受体与疾病研究进展课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,受体与,疾病,高级病理生理学 2021-09,一受体 (receptor),2,受体是位于细胞膜上或细胞内，能与相应的分子特异性结合，传递信号，引起生物效应的生物大分子，是细胞信号传导系统的重要组成局部，具有信号转导和放大作用,配体ligand：冲动剂和拮抗剂,(1) 识别信号物质配体,(2) 传递信号,1.,受体的概念：,3,(1),概念,提出,(2,),药理学,研究,(3,),放射配体结合,研究,(4,),分子生物学研究,2. 受体学的四个开展阶段,4,(1),概念,提出,5,19世纪末和20世纪初在实验室研究的根底上提出,英国药理学家Langley观察到阿托品对猫唾液分泌具有拮抗作用，烟碱与箭毒对骨骼肌的兴奋和抑制作用时，提出药物是作用于神经与效应器之间的“接受物质(receptive substance),1908年德国细菌学家Ehrlich首先提出受体 (receptor) 概念，指出药物必须与受体进行可逆性或非可逆性结合，方可产生作用 (“锁和钥匙),1937,年,英国药理学家,Clark,提出的,剂量,-,效应,曲线和,受体占领,学说,，该学说认为,：受体,只有与药物结合才能被激活并,产生,效应，而效应的强度与占领受体,的数量,成正比，全部受体被占领时,出现最大效应,1954,年荷兰药理学家,Ariens,提出,内在活性,学说,，,对,经典受体学说提出了,修正，认为药物,需具,内在活性,(,intrinsic activity,),，方能产生效应,6,(2),药理学研究,1962年美国科学家、核受体之父Jensen和同事Jacobson博士后首先用高放射比度的氚标雌二醇 (3H-E2) 证实大鼠子宫、阴道存在雌激素受体 (ER),该阶段最大奉献是可以将受体作为实体进行研究，目前该方法仍是研究受体的根本方法,7,(3),放射配体结合研究,1982年日本科学家Noda和Numa利用重组DNA克隆技术首次确定了N-胆碱受体亚单位的一级结构，标志着受体研究进入分子生物学研究阶段,此后受体研究有了突飞猛,进的开展受体一级结构、,受体后信号转导，受体的,三维结构等,8,(4),分子生物学研究,(1) 特异性,亲和力：平衡解离常数Kd,反响平衡时：,Kd是使受体结合一半所需的配体浓度mol/L,Kd越小，亲和力越高,3. 受体和配体结合的根本特征,RL,RL,=,Kd,R+L,RL,9,受体变构conformational change,相对特异性：同源的受体与同源的配体之间可以出现交叉结合,10,(2),饱和,性,受体和配体结合的饱和曲线,配体,的最大结合,量,(Bmax),：反映,受体的含量,L,Bmax,RL/R,T,11,(3),竞争性抑制,(4),可逆性,配体,与受体的结合是可逆的，配体与受体复合物可以解离，解离后得到的是配体而非代谢产物,12,按,配体,分：,4.,受体,的类型,Classification of Receptors,Ad receptor:,1,2,1,2,3,ACh,receptor: M,1, M,2, M,3, M,4, M,5,N,N, N,M,DA receptor: D,1, D,2,Histamine receptor: H,1, H,2,Opioid receptor:,GABA receptor: A, B, C,13,按细胞定位分,：,膜,受体,、细胞内受体,4.,受体,的类型,Classification of Receptors,14,(1) 膜受体的分类：,按功能分：,神经递质和激素受体,转货受体cargo receptor,粘附受体cell adhesion receptor,15,(1,),膜,受体的分类：,按受体结构和作用机制,分：,G,蛋白偶联受体,离子通道,型,受体,酶,耦联,受体,16,17,按受体结构和作用机制分,:,G,蛋白偶联,受体,(G protein-coupled,receptor,，,GPCR):,单一,肽链，,7TM,识别、结合信号分子,与,G,蛋白耦联,Transmembrane domain TM,胞外域,胞内域,跨膜域,18,离子通道型受体：配体门控离子通道,N-乙酰胆碱受体阳离子通道：4TM，五聚体,-氨基丁酸受体阴离子通道：4TM ，五聚体,IP3受体Ca2+通道：68TM ，四聚体,19,4-5个亚单位,(,肽链,),组成，每条肽链4次跨膜,受体活化,离子通道开放,膜去极化,或超极化,20,酶,耦联受体,：,酪氨酸激酶受体,鸟苷酸环化酶,受体,丝氨酸或苏氨酸激酶受体,磷酸酶,受体,21,酪氨酸激酶受体,Tyrosine,Kinase Receptor,(RTKs),22,细胞外段，配体结合部位,中间段，跨膜结构,细胞内段，酪氨酸激酶,配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子,Tyrosine Kinase Receptor,(RTKs),23,(2),细胞内受体,的分类,甾体激素受体：糖皮质激素、盐皮质激素、,雌激素,、孕激素、雄激素,非甾体激素受体：甲状腺激素、维甲酸、,VD,3,孤儿受体：？