硝酸酯类应用课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,硝酸酯类药物的临床应用,辽宁医学院附属医院,硝酸酯类药物的临床应用 辽宁医学院附属医院,1,硝酸酯类药物的发展史,硝酸酯类药物的发展史,2,1846年，硝酸甘油合成，用作炸药,1879年，William Murrell将硝酸甘油用于缓解心绞痛发作,1947年，硝酸异山梨酯(ISDN)应用于临床,1955年，硝酸甘油膏剂问世，是医学史上第一种经皮给药的物质,1974年，单硝酸异山梨酯出现,1980年以后，对硝酸酯作用机制深入研究,1999年， “硝酸酯-120年” 大会在柏林举,行，以纪念硝酸酯的临床应用120周年,1846年，硝酸甘油合成，用作炸药,3,硝酸酯口服制剂的演变,ISDN,1947,GTN,1846,肝脏代谢,IS-5-MN,1974,缓释制剂,速释制剂,缓释制剂,速释制剂,分程释放制剂,IS-2-MN,1974,硝酸酯口服制剂的演变ISDN 1947GTN 1846肝脏代,4,硝酸酯类药物的作用机理,硝酸酯类药物的作用机理,5,释放一氧化氮（NO）,NO激活鸟苷酸环化酶增加细胞内环鸟苷酸（cGMP）含量、降低细胞内Ca,2,浓度，产生扩张血管等药理作用,释放一氧化氮（NO）,6,静脉,(容量血管）,),动脉,(传导血管),小动脉,(阻力血管,),基线,硝酸酯剂量：小剂量扩张静脉,大剂量扩张动脉,硝酸酯扩张血管的剂量效应关系,静脉动脉小动脉基线硝酸酯剂量：小剂量扩张静脉硝酸酯扩张血管的,7,硝酸酯可能的有益作用,扩张冠状动脉,降低心脏前、后负荷,使血流向心内膜的易损区重新分布,可用于高血压危象治疗,用于成人呼吸窘迫综合征,改善心室重构,抑制血小板聚集,抑制白细胞黏附于血管内皮,保护血管内皮防止过氧化,抑制LDL过氧化,Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90,Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90,硝酸酯可能的有益作用扩张冠状动脉Niemeyer M.G.,8,硝酸酯类制剂特点,硝酸酯类制剂特点,9,硝酸酯类的代表药物,1、硝酸甘油（NTG）,2、二硝酸异山梨醇酯（ISDN ）：,消心痛、异舒吉等,3、单硝酸异山梨醇酯（ISMN）：,异乐定、欣康、丽珠欣乐、再佳等,4、亚硝酸异戊酯（临床已基本不用）,硝酸酯类的代表药物1、硝酸甘油（NTG）,10,硝酸酯类药物的给药途径,舌下含化：,GTN、ISDN,口腔喷雾：,GTN、ISDN,口服：,ISDN、ISMN,静脉：,GTN、ISDN,皮肤：,GTN、ISDN（有油膏、贴膜、喷雾剂）,硝酸酯类药物的给药途径舌下含化：GTN、ISDN,11,GTN,ISDN,ISMN,不同硝酸酯药物的制剂类型,GTNISDNISMN 不同硝酸酯药物的制剂类型,12,起效时间,GTN,ISDN,ISMN,1-3 分 舌下,1-5 分 舌下.,10-15分 口服,15-30分 口服,起效时间GTNISDNISMN1-3 分 舌下1-5 分,13,GTN,ISDN,ISMN,脂溶性 &首过效应,GTNISDNISMN脂溶性 &首过效应,14,生物利用度,GTN,ISDN,ISMN,0% (口服),20-30% (,口服,),100% (口服),生物利用度GTNISDNISMN 0% (口服)100%,15,药代动力学特点小结,GTNISDN ISMN,起效时间,1-3 分 舌下 10-15分 口服,1-5分 舌下 15-30分 口服,消除半衰期 t,2-4 分 30-40 分4-5小时,生物利用度,55% (贴膜) 40-60% 舌下 100% 口服,20-30% 口服,首关效应,强 有 无,脂溶性,剂型,舌下/贴膜 口服/舌下/静脉/贴膜 口服/静脉,药代动力学特点小结GTNISDN ISMN,16,硝酸酯类药物临床适应症, 治疗心肌缺血, 治疗心力衰竭, 控制血压,硝酸酯类药物临床适应症 