾脏有毒性作用？,39,瑞舒伐他汀分子结构中含有类磺胺基团,瑞舒伐他汀分子结构中的类磺胺基团水解后去甲基，形成磺胺基团,磺胺基团经肝脏乙酰化，乙酰化物在尿液中溶解度较小，易析出结晶致药物在肾小管积蓄，及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍。终致肾小管的蛋白吸收障碍，特别是低分子量蛋白,瑞舒伐他汀,(IC,50,= 5nM),类磺胺,性质基团,（,甲基磺酰氨基团）,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18 (2008) 11511156,40,目前最受关注的他汀安全性,肌肉安全性,肾脏安全性,药物间相互作用,41,肝脏,CYP450,酶系中同工酶众多,3A4,是最大的亚家族,他汀,洛伐他汀,辛伐他汀,氟伐他汀,阿托伐他汀,瑞舒伐他汀,普伐他汀,肝脏代谢酶,CYP3A4,CYP3A4,CYP3A5,CYP2C9,CYP3A4,CYP2C9,CYP2A9,CYP3A4,Atherosclerosis 202 (2009) 1828,42,CYP 3A4,和,CYP 2C9,谁更安全？,Atherosclerosis 202 (2009) 1828,CYP 3A4,CYP 2C9,容易发生相互作用的药物：,贝特类，烟酸，大环内酯类抗生素，唑类抗真菌药物，,HIV,蛋白酶抑制剂，,米贝地尔，,氟西汀，奈法唑酮，维拉帕米，华法林和柚子汁,容易发生相互作用的药物：,华法林，胺碘酮，西咪替丁，甲氧苄啶,/,磺胺甲恶唑，氟西汀，氟伏沙明，异烟肼，甲硝唑，唑酮 ，噻氯匹定，扎鲁司特，伊曲康唑和酮康唑,43,阿托伐他汀经,CYP450,代谢，但与临床常用药物无明显相互作用,虽然立普妥经,CYP450,代谢。但是其本身,并不是,CYP450,的抑制剂或诱导剂,，不会影响,CYP450,的活性。,肝脏,CYP4503A4,表达丰富,，在没有抑制剂存在的情况下，该酶足够同时代谢数种常规剂量的药物,与临床常见药物,，特别是老年患者常常合并服用的药物，之间,无明显的相互作用,立普妥,TM,（阿托伐他汀钙）说明书,44,2010,年,FDA,和,SFDA,相继对辛伐他汀肌肉安全性提出警告,国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险,对于所有,刚开始使用,辛伐他汀或,正增加辛伐他汀剂量,的患者，,应被告之发生横纹肌溶解症的风险,，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。,在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日,剂量不能超过,20mg,，当日剂量超过,20mg,时会增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑,使用其他他汀类药物替代辛伐他汀,。,45,管理他汀肌肉安全性：,美国,FDA,给出的辛伐他汀使用限制,服用下列药物时,不要使用,辛伐他汀,:,服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过,10mg,伊曲康唑,酮康唑,红霉素,克拉霉素,泰利霉素,HIV,蛋白酶抑制剂,奈法唑酮,服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过,20mg,吉非罗齐,环孢菌素,达那唑,服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过,40mg,胺碘酮,维拉帕米,地尔硫卓,46,辛伐他汀的各剂量级限制（,适用于所有使用辛伐他汀的患者）,不要把辛伐他汀和以下药物联用：,依曲康唑，酮康唑，红霉素，克拉红霉素，泰利霉素，,HIV,蛋白酶抑制剂，奈法唑酮,2.,当与如下药物联用时，辛伐他汀剂量不要超过,10mg,：,吉非贝齐，环孢霉素，达那唑,3.,当与如下药物联用时，辛伐他汀剂量不要超过,20mg,：,胺碘酮，维拉帕米,4.,当与如下药物联用时，辛伐他汀剂量不要超过,40mg,：,地尔硫卓,2010,年,11,月,SFDA,对高剂量辛伐他汀,安全性发布警告,SEARCH,研究结果提示：使用辛伐他汀,80mg,组的病人，发生肌病的风险更高（,52,例,0.9%,对,1,例,0.2%,），有,11,例（,0.02%,）发生横纹肌溶解,47,氯比格雷,经,P450-3A4,代谢,，但与,P450-3A4,代谢他汀无,相互作用,CREDO,研究为一随机、双盲、安慰剂对照研究，比较氯吡格雷,300mg,预治疗,+75mg/,日治疗,1,年,vs,安慰剂的疗效。评估不同他汀与氯吡格雷合用对,1,年时主要终点事件（死亡、心梗和卒中）的影响,所有,CREDO,人群,主要终点事件率,与氯吡格雷合用人群,主要终点事件率,主要终点事件率（,%,）,主要终点事件率（,%,）,P=0.94,P=0.51,Circulation. 2003;108:921-924.,48,经,P450-3A4,代谢他汀,与氯吡格雷,合用,未增加出血风险,大出血,小出血,出血事件率（,%,）,P=0.68,P=0.75,出血事件率（,%,）,Circulation. 2003;108:921-924.,49,总 结,分子结构决定药代学特性、疗效和安全性,水脂双溶：快速强效，良好肌肉安全性,瑞舒伐他汀,类磺胺基团,蛋白尿,肌肉安全性机制尚需探讨,阿托伐他汀,独特三环结构,3A4,是,P450,酶系中最大的代谢通道,，立普妥经,3A4,代谢但与常用药无明显相互作用,50,谢谢！,51,