抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,2014B,2014B,第二节抗胆碱药,AnticholinergicDrugs,第二节抗胆碱药AnticholinergicDrugs,3-78,、简述阿托品,atropine,的立体化学。,93,3,试比较阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱及樟柳碱的化学结构差异，并说明与生理活性大小的关系。,96,叙述从生物碱类肌松药的结构特点出发，寻找毒性较低的异喹啉类,N,受体拮抗剂的设计思路。,102,软药,3-78、简述阿托品atropine的立体化学。93,胆碱受体拮抗剂,M,受体拮抗剂,N,受体拮抗剂,N1,受体拮抗剂,N2,受体拮抗剂,胆碱受体拮抗剂M受体拮抗剂,M,胆碱受体拮抗剂,治疗,消化性溃疡,散瞳,内脏绞痛等（平滑肌痉挛）,按结构可分为：,颠茄生物碱类,M,胆碱受体拮抗剂：,以阿托品为代表,合成类,M,胆碱受体拮抗剂：,对阿托品的结构改造和优化,M胆碱受体拮抗剂治疗,一）茄科生物碱类,M,受体拮抗剂,阿托品,Atropine,东莨菪碱,Scopolamine,山莨菪碱,Anisodamine,樟柳碱,Anisodine,一）茄科生物碱类M受体拮抗剂 阿托品东莨菪碱山莨菪碱樟柳碱,M,受体拮抗剂与激动剂的比较,.,通过含氮的正离子部分与受体的负离子位结合,.,分子中其它部分与受体的附加结合,.,产生拮抗剂与激动剂的区别,M受体拮抗剂与激动剂的比较.通过含氮的正离子部分与受体的负,硫酸阿托品,Atropine Sulphate,.,（,）,-,（羟甲基）,苯乙酸,-8-,甲基,-8-,氮杂双环,3.2.1-3-,辛酯,硫酸盐水合物,主要用于治疗各种,内脏绞痛,和散瞳,等。,对有机磷酸酯的中毒可以迅速解救。,硫酸阿托品Atropine Sulphate.（）-,历史,.,历史悠久的药物（毒物）,颠茄,(Atropa belladonna L.),曼陀罗,(Datura stramonium L.),莨菪（天仙子）,(Hyoscyamus niger),.1831,年分离,.1880,年阐明结构,莨菪读音：,l,ng d,ng,茄目茄科天仙子属,历史.历史悠久的药物（毒物）,结构特点,.,莨菪烷,（,Tropane,）,骨架,.,莨菪醇,的,构象,.,莨菪酸,.,莨菪碱,.,外消旋体,结构特点.莨菪烷（Tropane）骨架,莨菪烷,(Tropane,托烷,),骨架,四种生物碱结构类似，均含有莨菪烷,(Tropane,托烷,),骨架，莨菪烷为二环桥烃，,化学名*为：,8-,甲基,-8-,氮杂二环,3.2.1,辛烷。,莨菪烷(Tropane, 托烷)骨架四种生物碱结构类似，均,托品,Tropine,的立体化学,椅式构象,船式构象,托烷（莨菪烷）,Tropane,有两个手性碳原子,C-1,和,C-5,，,但由于内消旋而无旋光性。,托品有,3,个手性碳原子,C-1,、,C-3,和,C-5,，由于内消旋也无旋光性。,托品Tropine的立体化学椅式构象船式构象托烷（莨菪烷）T,莨菪醇的构象,.,莨菪烷,3,位羟基为莨菪醇（托品）,3,位羟基为,伪莨菪醇,.,手性碳,: C1,、,C3,和,C5,. C1,、,C5,内消旋,而无旋光性,莨菪醇的构象.莨菪烷,莨菪酸（托品酸，,Tropic acid,）,-,羟甲基苯乙酸,.,天然的（,-,）,-,莨菪酸为,S-,构型,（,-,）,-,莨菪碱（天仙子胺）,即（,-,）,-,莨菪酸与莨菪醇形成的酯,莨菪酸（托品酸，Tropic acid）,.Atropine,是,(-)-,莨菪碱的外消旋体,天然：,S-(-)-,托品酸,莨菪酸在分离提取过程中极易发生,消旋化,其抗胆碱活性虽不及,(-)-,莨菪碱，但毒性较小，使用安全，为临床采用。,.Atropine是(-)-莨菪碱的外消旋体天然：S-(,atropine,的立体化学。