,24,以甾体激素受体为例,转录活性功能区,具有细胞和启动子的特异性,识别、结合特异性激素,COOH,NH,2,配体结合区,DNA,结合区,N-,端结合区,高度保守、具有两个锌指结构,与靶基因中的激素反应元件特异性相互作用,25,5.,受体,的,作用,识别并结合配基recognition and specific binding,转导信号signal transduction),基因调节学说:,第二信使学说：环磷腺苷 (cAMP)、环磷鸟苷(cGMP)、肌醇磷脂、钙离子等,26,6,.,受体,介导的的信号转导途径,GPCRs,介导,的跨膜信号转导,27,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1994,G-proteins and the role of these proteins in signal transduction in cells,Alfred G. Gilman,Martin Rodbell,28,G,蛋白的发现,Normal Lymphoma Cell,Mutated Lymphoma Cell,29,30,G-,蛋白,(鸟苷酸结合蛋白)：,细胞膜内侧，由,、,、,亚单位组成,效应蛋白：,腺苷酸环化酶,(AC),磷脂酶,C (PLC),离子通道：,Ca,2+,、,K,+,通道,G,的激活与失活,1. The G protein, composed of alpha-, beta- and gamma-subunits, in its resting state with bound GDP.,2. The receptor with bound hormone activates the G protein and replaces GDP.,3. .with GTP and the G proteins is activated. The subunits separate.,4. Some seconds later the GTP, bound to the alpha-subunit, is hydrolysed to GDP. The subunits recombine.,31,Second messenger,G protein effector,Protein kinase,信号分子,32,主要,的信号途径,(1) cAMP-PKA pathway,(2),IP,3,-Ca,2,+,pathway,(3) DG-PKC pathway,(4) G protein-ion channel pathway,33,34,磷酸肌醇信号通路,35,酶,耦联受体,介,导的跨膜信号转导,(1) Tyrosine Kinase Receptor,36,Insulin receptor,37,Growth factor receptor,38,Mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway,PTK: protein tyrosine kinase,Ras: G protein.It consists of an,a,subunit,b,subunit, and,g,subunit,MAPKKK: MAPK kinase kinase,MAPKK: MAPK kinase,MKP: MAPK phosphatases,TF: tissue factor,39,(2) Receptor guanylyl cyclase,Soluble GC,40,离子通道,受体介,导的跨膜,信号转导,N,2,-ACh receptor channel,41,细胞,内受体介导的,信号转导途径,型核,受体,型核受体,42,I,型核受体的作用机制,43,II,型核受体的作用机制,44,Any other pathway else?,45,7.,受体,的,调节,(1),受体,数量的调节,向下调节,：受体数量减少,向上调节,：受体数量增多,机制,：受体合成速度和,/,或分解速度变化,膜,受体介导的内吞与受体的再循环,受体,的位移或活性部位的,暴露,配体与受体之间还存在异源性调节,46,(2),受体,亲和力调节：,受体磷酸化与脱磷,酸化,47,受体的寡聚化,受体的变构,失敏 (desensitivity): 受体接触激素/配体一定时间后其功能减退，对特定配体的反响性减弱,增敏 (hypersensitivity): 受体接触激素/配体一定时间后其功能增强，对特定配体的反响性增强,48,3受体与其效应器解联,4受体的扣押与内移,5储藏受体 (spare receptor),49,Spare receptors (receptor reserve),MAX,Magnitude of response,IS NOT,proportional to receptor occupancy,50,8.,受体,的检测和研究,方法,放射配基结合分析法,亲和层析法,单克隆抗体技术,分子生物学,技术,生物,信息学技术,51,二受体与疾病,52,Clinical,case,53,病史,：,女性，,6,岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊,.,患儿出生时臀部即有一绿豆粒大小之疹状黄色瘤，此后，黄色瘤渐扩展为条纹状及片状，且颈后、肘部和膑骨等肌腱附着处及眼内、外眦部先后出现斑块状、条纹状黄色瘤。,5,岁后双手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出现大小不等的结节状黄色瘤。,体检：,心脏听诊主动脉瓣区可闻,级收缩期杂音,Clinical case,54,实验室检查：,总胆固醇,(TC) 21.3 mmol/L (2.825.95 mmol/L),甘油三酯,(TG) 1.2 mmol/L (0.561.7 mmol/L),HDL-C 0.8 mmol/L (1.032.07 mmol/L),LDL-C 19.6 mmol/L (2.73.2 mmol/L),ECG,示左室肥厚及心肌缺血,心脏多普勒检查显示主动脉壁增厚,/,狭窄,/,异常光斑,进一步病史：,7,岁时每于剧烈运动即心绞痛发作,8,岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死,10,岁于冠脉搭桥术后猝死,Clinical case,55,Quiz:,该患者患有何种疾病,？,该疾病的分子,机制是什么？,家族性高胆固醇血症患者,FH,是由于基因突变引起的,LDL,受体缺陷症，为常染,色体显性遗传，易伴发冠心病、动脉粥样硬化等症。,56,LDL,受体突变的类型及分子机制,57,家族性高胆固醇血症,(,FH,),LDL,受体缺陷：,数量减少：,LDLR,基因突变而不能编码正常的受体,蛋白,，,致,受体合成,减少。最常见，占,50%,以上,结构异常：编码,LDLR,配体结合区的碱基缺失或,点突变，使,LDLR,不能与配体结合,功能异常：编码,LDLR,胞浆区的基因突变使,LDLR,与,LDL,结合,后不能聚集,成簇而,内吞入细胞,58,人群发病率为百万分之一,59,60,1.,受体异常的原因和机制,受体基因表达异常导致受体,数量异常,受体,基因突变导致受体结构,异常,自身免疫,性受体,功能失调,受体,相关因子或,辅助因子异常,61,2.,受体病,(,receptor disease,),概念,：,因,受体的数量、结构或调节功能变化，使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的,疾病,分类：,(1),遗传性,受体,病,(2,),自身免疫,性受体,病,(3),继,发性受体异常,62,(1,),遗传性,受体,病,例：,1.,家族性高胆固醇血症,2,.,家族性肾性尿崩症,3.,睾丸女性化综合征,63,家族性,肾性尿崩症,遗传性ADHR异常,基因突变引起：,ADHR合成减少，使数量缺乏,ADHR胞外环结构异常，致其与ADH的亲和力降低,64,编码,V,2,受体的基因突变使合成的,ADH,受体异常,发病机制,(mechanism),表现,(,manifestations),性连锁隐性遗传,男性儿童发病,多尿，烦渴，多饮,血浆,ADH,水平无降低,65,睾丸女性化综合征,又,称雄激素不敏感,综合征，为,最常见男性假两性畸形。患者核型为,46,，,XY,，有睾丸，能分泌雄性素，,但雄性,素,受体基因突变，受体,结合雄激素的能力丧失或减低，或受体,-,配体复合物不稳定，雄性素,不能正常发生效应,66,(2),自身免疫性受体,病,体内,产生抗受体的自身抗体而引起的,疾病,自身抗体按,其作用的不同可分为两大类：封闭型抗体和,刺激型抗体,例,：,1.,重症肌无力,2,.,自身免疫,性甲状腺病,67,重症肌无力,(Myasthenia Gravis),68,轻,症患者,受累骨骼肌,稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复,。,重症肌无力,(Myasthenia Gravis),重症肌无力是一种神经-肌肉间传递功能障碍的自身免疫病，特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速疲乏无力。