偶联反应在医药工业上的应用培训课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,偶联反应在医药工业上的应用,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,偶联反应在医药工业上的应用,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,偶联反应在医药工业上的应用,*,偶联反应在医药工业上的应用,Suzuki-Miyaura Coupling,一、反应通式：,2,偶联反应在医药工业上的应用,二、反应机理,3,偶联反应在医药工业上的应用,三、,Suzuki-Miyaura Coupling,在医药工业中的应用实例,1. Boronic Acid and Aryl Chloride Coupling,2. Boronic Acid and Aryl Bromide Coupling,3. Boronic Acid and Aryl Iodide Coupling,4. Boronic Acid and Alkenyl Tri,fl,ate Coupling,5. Borane and Aryl Halide Coupling,6. Borane and Alkyl Halide Coupling,7. Boronic Ester and Aryl Halide Coupling,8. Boronic Ester and Alkyl Halide Coupling,9. Borate Complexes,4,偶联反应在医药工业上的应用,1. Boronic Acid and Aryl Chloride Coupling,1,、最初的三步合成路线：化合物,1,氨基先用乙酰基保护，然后与苯硼酸偶联，最后脱保护得到化合物,5,。,2,、改进后工艺：化合物,1,的氨基做成亚胺保护，然后直接与苯硼酸偶联，最后在后处理时用盐酸（,3N,）脱保护得到化合物,5,。,co-workers at Pfizer,5,偶联反应在医药工业上的应用,1,、,Pd,2,(dba),3,三,(,二亚苄基丙酮,),二钯, P(t-Bu),3, KF,，,THF,，无水条件，无产物,2,、更换溶剂如二氧六环，碱如,Cs,2,CO,3,CsF, or K,3,PO,4,，也无产物,3,、发现水能促进反应，,Pd,2,(dba),3, P(t-Bu),3, and Na,2,CO,3,in THF/H,2,O,4,、,对反应条件充分的研究发现,Dimroth rearrangement,在溶剂,DMAc, MeCN,和,EtOH,中很快,但在,1,4-dioxane, THF,和,2-MeTHF,中很慢；,5,、溶剂水的用量也是关键,水比例太大会促进重排副产物的生成，水太少会降低反应速率。,Researchers at Merck,6,偶联反应在医药工业上的应用,Chung and co-workers at Merck,类风湿性关节炎和牛皮癣候选药物,(16),2,、改进工艺：采用两相反应体系，硼酸,(14) 1.25 equiv ,Na,2,CO,3,a.q.toluene/ Pd(OAc),2,(1 mol%), PPh,3,(3mol%), KCl (0.1 equiv), n-Bu,4,NCl (0.1 equiv),，,90, 2.0-2.5,，,Y=91% (EtOAc,重结晶,),。,3,、研究员们发现制备苯硼酸时残留的副产物,i-PrOH,会促进偶联反应的进行，从而进一步改进工艺：,1.1 equiv of boronic acid,，,Pd(OAc),2,(1 mol%), PPh,3,(2 mol%), and Na,2,CO,3,in i-PrOH,1,、最早偶联条件,:PdCl,2,(dppf)/toluene/ reflux,硼酸,(14) 2.0-2.5 equiv,。该条件下苯硼酸,14,使用的当量大。,7,偶联反应在医药工业上的应用,2. Boronic Acid and Aryl Bromide Coupling,1,、,Pd(PPh,3,),4,催化，价格高，,Pd,残留量大,(40-80 ppm of Pd),。