,结构特点：,1,、托品（莨菪醇）和托品酸（莨菪酸）酯化,2,、莨菪醇：氢化吡咯,+,哌啶；,2,个,C*,，内消旋化,，无旋光性,3,、莨菪酸：,1,个,C*,，,2,个光学异构体,atropine的立体化学。结构特点：,Atropine,来源,.,经提取法或全合成法制备,.,目前我国是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取,得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得,Atropine来源.经提取法或全合成法制备,Atropine,全合成,Atropine全合成,理化性质,.1,碱性,.2,水解性,.3,鉴别反应,理化性质.1, 碱性,Atropine,碱性,.,叔胺：,.Kb=4.5*10-5,，,pKa (HB+) 9.8,在水溶液中能使酚酞呈红色,.,硫酸阿托品水溶液呈中性反应,Atropine碱性.叔胺：.Kb=4.5*10-5，pKa,Atropine,水解性,.,碱性时易水解,成莨菪醇和消旋莨菪酸,遇碱性药物（如硼砂）可引起分解,.,酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定,pH 3.54.0,最稳定,Atropine水解性.碱性时易水解,鉴别反应,Vitali,反应,.,莨菪酸的特征反应：,遇樟柳碱不反应,初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失,称,Vitali,反应,(,产物为有色醌型物,),。,鉴别反应Vitali反应.莨菪酸的特征反应：遇樟柳碱不反应,化学性质：,1,、叔胺：碱性较强，,pKa,为,9.8,，水溶液可使酚酞呈,红色,2,、酯键：,pH3.5-4.0,稳定，碱性下分解成莨菪醇和,消旋莨菪酸,3,、,Vitali,反应,化学性质：1、叔胺：碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞,作用,具有外周及中枢,M,受体拮抗作用，但对,M1,和,M2,受体缺乏选择性。,.,临床用于,散瞳,平滑肌痉挛导致的内脏绞痛,有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒,等,.,常引起多种不良反应,由于药理作用广泛,毒副作用,：,中枢兴奋性,作用具有外周及中枢M受体拮抗作用，但对M1和M2受体缺乏选择,单项选择题,关于硫酸阿托品,下列说法不正确的是,A.,现可采用合成法制备,B.,水溶液呈中性,C.,在碱性溶液较稳定,D,.,可用,Vitali,反应鉴别,E.,制注射液时用适量氯化钠作稳定剂,C,临床应用的阿托品是莨菪碱的,A.,右旋体,B.,左旋体,C.,外消旋体,D.,内消旋体,E.,都在使用,C,单项选择题关于硫酸阿托品,下列说法不正确的是,多项选择题,关于硫酸阿托品,下列哪些叙述是正确的,A.,本品是莨菪醇和消旋莨菪酸构成的酯,B.,本品分子中有一叔胺氮原子,C.,分子中有酯键,易被水解,D.,本品具有,Vitali,反应,E.,本品与氯化汞,(,氯化高汞,),作用,可产生黄色氧化汞沉淀,加热可转变成红色,A,、,B,、,C,、,D,、,E.,多项选择题关于硫酸阿托品,下列哪些叙述是正确的,阿托品的半合成类似物,做成,季铵盐,，不呈现中枢作用,溴甲阿托品,异丙托溴铵,atropine methobromide ipratropium bromide,后马托品,homatropine,季铵盐不能进入中枢神经系统，,分别用于消化系统和呼吸系统,短时作用药，,用于眼科散瞳,阿托品的半合成类似物做成季铵盐，不呈现中枢作用,溴甲阿托品,Atropine Methobromide,又名胃疡平（,Tropin,），,为阿托品的,N,-,甲基溴化物。,其作用与阿托品相似，因其化学结构属季铵盐结构，不易通过血脑屏障，对中枢神经系统几乎没有影响。,用于治疗胃及十二指肠溃疡，胃酸过多，胃炎等。,溴甲阿托品Atropine Methobromide又名胃,异丙托溴铵,Ipratropium Bromide,又名异丙基阿托品，为阿托品的,N,-,异丙基溴化物，具有较强的松驰支气管平滑肌作用，用于治疗支气管哮喘。