TOC应用于制药设备的清洁验证—应对《药品生产质量管

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second Level,Third Level,Fourth Level,74,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second Level,Third Level,Fourth Level,TOC,应用于制药设备的清洁验证, ,药品生产质量管理规范（,2010,修订）,市场及应用经理,美国,GMP,，中国,2010,修订,GMP,，国际规范,时间,事件,1963,USA FDA GMPs,1978,USA cGMP Modernization,（现代化）,: 21 CFR 211.67,1992,United States vs. Barr Labs,美国,Barr Labs,公司案例,1993,USA FDA Mid-Atlantic Inspection Guide: Cleaning Validation,1993,USA FDA Guide For Inspections: Cleaning Validation,1996,United States Pharmacopeia (USP) Compendial TOC water,specification,USP ,提出,TOC,水的规范,时间,事件,1999,European APIC Guide to Cleaning Validation at API Plants,欧洲,/APIC,：原料药工厂清洁验证指南,2000,ICH Q7: Process Validation (International Conference on Harmonization),过程验证（国际协调委员会）,2004,USA FDA cGMPs for the 21,st,Century,2010,中国,药品生产质量管理规范（,2010,年修订）,第一百四十三条：清洁验证,2011,USA FDA, Guidance for Industry, Process Validation: General Principles and Practices,行业指南，过程验证：通用原理与规程,美国,GMP,，中国,2010,修订,GMP,，国际规范,现行的,CV,规范：,CFR 211.67,制造设备的清洁,“在适当的时间间隔内，设备和器具必须按照官方或其他已制定的规范进行清洁、维护和消毒，以防止那些能改变药物产品的安全、特性、浓度、质量、纯度的故障或污染。”,基于,HPLC,的清洁有效性,要 点,1993,年，,FDA,对,HPLC,的,CV,的要求,清洁程序,HPLC,对化合物有特异性,特殊化合物的限度必须已制定,对,棉签擦拭和漂洗,，有不同的限度。每个限度必须基于可接受的科学推理，不能使用水的质量或普通的规范作为限度,实验 “已经达到清洁”,=,实验 “产品的质量”,“新的”,改进的验证,2011,年,1,月,质量是“被设计”到产品中去,基于终端程序检测，质量不能保证,过程的每一步都应该被控制,过程的理解超越实验台,连续的过程确认,最坏情形假设（,Worst case conditions,）？,要 点,cGMPs,Current Good Mfg Practices,制药工业,FDA,合规,PDA,ISPE,APIC,Industry,Organizations,行业组织,Standards,Organizations,标准组织,USP,JP,ChP,FP,DAB,ASTM,FDA,USP,ICH,Guidance,Organizations,指导性组织,Health Canada,WHO, US FDA,EU/EMEA,Chinese FDA,Regulators,执法人,FDAs,483s,Guide to Inspections,483,检查指南,法规,制药制度框架,Uncertainty,不确定性,= Risk,风险,(Overcompensate,惩罚性赔偿,),执法人,中,美,欧,印度,或日本,企业的总体情况,企业的质量管理体系,人员,厂房、设施和设备,文件,生产,质量控制,发运、投诉和召回,自检,药品,GMP,认证申请资料要求,国家食品药品监督管理局,4.,厂房、设施和设备,4.1,厂房,4.1.1,空调净化系统的简要描述,4.1.2,水系统的简要描述,水系统的工作原理、设计标准和运行情况及示意图,4.1.3,水系统的简要描述,4.2,设备,4.2.1,列出生产和检验用主要仪器、设备,4.2.2,清洗和消毒,简述清洗、消毒与药品直接接触设备表面使用的方法及验证情况,4.2.3,与药品生产质量相关的关键计算机化系统,简述与药品生产质量相关的关键的计算机第系统的设计、使用验证情况,药品,GMP,认证申请资料要求,国家食品药品监督管理局,第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。,生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、,去除前一批次标识的方法,、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法、使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。