,2,、,Pd/C,易得，价格便宜，易清除。,3,、,Pd/C (1.2mol%),，,Na,2,CO,3,，,1:1 MeOH/H,2,O,，,reflux,SmithKline Beecham Pharmaceuticals,治疗抑郁症候选药物,8,偶联反应在医药工业上的应用,1,、最初偶联催化剂为,PdCl,2,(dppf),，,反应效果好，但偶联产物,32,重金属残留严重超标,Pd (3500 ppm),、,Fe(1160 ppm),。,2,、优化后工艺催化剂为,2.6 mol% Pd/C,，,K,2,CO,3,做碱，溶剂,10:1 (v/v) DMF/H,2,O,，,80 C,中间体,32,收率,85-92%,，重金属残留,18-80 ppm of Pd,。,Merck,9,偶联反应在医药工业上的应用,Yates and co-workers at Eli Lilly,抗肿瘤活性化合物（,41,）,关键中间体,40,的制备：,1,、最初反应条件：,Pd(OAc),2,/PPh,3,。该条件缺点：反应重现性差，溴化物,38,的质量差异对反应影响大，重金属残留难以控制（,Pd levels varying from 20 to 1000 ppm,）。,2,、,5% Pd/C,，,t-BuOH,；重金属残留低（低于,20 ppm,），产物易分离。,10,偶联反应在医药工业上的应用,Researchers at Merck,（默克）,骨质疏松类药物（,44,）,1,、最先路线采用化合物,42,与,Boc,保护的,43,偶联。反应条件：,5 mol% PdCl,2,(dppf).CH,2,Cl,2, Na,2,CO,3, DMF/H,2,O, 90,。但后续脱除,Boc,时产生大量腈基水解为酰胺的杂质,45,。,2,、筛选了钯催化剂,(Pd,2,(dba),3, Pd(OAc),2, PdCl,2,(dppf).CH,2,Cl,2,),、,膦配体、碱和溶剂,发现不用,Boc,保护的,43,也能与,42,偶联。反应条件：,3mol%PdCl,2,(dppf).CH,2,Cl,2,K,2,CO,3,DMF/H,2,O,80,.,该条件下得到,44,粗品中,Pd,和,Fe,残留,8000ppm,，柱层析或是用,P(n-Bu),3,简单处理无法除去。,3,、重金属的除去。将,44,粗品溶于乙酸乙酯（其中含,20 mol% PBu,3,）,然后用乳酸水溶液处理，水相,Na,2,CO,3,碱化，乙酸乙酯萃取，粗品再用甲苯重结晶，,Pd,和,Fe,残留,50 ppm,。,11,偶联反应在医药工业上的应用,联苯（,48,）由,2-,氟苯硼酸,(46),和溴苯（,47,）,在,(allyl)PdCl,2,(1.0 mol%),、,P(t-Bu),3,(2.4 mol%) (10% in hexane),、,THF/H,2,O(3,：,1),、,45-50,条件下反应,2h,制备而得，联苯（,48,）用,H,2,O/i-PrOH,结晶纯化，,Y=85% ,纯度：,96.3%,。,Gauthier and co-workers at Merck,（默克）,12,偶联反应在医药工业上的应用,1,、化合物,(60),和,PhB(OH),2,(2),的偶联,PdCl,2,(dppf).CH,2,Cl,2,(1 mol%) toluene/H,2,O/ DMF,。用,heptane /toluene,体系重结晶得到中间体,(61),，收率,88%,。,Scientists at Banyu Pharmaceutical and Merck reported the preparation of 62,（万有,&,默克）,二溴吡嗪,(63),在,Et,3,SiH, Pd(OAc),2, PPh,3, Na,2,CO,3, DME/EtOH/H,2,O,，,80,条件下还原得到单溴吡嗪,(60),。,体系冷却后,加入苯硼酸,(2),、,Na,2,CO,3,，体系重新加热至,80,反应,2 h,。用,heptane /toluene,体系重结晶得到中间体,(61),，两步收率,87%,。,13,偶联反应在医药工业上的应用,Li and co-workers at Pfizer,（辉瑞）,类风湿性关节炎治疗药物（,66,）,1,、,PdCl,2,(dppf).CH,2,Cl,2, CsF, K,2,CO,3, 2-MeTHF/H,2,O,70,。