,异丙托溴铵Ipratropium Bromide又名异丙基,噻托溴铵,Atropine Methobromide,是一种新型的吸入型长效支气管扩张剂，治疗慢性阻塞性呼吸道疾病疗效显著；,2002,年在国外上市，为阿托品的类似物；,与异丙托溴铵分子相比因其分子,位空间位阻较大而部分影响药物与受体的结合，因而选择性好，作用时间持久，不良反应轻微。,噻托溴铵Atropine Methobromide是一种新,东莨菪碱,为左旋体，临床常用其氢溴酸盐，其,解痉作用,和阿托品类似；,是选择性,M1,受体阻断剂，,对中枢神经的抑制作用、扩瞳及抑制腺体分泌作用较阿托品强。,用于麻醉前给药、,眩晕病、,震颤麻痹、精神病和狂躁症等。,东莨菪碱为左旋体，临床常用其氢溴酸盐，其解痉作用和阿托品类似,甲溴东莨菪碱,Scopolamine Methobromide,丁溴东莨菪碱,Scopolamine Butylbromide,季铵盐，极性增加，故无中枢抑制作用。,前者用于溃疡和胃肠道痉挛等，后者除具有平滑肌解痉作用外，尚有神经肌肉接头和神经节阻滞作用，可作胃肠道内窥镜检查的术前用药。,甲溴东莨菪碱 Scopolamine Methobromid,性质：,（,1,）具左旋光性，遇稀碱易发生外消旋化反应。,（,2,）稳定性：与稀酸或稀碱加热时被水解，先生成的莨菪品（东莨菪醇），由于,6,，,7,位间的三元氧环不稳定，经异构化反应转变为莨菪灵（异东莨菪醇）。,性质：,东莨菪碱的,N,-,氧化物为氧化东莨菪碱（,Genoscopolamine,），进入体内转变成东莨菪碱，故毒性减小。,因此氧化东莨菪碱可看成是东莨菪碱的前药。,东莨菪碱的N-氧化物为氧化东莨菪碱（Genoscopolam,山莨菪碱,Anisodamine Hydrobromide,是20世纪60年代从,从茄科植物山莨菪根中提取得到,分离得到的天然产物，为左旋体，人工合成的为外消旋体。,山莨菪碱,的作用弱于阿托品，但毒性较低；,临床适用于胃肠绞痛、感染性中毒休克、脑血管痉挛等症的治疗。,其天然品称为,“,654,1”,；用人工合成称“,654,2”,。,山莨菪碱Anisodamine Hydrobromide,抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物课件,樟柳碱,Anisodine,是我国从唐古特莨菪中分离出的生物碱，解痉作用与山莨菪碱相似，对有机磷农药中毒有明显的解毒作用,。,樟柳碱 Anisodine 是我国从唐古特莨菪中分离出的生物,茄科生物碱类中枢作用,.,极性与血脑屏障,氧桥,亲脂性,中枢作用,羟基,极性,中枢作用,.,中枢作用,东莨菪碱,Atropine ,樟柳碱,山莨菪碱,茄科生物碱类中枢作用.极性与血脑屏障,东莨菪碱的半合成类似物,支气管,胃肠道,东莨菪碱的半合成类似物支气管,2013 B,2013 B,2011-115-117,115.,分子中含有氧桥，不含有托品酸，难以进入中枢神经系统的药物是,(C),116.,分子中不含有氧桥，难以进入中枢神经系统的药物是,(B)117.,分子中含有氧桥，易进入中枢神经系统的药物是,(D),2011-115-117,B,(20,10) 120-121,A.,毛果芸香碱,B.,氯贝胆碱,C.,溴新斯的明,D.,阿托品,E.,溴丙胺太林,1,20.,结构中有手性碳原子，但临床用其消旋体的,M,受体拮抗剂的药物是,D.,阿托品,1,21.,含有氨基甲酸酯结构，口服后在肠内易被水解的胆碱酯酶抑制剂的药物是,C.,溴新斯的明,120.,D,1,21.,C,B (2010) 120-121A. 