,如需拆装设备，还应当,规定设备拆装的顺序和方法,；如需对设备消毒或灭菌，还应当,规定消毒或灭菌,的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备,生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限,。,第八十五条已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。,第五章,设,备,第四节,使用和清洁,药品生产质量管理规范（,2010,年修订）,第九十三条衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及,仪器,应当有明显的标识，标明其,校准有效期,。,第九十四条,不得使用未经校准,、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、,仪器,。,第九十五条在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应当按照操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应当有相应的记录。,第五章,设,备,第五节,校准,药品生产质量管理规范（,2010,年修订）,第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。,纯化水可采用循环，注射用水可采用,70,以上保温循环。,第五章,设,备,第六节,制药用水,药品生产质量管理规范（,2010,年修订）,在旧版,GMP,第四章第三十四条基础上修改而成。原文为：注射用水的储存可采用,80,以上保温,、,65,以上保温循环,或,4,以下存放,。,第一百三十九条企业的,厂房、设施、设备和检验仪器,应当经过,确认,，应当采用,经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法,进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。,第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：,（一）,设计确认,应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；,（二）,安装确认,应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；,（三）,运行确认,应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；,（四）,性能确认,应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；,（五）,工艺验证,应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。,第七章,确认与验证,药品生产质量管理规范（,2010,年修订）,DQ,、,IQ,、,OQ,、,PQ,之后，需要工艺验证,第一百四十三条,清洁方法应当经过验证,，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。,清洁验证,本条为新增。新版,GMP,明确规定,清洁方法应当经过验证,，并明确了清洁方法验证的目的、内容。将清洁方法纳入验证范围，说明药品监督管理部门,更加重视清洁工作的过程、环节和结果,。,欧盟,GMP,对清洁验证的解释是有文件和记录证明所批准的清洁规程肯定能使设备符合药品生产要求的试验及相关活动。为确认清洁规程的效力，应进行清洁验证。应根据所涉及的物料，合理地确定产品残留，合理地确定产品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。,药品生产质量管理规范（,2010,年修订）,第七章,确认与验证,第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当,定期进行再验证,，确保其能够达到预期结果。,第一百四十五条企业应当制定验证总计划，以,文件形式,说明确认与验证工作的关键信息。,第一百四十六条验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、,检验仪器,、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持,持续稳定,。,药品生产质量管理规范（,2010,年修订）,第七章,确认与验证,第一百四十九条应当根据验证的结果确认,工艺规程,和,操作规程,。,药品生产质量管理规范（,2010,年修订）,第七章,确认与验证,第一百四十九条为新增。本条规定药品生产工艺规程和操作规程的确认要以验证的结果为依据。,新版,GMP,对工艺规程和操作规程的解释如下：,工艺规程,：为生产特定数量的成品而制定的一个或一套文件，包括生产处方、生产操作要求和包装操作要求，规定原辅料和包装材料的数量、工艺参数和条件、加工说明（包括中间控制）、注意事项等内容。,操作规程,：经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动的通用性文件，也称,标准操作规程,。