,2,、,CsF,的加入主要为抑制苯硼酸（,65,）的去硼化副反应，这种多氟苯硼酸一般容易发生去硼化反应。,3,、产物,66,重金属残留严重超标,Pd (2100 ppm),、,Fe (3200 ppm),。研究员认为是重金属与化合物中显弱碱性的三氮唑部分螯合导致的重金属残留。于是研究员们采用了碱性更强的碱（如,TEA,）在异丙醇中与产物一起回流处理，重金属残留低于,10ppm,。,14,偶联反应在医药工业上的应用,Researchers at Abbott incorporated,（雅培）,通过,Suzuki,偶联制备一种手性苯甲酸（,74,）,反应条件：,PdCl,2,(dbpf) ,K,2,HPO,4,K,3,PO,4, DME/H,2,O/EtOH at rt for 4 h.,2-arylpyrrole 73 was isolated after crystallization from MeOH in 73% yield.,15,偶联反应在医药工业上的应用,Merifield and co-workers at AstraZeneca (,阿斯利康,.,英国,),治疗发炎性或过敏性哮喘和鼻炎候选药物（,78,）,1,、最初的反应条件由药化组提供，,Pd(PPh,3,),4,Na,2,CO,3,EtOH/H,2,O.,2,、反应条件的筛选,Pd(OAc),2,/P(p-tolyl),3,为最佳催化体系，,Ethanol, methanol, or IMS,为最佳溶剂，脱气以抑制苯硼酸的自身偶联,3,、最终方案,首先处理催化剂，将,1 mol% Pd(OAc),2,和,5 mol% P(p-tolyl),3,在,IMS,中室温搅拌,3-5 h,。,然后把上述催化剂加入苯硼酸,(76),、溴代噻吩,(75),以及,Na,2,CO,3,、,H,2,O/IMS,的混合物中加热至回流反应。,16,偶联反应在医药工业上的应用,Fray and co-workers at Pfizer,（辉瑞）,治疗疼痛药物（,82,）,1,、最初反应条件：,Pd(PPh,3,),4,H,2,O,高温。收率低。,2,、优化工艺,Fray,和同事选用富电子、空间位阻大的膦配体发展了一系列反应条件，最优方案为：,Pd,2,(dba),3, P(t-Bu),3,.HBF,4,KF,THF/H,2,O,20,1 h.,采用,KF,可以减少酯的水解和,2,3,5-,三氯苯硼酸的分解。,17,偶联反应在医药工业上的应用,3. Boronic Acid and Aryl Iodide Coupling,Thomson and co-workers at Pfizer,（辉瑞）,中间体,93,通过,5-,溴,-2-,碘甲苯,(92),和苯硼酸,(2),的,Suzuki,偶联制备，,然后通过高真空减压蒸馏分离，收率,80%,。,The same biaryl 93 had been previously prepared by a different group through the Suzuki coupling of PhB(OH)2 and 4-bromo-2-methyl phenyl diazonium tetrafluoroborate, but only in 48% yield.,18,偶联反应在医药工业上的应用,Magnus and co-workers at Eli Lilly,（礼来）,治疗帕金森氏症候选药物（,97,）,联苯化合物（,96,）由化合物,95,与化合物,23,通过,Suzuki,反应制备。,1,、,Pd(OAc),2,/PPh,3,Na,2,CO,3,i-PrOH/H,2,O ,reflux for 3 h.,生成的联苯化合物（,96,）,很难过滤，收率,70%,，纯度,95%,。,2,、,Pd black, K,2,CO,3, MeOH/H,2,O (5:1 v/v), reflux for 1 h.,收率,88% (99% purity, 10ppm Pd),用,i-PrOH/H,2,O/AcOH,重结晶后的化合物,96,很好过滤。