毛果芸香碱,A,(20,10) 89,脂溶性大，易进入中枢神经系统的药物是,c,A,B.,C. D.,E.,C,A(2010) 89脂溶性大，易进入中枢神经系统的药物是,B,(200,8) 122-124,A.,氢溴酸后马托品,B.,硫酸阿托品,C.,氢溴酸东莨菪碱,D.,氢溴酸山莨菪碱,E.,丁溴东莨菪碱,12,2.,托品烷分子中含有环氧基，对中枢具有较强作用的药物是,C.,氢溴酸东莨菪碱,12,3.,托品烷分子中含有羟基，难以透过血脑屏障的药物是,D.,氢溴酸山莨菪碱,12,4.,托品烷分子中含有季铵结构，中枢作用较弱的药物是,E.,丁溴东莨菪碱,122.,C,123.,D,124.,E,B(2008) 122-124 A.氢溴酸后马托品,A,(200,4) 93,丁溴东莨菪碱中枢作用较弱的主要原因是,其酯键易水解,具有环氧托品烷的结构,具有季铵结构,具有游离羟基,具有分子立体构型,C,A (2004) 93丁溴东莨菪碱中枢作用较弱的主要原因是C,A,(1998,) 71,阿托品的化学结构是,B.,C D,E.,A,A(1998) 71阿托品的化学结构是 A,A,(1996,) 81,化学结构为 的药物是,山莨菪碱,东莨菪碱,阿托品,泮库溴铵,氯唑沙宗,A,A(1996) 81化学结构为,A,(1997,) 80,莨菪碱类药物，当结构中具有哪些基团时其中枢作用最强,6,位上有,羟基，6,7位上无氧桥,6,位上无,羟基，6,7位上无氧桥,6,位上无,羟基，6,7位上有氧桥,6,7,位上无氧桥,6,7位上有氧桥,C,A(1997) 80莨菪碱类药物，当结构中具有哪些基团时其,3-41,3-45,A. Scopolamine,东莨菪碱,B. Anisodamine,山莨菪碱,C.,两者均是,D.,两者均不是,3-41,、中枢镇静剂,A,3-42,、茄科生物碱类,C,3-43,、含三元氧环结构,A,3-44,、其莨菪烷,6,位有羟基,B,3-45,、拟胆碱药物,D,3-413-45,下列叙述哪个不正确,A. Scopolamine,分子中有三元氧环结构，使分子的亲脂性增强,B.,托品酸结构中有一个手性碳原子，,S,构型者具有左旋光性,C. Atropine,水解产生托品和消旋托品酸,D.,莨菪醇结构中有三个手性碳原子,C1,、,C3,和,C5,，具有旋光性,E.,山莨菪醇结构中有四个手性碳原子,C1,、,C3,、,C5,和,C6,，具有旋光性,下列叙述哪个不正确A. Scopolamine分子中有三元氧,二）合成,M,受体拮抗剂,药效基本结构：氨基乙醇酯,酰基上的大基团：阻断,M,受体功能,合成,M,受体拮抗剂的结构通式,由阿托品结构改造得到：叔胺类和季胺类,二）合成M受体拮抗剂药效基本结构：氨基乙醇酯 合成M受体拮抗,M,受体拮抗剂与激动剂的比较,.,通过含氮的正离子部分与受体的负离子位结合,.,分子中其它部分与受体的附加结合,.,产生拮抗剂与激动剂的区别,M受体拮抗剂与激动剂的比较.通过含氮的正离子部分与受体的负,合成,M,受体拮抗剂的构效关系,R1,和,R2,部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与,M,受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当,R1,和,R2,为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，两个环不一样时活性更好。,R1,和,R2,也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如,R1,和,R2,为萘基时则无活性。,格隆溴铵,奥芬溴铵,合成M受体拮抗剂的构效关系R1和R2部分为较大基团，通过疏水,合成,M,受体拮抗剂的构效关系,R3,可以是,H,，,OH,，,CH2OH,或,CONH2,。由于,R3,为,OH,或,CH2OH,时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比,R3,为,H,时抗胆碱活性强，所以大多数,M,受体强效拮抗剂的,R3,为,OH,。