治疗心肌缺血,17,硝酸酯类药物用于治疗,心肌缺血包括：稳定性心绞痛，不稳定性心绞痛，冠状动脉痉挛，无痛性心肌缺血，急性心肌梗死等,硝酸酯类药物用于治疗心肌缺血包括：稳定性心绞痛，不稳定,18,目前临床抗心肌缺血治疗原理,扩张动脉,降低动脉阻力,降低后负荷,降低交感兴奋性,降低心率和心肌收缩力,降低心脏负担,左心室,右心室,舒张,冠状动脉,改善冠脉血供,扩张静脉,降低静脉回流,降低前负荷,目前临床抗心肌缺血治疗原理扩张动脉降低动脉阻力降低后负荷降,19,硝酸酯在心肌缺血治疗中的作用机制,平滑肌细胞舒张,扩张血管,降低前负荷,降低后负荷,降低血管阻力,冠脉痉挛,抑制心脏输出阻力,t,PCP / PAP,心室舒张末压,舒张张力,冠脉血流,心输出量,静脉,扩张静脉,容量血管,小动脉,扩张外周阻力血管,冠状动脉,扩张冠状动脉,最佳,O,2,平衡,O,2,消耗,O,2,供,PCP = Pulmonary capillary pressure,PAP = Pulmonary arterial pressure,硝酸酯在心肌缺血治疗中的作用机制平滑肌细胞舒张 降低前负荷降,20,硝酸酯类应用课件,21,Nitrates,1867年来,一直是动脉粥样硬化血栓性冠心病急性发作标准治疗,Brunton TL. On the use of amyl in angina pectoris. Lancet 1867;II:97-98,Nitrates1867年来,一直是动脉粥样硬化血栓性冠心病,22,Aims of IV “nitrate” therapy,To rapidly improve hemodynamic status,Anti-ischemic effect to limit infarct size, expansion and complication,To prevent recurrent infarction and mortality,To improve delivery of thrombolytic agents to the thrombotic site,Prevents or abolishes increased vasomotor tone or spasm at the site of epicardial coronary arteries,Ref : A. Schneeweiss. Advancec in Nitrate therapy. Chapter 9 p.55-61,Aims of IV “nitrate” therapyTo,23,1991年的ISIS-4随机开放试验入选58050急性心肌梗死后患者分为三组，分别使用开搏通、单硝酸异山梨酯、Mg治疗；观察终点为死亡率及事件发生率；观察时间为1年。结果未能证明单硝酸异山梨酯及Mg对预后有影响，为中性结果,1992年的GISSI-3随机开放试验入选18995名急性心肌梗死后患者分三组，分别使用赖诺普利、静脉硝酸甘油及贴膜、安慰剂。治疗6周并随访6月；观察生存率及左心室功能。未能证明硝酸甘油对预后有影响。,硝酸酯治疗急性心肌梗死的临床实验,1991年的ISIS-4随机开放试验入选58050急性心肌,24,以上两个试验结果发表后，临床上曾认为硝酸酯似乎并不是一个很满意的药物，短期治疗有效，长期结果并未见好处，有一段时间曾在临床上引起混乱。,以上两个试验结果发表后，临床上曾认为硝酸酯似乎并不是一个很满,25,GISSI-3及ISIS-4的研究结果能否正确评判硝酸酯对缺血性心脏病长期预后的影响？,GISSI-3及ISIS-4的研究结果能否正确评判硝酸酯对缺,26,如何分析上述试验结果,GISSI-3及ISIS-4研究为非双盲研究，影响了对比结果（受主观因素影响）,有缺血症状的患者不可能作长期安慰剂对照研究。服用安慰剂患者，由于无其他药物可替代硝酸酯预防心绞痛发作，后期都使用了硝酸酯类药物。因此，并非真正的安慰剂对照,观察长期预后的临床试验中，硝酸酯药物耐药性的问题不能很好解决,如何分析上述试验结果GISSI-3及ISIS-4研究为非双盲,27,GISSI-3及ISIS-4不能正确评判硝酸酯对长期预后的影响,GISSI-3及ISIS-4不能正确评判硝酸酯对长期预后的影,28,急性心肌梗死（AMI）患者使用硝酸酯可轻度降低病死率 ,急性心肌梗死诊断和治疗指南,（2001）,急性心肌梗死（AMI）患者使用硝酸酯可轻度降低病死率 ,29,抗心肌缺血治疗硝酸酯,ACC/AHA,非,ST,段抬高心梗和不稳定性心绞痛指南（,2007,年）,ACC/AHA,ST,段抬高心梗指南 （,2007,年）,ESC,非,ST,段抬高急性冠脉综合症 （,2007,年）,ESC,ST,段抬高急性心肌梗死指南 （,2007,年）,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,c,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,B,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,c,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,A,抗心肌缺血治疗硝酸酯ACC/AHA IIIIIaIIaII,30,Nitroglycerin静脉给药,Nitroglycerin administration should be controlled by a volumetric infusion pump.,A continuous intravenous infusion is started at 5-10ug/min and rapidly titrated by increments of 10ug/min every 3to 5 minutes, until the desired end-point is reached or hypotension occurs.,Barsan et al. Emergency drug therapy,Nitroglycerin静脉给药Nitroglycerin,31,ISDN 剂量,硝酸酯剂量个体变异很大，临床应用应该以血压下降为有效作用依据，足量使用,- 血压正常者动脉收缩压降低10mm Hg,- 高血压患者动脉收缩压降低30mm Hg,- 在静脉滴注过程中如果出现明显心率加快或收缩压,90 mmHg，应减慢滴注速度或暂停使用,摘自, 2001,年中华心血管病杂志,2001,29(12),ISDN 剂量硝酸酯剂量个体变异很大，临床应用应该以血压下,32,对静脉硝酸酯的临床要求,迅速起效并达到稳态,以便于临床调整剂量,不易引起心动过速,以避免心肌氧耗的增加,不易引起低血压,半衰期较短,方便治疗方案的调整,与其它治疗药物（如肝素）不易发生相互作用,对静脉硝酸酯的临床要求迅速起效并达到稳态以便于临床调整剂,33,硝酸酯类用于治疗心力衰竭,硝酸酯类用于治疗心力衰竭,34,减少静脉回流，降低心脏前后负荷，减轻肺淤血,大剂量时可以降低动脉阻力，增加心排量，治疗心力衰竭时硝酸酯类药物的剂量需要较大,硝酸酯在心衰治疗,中的机制,减少静脉回流，降低心脏前后负荷，减轻肺淤血硝酸酯在心衰治疗中,35,临床试验是否支持硝酸酯作为辅助药物用于心力衰竭治疗？,临床试验是否支持硝酸酯作为辅助药物用于心力衰竭治疗？,36,V-HeFT 随机、双盲研究，入选642例，肼苯达嗪+硝酸异山梨酯、哌唑嗪、安慰剂，随访3年，观察预后终点：死亡率。结果肼苯达嗪+硝酸异山梨酯与安慰剂或哌唑嗪比较，降低心衰的死亡率。,V-HeFT 随机、双盲研究，入选804例，依那普利，肼苯达嗪+硝酸异山梨酯，随访2.5年。发现依那普利改善生存率优于肼苯达嗪+硝酸异山梨酯。联合用药物组对提高左室射血分数及运动耐量较前者更好。,A-HeFT 随机、双盲研究，入选1050例黑人，肼苯达嗪硝酸异山梨酯，安慰剂，随访3年，发现硝酸异山梨酯和肼苯达嗪联用使患者的死亡率降低了43%，使心力衰竭首次住院率减少了33%，并显著改善了患者的生活质量。由于两组患者很快就显示出非常显著的差异,因而该研究被提前终止。,V-HeFT 随机、双盲研究，入选642例，肼苯达嗪+硝酸,37,硝酸酯类用于治疗高血压,硝酸酯类用于治疗高血压,38,不作为常规治疗药物，仅适用于,1、高血压急症,2、围手术期高血压,3、难治性收缩期高血压,不作为常规治疗药物，仅适用于,39,单纯收缩期高血压,难以控制的老年收缩期高血压其动脉血压波形有突出的反折波，存在肌性动脉僵硬和内皮功能异常，硝酸酯能产生内皮非依赖性血管舒张作用，减少收缩压和脉压差,这种硝酸酯类药物的作用甚至不因为硝酸酯的耐药而减弱,Nitrates as adjunct hypertensive treatment.,Curr Hypertens Rep. 2006 ;8(1):60-8.,单纯收缩期高血压 难以控制的老年收缩期高血压其动脉血压波,40,硝酸酯的耐药性,硝酸酯的耐药性,41,耐药性是硝酸酯类共同问题,表现为连续用药2448h后，其抗心肌缺血及扩血管效应的降低或消失；患者对同一剂量的临床效应下降或消失，必须增加剂量或合并其他措施(如短暂停药)才能维持原来的效应,耐药性是硝酸酯类共同问题 表现为连续用药2448h后，其抗,42,硝酸甘油在静点24小时内产生耐药性,硝酸甘油在静点24小时内产生耐药性,43,交叉耐药性,不同制剂或不同给药途径之间可发生交叉耐药，如用硝酸甘油贴膜产生耐药后，若再口服消心痛也会有耐药现象，因为所有硝酸酯类药物都是通过生物转化为NO而发挥药物作用的。,交叉耐药性不同制剂或不同给药途径之间可发生交叉耐药，如用硝,44,耐药性诊断,临床症状：原有的药物剂量不足，需不断增加硝酸酯的剂量才能维持原治疗效果，或治疗无效,通过运动试验评价,血液动力学指标评价（RA压，PCWP等）。,耐药性诊断临床症状：原有的药物剂量不足，需不断增加硝酸酯的剂,45,耐药性产生机理,SH基耗竭,体液内分泌如RAAS系统反向调节,NO被氧自由基灭活（其中血管紧张素是重要的氧自由基生产者）,耐药性产生机理SH基耗竭,46,如何避免或延缓耐药性,一日多次的药物要,偏时性,服用（Bid: 早晨78AM,下午34PM 最后一粒不晚于6PM）,采用一日一次长效制剂。,避免24小时持续静脉点滴（危重例外）,贴用每天不超过16小时,停药后,耐药性可恢复,如何避免或延缓耐药性一日多次的药物要偏时性服用（Bid: 早,47,有研究表明使用ACEI（含SH基的更好）、血管紧张素受体抑制剂、甲硫氨酸，N-乙酰半胱氨酸（供SH基治疗）、卡维地洛（抗氧化作用）可防止耐药性的产生,有研究表明使用ACEI（含SH基的更好）、血管紧张素受体抑,48,二硝酸酯（,ISDN）,与单硝酸酯（,ISMN）,的比较,二硝酸酯（ISDN）与单硝酸酯（ISMN）的比较,49,O,O -NO,2,O,O,2,N -O,O,O-NO,2,O,H-O,O,O -H,O,O,2,N -O,Isosorbide Dinitrate,Isosorbide-5-Mono-,nitrate,Isosorbide-2-Mono-,nitrate,t,1/2,= 0.5h,t,1/2,= 2h,t,1/2,= 5h,ISDN,的代谢过程,OO -NO2OO2N -OOO-NO2OH-OOO -HO,50,ISMN相对于ISDN无首过效应，半衰期长，脂溶性差，口服生物利用度高（100%），故适宜于口服治疗,ISMN相对于ISDN无首过效应，半衰期长，脂溶性差，口服生,51,ISMN,静脉制剂是否优于,ISDN,静脉制剂,？,ISMN静脉制剂是否优于ISDN静脉制剂？,52,ISDN i.v. ISMN i.v.,消除半衰期30分钟4-5小时,连续注射时有效血药浓度很快达到较长时间(4-5),弹丸式注射的必要性不需要如果需要快速起效，则需要,根据患者情况,进行剂量调整十分容易因为反应缓慢，所以调节不容易,ISDN.i.v. Vs ISMN i.v.,ISDN i.v. ISMN i.v. I,53,起效时间对比：ISMN 口服/静脉20mg,5,mg/h 4h,静滴,有效血药浓度,Studies on the pharmacokinetics of three nitrate drugs after different routine administration Juncheng etl.,起效时间对比：ISMN 口服/静脉20mg5mg/h 4h静,54,ISMN口服和静脉有相同的生物利用度， ISMN口服给药起效快于静脉ISMN ，静脉给药价值不大，不如ISDN和GTN静脉给药更能满足临床治疗需要,ISMN口服和静脉有相同的生物利用度， ISMN口服给药起效,55,口服宜选用,ISMN,各种制剂,！,静脉宜选用,ISDN,制剂,！,口服宜选用ISMN各种制剂！,56,以下情况慎用硝酸酯类药物,（1）收缩压90,mmHg,（2）可疑右室梗塞。右室梗塞的患者，心排血量可明显降低，更易出现低血压。,（3）在最近24小时内接受磷酸二酯酶抑制剂治疗或48小时内曾用过西地那非的患者。,以下情况慎用硝酸酯类药物 （1）收缩压90 mmHg,57,谢谢！,谢谢！,58,