,19,偶联反应在医药工业上的应用,4. Boronic Acid and Alkenyl Triflate Coupling,Jacks and co-workers at Pfizer,(,辉瑞,),治疗原发性肺动脉高压和,充血性心力衰竭,药物,(123),1,、苯硼酸（,120,）由溴化物（,119,）,(n-BuLi, B(Oi-Pr),3, then aqueous AcOH),制备而得，不经分离直接投下一步偶联反应。,2,、偶联反应条件：,PdCl,2,(PPh,3,),2,PPh,3,Na,2,CO,3,THF/H,2,O/hexane,该条件所需催化剂量小,(0.25 mol%),。,3,、反应完毕,加入,2,4,6-trimercaptotriazine,三聚硫氰酸,清除残留的重金属,Pd,。,4,、该条件下完成了大批量的制备（,79.5 kg,中间体,122,，,Y=95%,，,Pd,残留,10 ppm,）。,21,偶联反应在医药工业上的应用,Winkle and Schaab at Pfizer,a potential treatment of pulmonary hypertension(129),1,、,Pd(PPh,3,),4,(0.6 mol%),，,K,2,CO,3,，,THF/H,2,O,，,50,，,4h,。,Y=91%,。,2,、原来偶联原料采用硼酸,126,。由于,126,采购成本高，研究员采用化合物,125a,或,125b,与,B(Oi-Pr),3,制备,126,。制备过程中发现有大量的二芳基硼酸（,127,）生成，通过控制反应温度（,-70-5, ）或是加大,B(Oi-Pr),3,的用量（,2e.q.,）也无法避免。,3,、而另一方面，把,B(Oi-Pr),3,的用量降低至,0.6e.q.,，可以生成几乎唯一的产物二芳基硼酸（,127,）。,127,难结晶纯化，不分离直接用于下一步偶联。,4,、这类型的反应也进一步拓展了对,Suzuki,偶联的认识，因为人们对芳基硼酸作为,Suzuki,偶联试剂的关注一直高于二芳基硼酸。,22,偶联反应在医药工业上的应用,5. Borane and Aryl Halide Coupling,化合物,137,和硼烷,138,在,Pd(OAc),2,/dppf/K,2,CO,3,/THF/reflux,条件下通过,suzuki,偶联得中间体,139,，用,2 N HCl,处理得到醛,140,，收率,87%,。,Keen and coworkers at Merck Sharp & Dohme Research Laboratories in the U.K.,骨质疏松症治疗候选药物,(141),23,偶联反应在医药工业上的应用,Lipton and co-workers at Pharmacia Corporation,中枢神经系统候选药物（,145,）,溴苯,142,与硼烷,143,的偶联,1,、,polar variant,Pd(PPh,3,),4,(3.6 mol%),，,50% NaOH/THF . TBAB (35 mol% ),作相转移催化剂可以得到好的转化率，收率,90%,。,2,、,nonpolar variant,Pd(PPh,3,),4,(0.7 mol%) ,K,2,CO,3,H,2,O/toluene,。,TBAB (9 mol% ),作相转移催化剂，收率,93%,。,24,偶联反应在医药工业上的应用,6. Borane and Alkyl Halide Coupling,中间体,148,由二异戊基硼烷,146,和,3-,氟卞氯,(147),偶联而得。硼烷,146,通过,4-,戊炔酸的锂盐与,Sia,2,BH,双,(,二级,),异戊基硼烷,的硼氢化反应制备,之后与卞氯,147,在,Pd(OAc),2,/PPh,3,条件下偶联得到中间体,148,。,Ager and coworkers at DSM Pharma,治疗,HIV,先导化合物,(,手性内酯,149),25,偶联反应在医药工业上的应用,7. Boronic Ester and Aryl Halide Coupling,Menzel and co-workers at Merck,（默克）,治疗发炎和疼痛药物（,165,）,研究员采用一锅法,完成两步,Suzuki-Miyaura coupling,制备联芳母核,164,。