,第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：,（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；,必要时,，应当对与物料直接接触的,设备表面的残留物进行检测,；,（九）生产和清洁过程中应当,避免使用易碎、易脱屑,、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；,药品生产质量管理规范（,2010,年修订）,第七章,生产管理,第一节,原,则,不是一定要用擦拭取样法,必要时，需要用擦拭取样法,擦拭的棉签等工具，不能掉渣,第二百二十一条质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列要求：,（一）质量控制实验室应当至少有下列详细文件：,1.,质量标准；,2.,取样操作规程和记录；,3.,检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；,4.,检验报告或证书；,5.,必要的环境监测操作规程、记录和报告；,6.,必要的,检验方法验证,报告和记录；,7,.,仪器校准,和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。,（二）每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况；,（三）宜采用,便于趋势分析的方法,保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）；,（四）除与批记录相关的资料信息外，还应当保存其他原始资料或记录，以方便查阅。,药品生产质量管理规范（,2010,年修订）,第十章,质量控制与质量保证,第二百二十二条,取样,应当至少,符合以下要求,：,（一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查；,（二）应当按照经批准的操作规程取样，操作规程应当详细规定：,1.,经授权的取样人；,2.,取样方法；,3.,所用器具；,4.,样品量；,5.,分样的方法；,6.,存放样品容器的类型和状态；,7.,取样后剩余部分及样品的处置和标识；,8.,取样注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项；,9.,贮存条件；,10.,取样器具的清洁方法和贮存要求。,药品生产质量管理规范（,2010,年修订）,第十章,质量控制与质量保证,（三）,取样方法应当科学、合理，以保证样品的代表性,；,（四）留样应当能够代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始或结束）；,（五）样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息；,（六）样品应当按照规定的贮存要求保存。,药品生产质量管理规范（,2010,年修订）,第十章,质量控制与质量保证,口服固体制剂,Oral Solid Dosage Forms,原料药,API,，,Active Pharmaceutical Ingredients,无菌药品,Sterile Products,清洁的要求从低到高,清洁验证,药品生产质量管理规范（,2010,年修订）,药品生产质量管理规范（,2010,年修订）,口服固体制剂,7.3,清洁验证,药品生产质量管理规范（,2010,年修订）,口服固体制剂,7.3,清洁验证,药品生产质量管理规范（,2010,年修订）,口服固体制剂,7.3,清洁验证,专属性分析方法（如,HPLC,），是否对单独清洁剂残留测定？,非专属性分析方法（如,TOC,），直接将清洁剂归为目标化合物，无需单独测定。,药品生产质量管理规范（,2010,年修订）,口服固体制剂,7.3,清洁验证,药品生产质量管理规范（,2010,年修订）,口服固体制剂,7.3,清洁验证,考虑活性成分的含量,下批产品的生产批量要转化到活性成分,药品生产质量管理规范（,2010,年修订）,口服固体制剂,7.3,清洁验证,不考虑活性成分的含量，只看下批产品的生产批量,药品生产质量管理规范（,2010,年修订）,口服固体制剂,7.3,清洁验证,药品生产质量管理规范（,2010,年修订）,口服固体制剂,7.3,清洁验证,TOC,是清洁验证非常适用的监控方法,灵敏度高,快,速,非专属,聪明的设计：,TOC,直接作为清洁验证的分析方法,免,去其他分析方法的工作，如,HPLC,分,析方法与监控方法，合二为一,药品生产质量管理规范（,2010,年修订）,口服固体制剂,7.3,清洁验证,药品生产质量管理规范（,2010,年修订）,口服固体制剂,7.3,清洁验证,淋洗水法的限值,最后一次洗水中的,a,残留总量,药品生产质量管理规范（,2010,年修订）,口服固体制剂,7.3,清洁验证,药品生产质量管理规范（,2010,年修订）,口服固体制剂,7.3,清洁验证,药品生产质量管理规范（,2010,年修订）,口服固体制剂,7.3,清洁验证,淋洗水法的限值,最后一次洗水中的,A,残留总量,原料药,API12.4,清洁验证,药品生产质量管理规范（,2010,年修订）,原料药,API12.4,清洁验证,药品生产质量管理规范（,2010,年修订）,原料药,API12.4,清洁验证,药品生产质量管理规范（,2010,年修订）,原料药,API12.4,清洁验证,药品生产质量管理规范（,2010,年修订）,HPLC,可以考虑更换溶剂，,TOC,不可以,TOC,的溶剂一定是水,原料药,API,清洁验证,检测,经过验证的分析方法,常见方法：,高效液相色谱,HPLC,薄层色谱,TLC,总有机碳（,TOC,）,紫外分光光度（,UV,）,药品生产质量管理规范（,2010,年修订）,无菌药品,13,清洁与消毒,药品生产质量管理规范（,2010,年修订）,三步消毒法,第一步：清洁,第二步：消毒,第三步：清除残留,清洁验证,消毒验证,药品生产质量管理规范（,2010,年修订）,无菌药品,13,清洁与消毒,分析方法的验证,分析方法的验证,只有在分析方法是可靠的和可重复的时，验证才可通过,USP ,与,ICH Q2,（,R1,）阐述了分析方法验证程序,验证,USP ,ICH Q2(R1),质量控制检查样品,系统适用性试验,分析方法验证,分析仪器验证,ICH Q2,（,R1,）中分析方法的验证要点,专属性 （,%,碳）,线性度,5,点,范围 最高和最低值之间的浓度覆盖域,准确度（总有机碳）,精确度 ,%RSD,百分标准偏差,最低检测限（,LOD,）、最低定量限（,LOQ,）,可靠性 在不同的使用条件,分析方法,专属性, HPLC,，,IMS,非专属性, TOC,，电导率，,pH,专属性,-,分析方法的验证中的要点,专属性, “,专属性是能非常准确地确定所存在的被测物质”, ICH Q2(R1),如能对目标物质进行准确的定量检测,有机碳，就显示出这分析方法对有机碳具有专属性。这可通过检测具有代表性的一些有机物，可选一些含有除碳、氢、氧以外元素的有机物。比如，含有氯、硫、氮或磷的有机物。,GE,全面支持方法验证专属性与耐用性测试,甲醇,烟酰胺,邻苯二甲酸氢钾,您已经验证了分析方法，取样过程,现在您如何“确认”清洁过程？,让我们看一下使用,TOC,方法优化清洁过程的案例研究,口服固体制剂,OSD,生产厂使用三种形式的,TOC,检测（实验室、,at-line,、与,on-line,），希望您帮助确定清洁过程中的高风险的机会与转换（变化）到连续的确认过程,这是工艺过程,原料药加入,IBC,，粒内,初混润滑,滚筒压实,粒外添加，混合与润滑,最后混合,压片,成粒,包衣,这是整个工艺的限度,1.0 ppm C,TOC,值,这是他们的,TOC,数据,1.0 ppm C,磨碎,颗粒化,&,混合,高,低,杂质的连续性,= TOC,擦拭结果,= TOC,淋洗结果,TOC,值,压片,成粒,包衣,优化的区域？,1.0 ppm C,看这里，问为什么？,磨碎,压片,颗粒化,&,混合,成粒,包衣,= TOC,擦拭结果,= TOC,淋洗结果,TOC,值,优化的区域？,1.0 ppm C,看这里，问为什么？,磨碎,压片,颗粒化,&,混合,成粒,包衣,= TOC,擦拭结果,= TOC,淋洗结果,TOC,值,不在这里,!,风险的可能在哪里？,1.0 ppm C,磨碎,颗粒化,&,混合,高,低,杂质的连续性,= TOC,擦拭结果,= TOC,淋洗结果,TOC,值,压片,成粒,包衣,1.0 ppm C,磨碎,压片,颗粒化,&,混合,成粒,包衣,= TOC,擦拭结果,= TOC,淋洗结果,TOC,值,风险的可能在哪里？,高,低,杂质的连续性,1.0 ppm C,你应该质疑,磨碎,压片,颗粒化,&,混合,成粒,包衣,= TOC,擦拭结果,= TOC,淋洗结果,TOC,值,高,低,杂质的连续性,1.0 ppm C,残余物是什么？,溶解性的问题？,清洁的问题？,关键的工艺？,我们能改进吗？,高,低,杂质的连续性,磨碎,颗粒化,&,混合,= TOC,擦拭结果,= TOC,淋洗结果,TOC,值,压片,成粒,包衣,你应该质疑,把你所了解的转化为风险评估，以改进,PIRN =,产品,/,过程影响风险分值,Product/Process Impact Risk Number,风险分析,1.0 ppm C,磨碎,压片,颗粒化,&,混合,成粒,包衣,= TOC,擦拭结果,= TOC,淋洗结果,TOC,值,高,低,杂质的连续性,把你所了解的转化为风险评估，以改进,PIRN =,产品,/,过程影响风险分值,Product/Process Impact Risk Number,严重性标准失败的后果,10 ,极高,:,Predicted to cause,severe,impact to quality, process or product,7 ,高,:,Predicted to cause,significant,impact to quality, process or product (Schedule slip, significant downtime),3 ,中等,:,Predicted to cause,minor,impact to quality, process or product (Non system failure, sample error),1 ,低,:,Predicted to have,no,impact to quality, process or product (event or alarm),引用自,:,Dr. Gary Harbour, Pfizer,辉瑞,发生性失败的可能性,10 ,常规性失败,:,TOC sampling process failures (OOS) are expected to happen,regularly,at a specific cleaning process.,7 ,重复性失败,:,TOC sampling process failures (OOS) are expected to happen with a,low frequency,of