,盐酸苯海索,丙环定,合成M受体拮抗剂的构效关系R3可以是H，OH，CH2OH或C,合成,M,受体拮抗剂的构效关系,X,是酯键,-COO-,， 氨基醇酯类,X,是,-O-,， 氨基醚类,将,X,去掉且,R3,为,OH,， 氨基醇类,将,X,去掉且,R3,为,H,，,R1,为酚苯基 氨基酚类,X,是酰胺或将,X,去掉且,R3,为甲酰胺，氨基酰胺类,合成M受体拮抗剂的构效关系X是酯键-COO-，,合成,M,受体拮抗剂的构效关系,氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。,R4,、,R5,通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。,N,上取代基也可形成杂环。,环取代基到氨基氮原子之间的距离，以,n=2,为最好，碳链长度一般在,24,个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。,合成M受体拮抗剂的构效关系氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R,合成,M,受体拮抗剂的构效关系,n=2,酯基醚也可去掉,-OH-H-CH,2,OH-CONH,2,苯环或碳环,叔胺或季胺取代基：甲基乙基丙基异丙基或形成杂环,合成M受体拮抗剂的构效关系n=2酯基醚也可去掉-OH-,构效关系,分子中存在羟基利于与受体的结合,构效关系分子中存在羟基利于与受体的结合,格隆溴铵,奥芬那君,丙环定,托特罗定,托吡卡胺,异丙碘铵,格隆溴铵 奥芬那君 丙环定 托特罗定 托吡卡胺 异丙碘铵,代表药物：溴丙胺太林,季铵化合物，不易透过血脑屏障,，中枢副作用小；,外周抗,M,胆碱作用较强，神经节阻断作用弱。,特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。,代表药物：溴丙胺太林季铵化合物，不易透过血脑屏障，中枢副作,溴丙胺太林,合成的关键是构造呫吨酮环，可以水杨酸苯酯为原料经高温裂解环合制成，也可将邻氯苯甲酸与苯酚在氢氧化钠和铜粉催化下制成邻苯氧基苯甲酸，再用浓硫酸加热环合制得。,溴丙胺太林合成的关键是构造呫吨酮环，可以水杨酸苯酯为原料经高,溴丙胺太林,溴丙胺太林,B,(200,4) 117-119,A.,硫酸阿托品,B.,氢溴酸东莨菪碱,C.,氢溴酸山莨菪碱,D.,氢溴酸加兰他敏,E.,溴丙胺太林,11,7.,因为结构中含有环氧桥，易进入中枢神经的药物,11,8.,因为结构中含有二个羟基，难以通过血脑屏障的药物,11,9.,因为结构中含有季铵盐结构，不易通过血脑屏障的药物,E.,溴丙胺太林,117.,B,118.,C,11,9.,E,B(2004) 117-119 A.硫酸阿托品,A,(1997,) 74,溴丙胺太林临床主要用于,A,治疗胃肠痉挛、胃及十二指肠溃疡,镇痛,消炎,抗过敏,驱肠虫,A,A(1997) 74溴丙胺太林临床主要用于A A,单项选择题,3-4,、下列合成,M,胆碱受体拮抗剂分子中，具有,9-,呫吨基的是,A. Glycopyrronium bromide,B. Orphenadrine,C. Propantheline bromide74,溴丙胺太林,D. Benactyzine,E. Pirenzepine,单项选择题,盐酸苯海索,(Trihexyphenidyl Hydrochloride),化学名,-,环己基,-,苯基,-1-,哌啶丙醇盐酸盐。,用途：抗胆碱药。为,M,胆碱受体拮抗剂。临床用作抗震颤麻痹药。,盐酸苯海索(Trihexyphenidyl Hydro,盐酸苯海索,以苯乙酮为原料，与甲醛、盐酸哌啶在乙醇中进行,Mannich,反应得,-,哌啶基苯丙酮盐酸盐，再与氯代环己基镁进行,Grignard,反应而得到苯海索。,盐酸苯海索以苯乙酮为原料，与甲醛、盐酸哌啶在乙醇中进行Man,取代苯乙酸酯类,贝那替秦,（,Benactyzine,）,又名胃复康。具有阿托品样的解痉作用，强度为阿托品的,1/4,1/5,。也有抑制胃酸分泌作用，尚有中枢安定作用。,可用于胃酸过多症、胃和十二指肠溃疡病等。,可出现妄想、幻觉、感觉迟钝等拟精神等较强的副作用。,取代苯乙酸酯类贝那替秦（ Benactyzine）又名胃复康,取代苯乙酸酯类,贝那替秦用溴甲烷季铵化成,季铵类,药物甲溴贝那替秦,Benactyzine methobromide,，则不仅能增强解痉作用，还因不易透过血脑屏障，能减弱中枢副作用。