轻者仅眼肌，重者可全身肌肉，严重那么呼吸肌受累而危及生命。,抗-AChR抗体导致：,干扰Ach与受体结合,加速受体的破坏,69,70,重症肌无力是骨骼肌N2型胆碱能受体相关的自身免疫性疾病。表现为骨骼肌反复收缩后迅速出现无力现象,病人的胸腺异常，出现肌样细胞，有N2型胆碱能受体存在，血中出现N2型胆碱能受体抗体,骨骼肌细胞膜上的胆碱能受体与抗体生成复合物，被识别降解，导致突触后肌细胞膜上的N2型胆碱能受体数目减少，反响减弱,可用胆碱脂酶抑制剂治疗,71,十道题自测甲状腺疾病,1.我感到乏力，常犯困，体力和精力都缺乏。2.我的大脑思维迟钝，注意力难集中，记忆力下降，行动反响慢。3.体重突然增加许多。4.皮肤枯燥、指甲很脆、灰白，易折断。5.常常会觉得冷即使其他人觉得很舒服的时候也是如此。6.我有很多负面的想法，感到情绪低落抑郁。7.肠道和代谢好似都慢，时常会便秘。8.感到肌肉和骨骼僵硬酸痛，手感到麻木。9.我的血压增高或者心跳变慢了。10.胆固醇水平增高。,下述情况说明什么器官出了问题？,72,73,TSH,受体,74,因抗,TSH,受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。,刺激性抗体,阻断性抗体,刺激性,TSH,抗体：其与,TSH,受体结合后能模拟,TSH,作用，通过激活,G,蛋白，促进甲状腺素分泌,，,引起甲状腺功能亢进和甲状腺肿大,。,在,Graves,病,(,弥漫性甲状腺肿,),患者,血中可,检出。,(,在胞外区与,TSH,受体,30-35,位,aa,残基结合,),。,自身免疫性甲状腺病,75,毒性,弥漫性甲状腺肿,(,Graves, disease,),刺激性抗体模拟,TSH,的作用,促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长,女性,男性,甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼,76,Graves,病,77,阻断性TSH抗体:“占坑性抗体，可存在于桥本病 (慢性淋巴细胞性甲状腺炎) 和特发性粘液性水肿患者血中，造成甲低与受体295-302和385-395位氨基酸残基结合。,这种受体结合部位的不同为解释Graves病和桥本病临床特征的差异提供了分子根底。,自身免疫性甲状腺病,78,阻断性抗体与,TSH,受体结合,减弱或消除了,TSH,的作用,抑制甲状腺素分泌,甲状腺功能减退、黏液性水肿,桥本病,(Hashimotos thyroditis),黏液性水肿,(,myxedema,),79,(3),继,发性受体异常,许多,疾病过程,中，可,因配体的,含量、,pH,、磷脂,膜,环境，以及,细胞合成与分解蛋白质的能力等变化引起,受体数量,和亲和力的继发性,改变,80,例：,心力衰竭时，心脏对异丙肾上腺素引起的正性肌力反响减弱，即受体对儿茶酚胺刺激发生减敏反响，包括，,1 受体数量减少，可降至50%以下,2 受体对配体的敏感性降低,受体后信号转导异常，如Gi/Gs比例升高,81,82,83,(4),G,蛋白异常与疾病,84,(4),G,蛋白异常与疾病,例,1,.,霍乱,2,.,肢端肥大症和,巨人症,85,A Vibrio cholerae bacterium,2007.9 .2,伊拉克北部地区暴发的霍乱已经致使,8,人丧生,霍乱弧菌,86,Quiz:,霍乱有,何临床表现 ？,其信号转导障碍的分子机制是什么？,霍乱Cholera,霍乱,是,G,蛋白异常的典型疾病，是由霍乱弧菌,引起的,烈性肠道传染病。,87,霍乱是因摄入的食物或水受到霍乱弧菌污染而引起的一种急性腹泻性传染病，发病急、传染性强、病死率高，属于国际检疫传染病,每年，估计有300万500万霍乱病例，另有10万12万人死亡。病发顶峰期在夏季，能在数小时内造成腹泻脱水甚至死亡发病急、传染性强、病死率高，属于国际检疫传染病,霍乱弧菌能产生霍乱毒素外毒素，造成分泌性腹泻，即使不再进食也会不断腹泻，洗米水状的粪便是霍乱的特征,88,89,肢端肥大症和,巨人症,90,91,孙明明（,2.33,米）巨人与记者,(1.75,米,),合影,什,么,患,者,有,如,此,表,现,？,92,患者,X,线表现,93,GPCR,和,G,蛋白突变引起的疾病,(,举例,),94,(5),酪氨酸蛋白激酶,型受体异常与疾病,例：,胰岛素抵抗性糖尿病型糖尿病,95,96,(6),其它,与受体相关的疾病,除受体病外，许多疾病的发病机制与受体变化有关,：胰岛素受体减少与肥胖症、儿茶酚胺受体亲和力的减弱与哮喘病、各种激素受体与内分泌疾病、肾上腺素受体与心血管疾病、生长因子受体与恶性肿瘤、神经递质受体与神经精神病、细胞粘附受体与炎症反响、损伤修复以及凝血、血栓形成,97,谢谢！,