failure.,3 ,偶尔失败,:,There are,occasional,failures (OOS) at random points of use on cleaning process that happen infrequently.,1 ,不易失败,:,OOS,unlikely,to happen during verification.,引用自,:,Dr. Gary Harbour, Pfizer,辉瑞,可探测性标准发现失败的能力,10 ,通常不被发现,:,A TOC OOS is very likely to be overlooked or not detected.,7 ,容易不被发现,:,A TOC failure (OOS) may be overlooked due to frequency of checks.,3 ,常规被发现,:,A TOC failure (OOS) is most likely detected with routine.,1 ,总是被发现,:,A TOC failure (OOS) or system breach will be detected in all cases.,引用自,:,Dr. Gary Harbour, Pfizer,辉瑞,把你所了解的转化为风险评估，以改进,工艺,潜在的,风险模式,对病人的潜在风险,（基于,S,O,D,）,严重性,发生性,可探测性,PIRN,磨碎,不彻底的清洗,潜在的夹带,基于,TOC,擦拭与淋洗，不易于发生,3,3,1,9,颗粒化,&,混合,不彻底的清洗,高的潜在夹带，小的零件与所用的有机物,TOC,擦拭与淋洗法之间有偏差,7,3,7,147,压片,不彻底的清洗,很关键的过程，小的零件，难于清洗,中等的,TOC,值,10,3,3,90,切段,不彻底的清洗,产品夹带的可能性低,目视检测应该足够,手动清洁过程,1,1,1,1,包衣,不彻底的清洗,产品夹带的可能性低,自动清洗过程,3,3,1,9,PIRN =,产品,/,过程影响风险分值,Product/Process Impact Risk Number,工艺,潜在的,风险模式,对病人的潜在风险,（基于,S,O,D,）,严重性,发生性,可探测性,PIRN,磨碎,不彻底的清洗,潜在的夹带,基于,TOC,擦拭与淋洗，不易于发生,3,3,1,9,颗粒化,&,混合,不彻底的清洗,高的潜在夹带，小的零件与所用的有机物,TOC,擦拭与淋洗法之间有偏差,7,3,7,147,压片,不彻底的清洗,很关键的过程，小的零件，难于清洗,中等的,TOC,值,10,3,3,90,切段,不彻底的清洗,产品夹带的可能性低,目视检测应该足够,手动清洁过程,1,1,1,1,包衣,不彻底的清洗,产品夹带的可能性低,自动清洗过程,3,3,1,9,把你所了解的转化为风险评估，以改进,PIRN =,产品,/,过程影响风险分值,Product/Process Impact Risk Number,回到工艺中,高的擦拭结果低的淋洗结果,评价目标化合物的清洁参数与清洁能力,推理：,表面残留产生高的,TOC,结果,，淋洗样品很低的,TOC,（溶解性）,建议变更,：对,CIP,过程评价温度与化学处理后的,TOC,值,原料药加入,IBC,，粒内,初混润滑,滚筒压实,粒外添加，混合与润滑,最后混合,压片,成粒,包衣,TOC,值,（,ppb C,）,变更以后,TOC,值,基于,10,轮清洁的,TOC,值,变更以后评估风险,工艺,潜在的,风险模式,对病人的潜在风险,（基于,S,O,D,）,严重性,发生性,可探测性,PIRN,磨碎,不彻底的清洗,潜在的夹带,基于,TOC,擦拭与淋洗，不易于发生,3,3,1,9,颗粒化,&,混合,不彻底的清洗,高的潜在夹带，小的零件与所用的有机物,TOC,擦拭与淋洗法之间有偏差,7,3,1,21,压片,不彻底的清洗,很关键的过程，小的零件，难于清洗,中等的,TOC,值,10,3,3,90,切段,不彻底的清洗,产品夹带的可能性低,目视检测应该足够,手动清洁过程,1,1,1,1,包衣,不彻底的清洗,产品夹带的可能性低,自动清洗过程,3,3,1,9,PIRN = Product/Process Impact Risk Number,我们为什么要从工艺的角度讨论清洁验证？,“工艺的知识与理解是对每一个单元操作与整体工艺建立方法的基础。过程控制的策略可以设计，以降低输入的波动。”,过程控制处理可变性，确定产品的质量。根据,CFR 211.110(c),，在重要的工艺点，控制可以由物料分析与设备监测组成。关于工艺控制的类型与限度的决定，可以由风险评估来帮助确定，然后随着获得的工艺经验，来加强与改进。,- FDA Guidance For Industry Process Validation: General Principles and Practices. Establishing a Strategy for Process Control, page 9.,让清洁验证变得简单,!,你在测量什么？,你在哪里测定？,你如何响应？,连续的快速测量,!,4,秒钟分析时间从采样捕获到最后的冲洗,动态范围达到,10ppm C,适应热水，水样温度可达,95,试剂,化学控制,对水样电导率没有实际的限制,在线和便携式仪器都有,Turbo,模式,支持,3Q,验证,IQ/OQ/PQ,在线清洁验证的经验和技术支持,TOC 900 Turbo,模式被推荐用于在线清洁验证,GE Analytical Instruments, Inc.,Boulder, Colorado,