,取代苯乙酸酯类贝那替秦用溴甲烷季铵化成季铵类药物甲溴贝那替秦,虽然在化学结构上与抗抑郁药丙米嗪相似，但仅有毒蕈碱样作用而无丙米嗪样其他药理作用。,该化合物七元环结构中,-NHCO-,和侧链酰基是对,M,受体有高度选择性的重要因素，并且侧链的哌嗪乙酰基由于柔性较差，增加了对,M1,受体的选择性。,虽然在化学结构上与抗抑郁药丙米嗪相似，但仅有毒蕈碱样作用而无,非酯键的抗胆碱药,.,属于中枢抗胆碱药,因亲脂性较大，易进入中枢,用于抗震颤麻痹,非酯键的抗胆碱药.属于中枢抗胆碱药,合成抗胆碱药的发展方向,.,寻找对,M,受体亚型有选择性的药物,哌仑西平和替仑西平,M1,，治疗胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎,合成抗胆碱药的发展方向.寻找对M受体亚型有选择性的药物,奥腾折帕,Otenzepad,喜巴辛,Himbacine,M2,，窦性心动过缓，心传导阻滞,奥腾折帕 Otenzepad 喜巴辛 Himbacine,索非那新,Solifenacin,达非那新,Darifenacin,M3,，尿频、尿失禁,索非那新 Solifenacin 达非那新 Darifen,二、,N,受体拮抗剂,N,受体的结构及功能：,神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗,N,1,受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。,神经肌肉阻断剂,，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的,N,2,受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。,二、N受体拮抗剂N受体的结构及功能：,N,胆碱受体拮抗剂,.,神经节,N1,受体阻断剂,（心血管药物）,.,神经肌肉接头处,N2,受体阻断剂,（肌松药）,N胆碱受体拮抗剂.神经节N1受体阻断剂,神经肌肉阻断剂,neuromuscular blocking agents,去极化型肌松药,，与,N2,受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。,非去极化型肌松药,，和乙酰胆碱竞争，与,N2,受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与,N2,受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此,又称为竞争性肌松药,。可给予抗胆碱酯酶药逆转。,双重作用,神经肌肉阻断剂neuromuscular blocking,生物碱类,N,受体拮抗剂,氯筒箭毒碱,四氢异喹啉类,N,受体拮抗剂,苯磺阿曲库铵,甾类,N,受体拮抗剂,泮库溴铵,生物碱类N受体拮抗剂,肌松药,.,中枢性肌松药,氯唑沙宗,.,外周性肌松药,.,去极化型（,depolarizing,）,.,非去极化型（,nondepolarizing,）,非去极化型肌松药在使用中容易调控，比较安全,临床用肌松药多为非去极化型,肌松药.中枢性肌松药,一、生物碱类：,右旋氯筒箭毒碱,.d-TubocurarineChloride,化学结构属双,-1-,苄基四氢异喹啉类季铵化合物,一、生物碱类：右旋氯筒箭毒碱.d-Tubocurarin,氯筒箭毒碱,临床上第一个非去极化型肌松药，,作用较强，但毒副作用大,，已少用。,结构特点：,1,）双季胺结构,2,）季胺,N,相隔,1012,个原子,3,）,N,原子处在氢化异 喹啉环上并连有苄基,氯筒箭毒碱,构效关系研究认为季铵结构是必需的，双季铵结构有更强的肌松作用，并且两个季铵氮原子一般间隔,10,12,个原子。目前用于临床的肌松药结构均符合这一结构特点。另外我国开发的生物碱类肌松药有汉肌松,(Tetrandrine Dimethiodide),和傣肌松,(Hayatine Methiodide),。