,化合物,160,与联硼酸频哪醇酯,(161),在,PdCl,2,(dppf).CH,2,Cl,2,/KOAc/toluene/85,条件下反应得到硼酸酯,162, 162,无需分离出来，直接将反应液冷却至,20,然后加入底物,163,和,1M K,3,PO,4,水溶液，重新加热进行,suzuki,偶联得中间体,164,。,26,偶联反应在医药工业上的应用,Hanselmann and co-workers at,Rib-X Pharmaceuticals,治疗细菌性感染候选药物（,173,）,1,、侧链,172,通过碘代苯,170,与硼酸酯,171,的,Suzuki,偶联而得,.,2,、起初,以,K,2,CO,3,作碱,监测到有超过,3%,的杂质,174,，杂质由产物胺,172,与,CO,2,反应生成。,3,、用,K,3,PO,4,替换,K,2,CO,3,作碱，能有效控制杂质,174,的生成。,27,偶联反应在医药工业上的应用,8. Boronic Ester and Alkyl Halide Coupling,Wilkinson and co-workers at,GlaxoSmithKline,（葛兰素史克）,1,、,Pd,2,(dba),3,三,(,二亚苄基丙酮,),二钯,(0.7mol%),Davephos,2-,二环己基膦,-2-(N,N-,二甲胺基,)-,联苯,(177) (1.2mol%), K,2,CO,3,toluene/EtOH,reflux,。一个很好的选择性与卞氯偶联的例子。,2,、如果用,Pd(PPh,3,),4,催化偶联会产生硼酸酯自身偶联以及去硼化副产物。,28,偶联反应在医药工业上的应用,9. Borate Complexes,Researchers at Novartis and Cambridge,（诺华,&,剑桥）,1,、碘代烷烃,180,与,t-BuLi/9-Ome-BBN,9-,甲氧基,-9-,硼杂双环,3.3.1,壬烷,作用制备硼酸盐复合物,181,，直接与化合物,182,进行偶联得到中间体,183,。,2,、粗品,183,用乙醇胺处理除去残留的,Pd,，柱层析后再用,MeCN/heptane,重结晶得到,1.26 kg,中间体,183,。,29,偶联反应在医药工业上的应用,Researchers at Merck,（默克）,1,、硼酸盐复合物由,4-bromo-1-methyl-1H-pyrazole,和,n-HexLi,反应，然后用三异丙基硼酸酯处理，再与频哪醇反应，加水沉淀得化合物,186,（白色固体，收率,88%,）。这个硼酸盐复合物中间体的反应活性远高于相应的硼酸酯。,2,、化合物,185,和硼酸盐复合物,186,偶联反应条件：,PdP(t-Bu),3,2,(5 mol% ) , DMF , 100,不加碱,产物,187,中重金属残留,14000 ppm Pd.,3,、为了降低重金属残留，降低催化剂用量至,0.6 mol%,，然后分别经过碱、酸、重结晶处理，,API,中重金属残留,7 ppm of Pd,。,30,偶联反应在医药工业上的应用,Busacca and co-workers at,Boehringer Ingelheim,(,勃林格殷格翰,),非核苷类治疗,HIV,感染候选药物（,192,）,1,、乙烯基硅烷（,188,）,与,9-BBN,9-,硼双环,(3,3,1)-,壬烷,反应生成相应的硼烷,然后用,NaOH,水溶液处理得到硼酸盐复合物（,189,），不经分离，直接用于下一步偶联反应。,2,、溴化物（,190,）,Pd(OAc),2,(1.5 mol%), PPh,3,(30 mol%),toluene ,70,10h,Y=90%,。,3,、非极性溶剂,(i.e., toluene,）和较高的,ligand/Pd,催化剂比例可以降低原料（,190,）脱溴产生的杂质至较低水平（,4-5%,）。,31,偶联反应在医药工业上的应用,参考文献：,1,、,Chem. Rev.,2011, 111, 21772250,2,、,Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis,32,偶联反应在医药工业上的应用,谢谢！,33,偶联反应在医药工业上的应用,