,构效关系研究认为季铵结构是必需的，双季铵结构有更强的肌松作用,二）,四氢异喹啉类,N,受体拮抗剂,季胺类 苯磺阿曲库铵,Atracurium Besylate,避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。,作用强度约为氯筒箭毒碱的,1.5,倍。,起效快（,12 min,），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能,，无蓄积性，是比较安全的肌松药。,“,软药,”,二）四氢异喹啉类N受体拮抗剂 季胺类 苯磺阿曲库铵Atr,软药,（,soft drugs,）：指本身具有治疗作用的药物，能根据预见的代谢途径和可控制的速度进行代谢分布，,在发挥它的治疗作用后即代谢为无毒物质排出,体外的药物。与之相对的是硬药。,硬药,（,Hard drugs,）,：指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。,软药（soft drugs）：指本身具有治疗作用的药物，能根,苯磺阿曲库铵,季铵盐的,Hofmann,反应，当季铵氮原子,位有吸电子基团取代时，此反应可在生理条件下发生，代谢为无活性、无毒代谢物，避免了通过肝肾代谢时酶催化的过程。,苯磺阿曲库铵 季铵盐的Hofmann反应，当季铵氮原,9,3 季铵盐和季铵碱,叔胺与卤代烷或活泼芳卤作用，则得到,季铵盐。,季铵盐是氨彻底烃基化的产物，为高熔点的白色晶体。加热到熔点时即分解成叔胺和卤代烃。,季铵盐与强碱作用不能游离出胺来，而是得到季铵碱,的平衡混合物：,如何打破平衡？ 使反应在醇溶液中进行； 用湿,的,Ag,2,O,代替,KOH，,因为,AgX,难溶于水。如：,93 季铵盐和季铵碱 叔胺与卤代烷或活泼芳,季铵碱是一个强碱,，其碱性与,NaOH,或,KOH,相当。,季铵碱受热则发生分解反应。,1. 不含,-H,原子季铵碱的热分解,S,N,2,反应,2.含,-H,原子季铵碱的热分解,E2,消除反应,3. 季铵碱热消除的取向,季铵碱是一个强碱，其碱性与NaOH或KOH相,当分子中有两种或两种以上不同的,-H,原子可以被,消除时，其消除取向与,-H,原子的酸性和空间效应有关。,(1),Hofmann,规则,-H,原子的酸性和空间效应一致：,当分子中有两种或两种以上不同的,-H,原子可以被,消除时，主要生成取代基少的烯烃，称为,Hofmann,规则。,(2) 不符合,Hofmann,规则的热消除,-H,原子的酸,性和空间效应不一致，,-H,原子的酸性起主导作用。,当分子中有两种或两种以上不同的-H 原子可,由此可见，,Hofmann,规则只适合于烷基季铵碱。,4.,Hofmann,彻底甲基化,由于季铵碱的热消除具有一定的取向，因此通过测定,烯烃的结构，可以推测胺的结构。如：,由此可见，Hofmann规则只适合于烷基季铵,结构特点,.,分子内对称的,双季铵,结构,.,季铵氮原子的,位上有吸电子基团取代,.,以两个酯键相连结,在生理条件下可以迅速代谢为无活性的代谢物,发生非酶性,Hofmann,消除反应,非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应,最大作用,3-5,，维持时间约,0.5h,结构特点,Atracurium,的主要代谢方式：,a: Hofmann,消除反应,b:,酯水解反应,Atracurium 的主要代谢方式：a: Hofmann,软药的优点,.,避免对肝、肾酶催化代谢的依赖性,.,解决了,蓄积中毒,问题,神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷,软药的优点.避免对肝、肾酶催化代谢的依赖性,Atracurium,的同型药物,Atracurium,分子结构中有,4,个手性中心，以,1,R,-cis,，,1,R,-cis,的顺苯磺阿曲库铵（,Cisatracurium Besilate,）活性最强，为,Atracurium Besilate,的,3,倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。,Atracurium的同型药物 Atracurium分,Atracurium,的同型药物,多库氯铵,米库氯铵,起效快维持短短效,起效慢维持长长效,安全,Atracurium的同型药物多库氯铵米库氯铵起效快维持短,泮库溴铵,Pancuronium Bromide,5,雄甾烷双季铵衍生物,无雄性激素作用,起效快，时间长，安全,大手术辅助药首选药物,三）甾类,泮库溴铵Pancuronium Bromide三）甾类,Pancuronium Bromide,的同型药物,维库溴铵,Vecuronium Bromide,罗库溴铵,Rocuronium Bromide,哌库溴铵,Pipecuronium Bromide,瑞帕库溴铵,Rapacuronium Bromide,Pancuronium Bromide的同型药物维库溴铵 V, Chloride),化学名：二氯化,2,2-(1,4-,二氧,-1,4-,亚丁基,),双,(,氧,),双,N,N,N-,三甲基乙铵,二水合物,（三）去极化型神经肌肉阻断剂 由于此类药物过量时不能,性质：化学结构为两分子氯化胆碱与一分子丁二酸（琥珀酸）缩合而成。具有酯及季铵类化合物的性质。,1,结构中的酯键，碱性条件下极易被水解，,pH3,5,较稳定，注射剂应注意冷藏或制成粉针。,2,在酸性溶液中与硫氰酸铬铵反应，生成淡红色复盐沉淀。,性质：化学结构为两分子氯化胆碱与一分子丁二酸（琥珀酸）缩合而,3, 与氯化钴及亚铁氰化钾试液反应，显持久的翠绿色。,4, 与氢氧化钠溶液共热时，发生,Hofmann,消除反应，有三甲胺特异臭生成。,5, 当与硫酸及间苯二酚加热水解时，生成的丁二酸与间苯二酚缩合，溶液经碱化后显橙色并有绿色荧光。,用途：骨骼肌松弛药。在血浆中迅速被胆碱酯酶水解，起效快，持续时间短，易于控制，但不良反应较多。,3 与氯化钴及亚铁氰化钾试液反应，显持久的翠绿色。,例六、氯琥珀胆碱,一）、药名提示：,1,、,“,氯,”,提示含,-Cl,；,2,、,“,琥珀,”,（酸）即丁二酸；,3,、,“,胆碱,”,即季铵生物碱。,二）、结构分析：,1,、具酯结构：易水解；,2,、具季铵生物碱结构：生物碱沉淀、颜色反应。,a.,在酸性介质中加入硫氰酸铬铵，反应生成红色硫氰氨铬酸琥珀胆碱不溶性复盐，,mp.180,；,b. pH4.5,时，与氯化钴及亚铁氰化钾形成复盐，显持久的翠绿色。,例六、氯琥珀胆碱,多项选择题,3-64,、,Pancuronium bromide ABCD,A.,具有,5,-,雄甾烷母核,B. 2,位和,16,位有,1-,甲基哌啶基取代,C. 3,位和,17,位有乙酰氧基取代,D.,属于甾类非去极化型神经肌肉阻断剂,E.,具有雄性激素活性,多项选择题3-64、Pancuronium bromide,肌松药氯化琥珀酰胆为什么不可与碱性药物配伍,?,氯化琥珀胆碱的稳定性差,遇光易变质,遇碱及高温易水解。其水溶液的稳定性与,pH,值有关,pH,值在,2.8,4.0,时稳定,若,pH,值,7,8,时,较快水解失效。所以氯化琥珀酰胆碱不能与碱性药物配伍。,肌松药氯化琥珀酰胆为什么不可与碱性药物配伍?,主要学习内容,.,重点药物,硫酸阿托品,.,抗胆碱类药物的分类和作用,.,极性和作用部位的关系,.,软药,主要学习内容.重点药物,内容小结,拟胆碱药,抗胆碱药,胆碱受体激动剂,：,胆碱酯酶抑制剂,：,M,受体拮抗剂,N,受体拮抗剂,简单构效关系、代表药,机制、分类、代表药,生物碱类,：阿托品、结构、性 质、构效关系,合成类,：结构通式、构效关系、 代表药,生物碱类,：代表药，结构特点,合成类,：异喹啉类、甾类、,软药,内容小结拟胆碱药抗胆碱药胆碱受体激动剂：胆碱酯酶抑制剂：M受,2012-91 A,2012-91 A,B,(200,7) 122-124,A.,硝酸毛果芸香碱,B.,溴新斯的明,C.,溴丙胺太林,D.,氯化琥珀胆碱,E.,泮库溴铵,12,2.,通过直接作用,M,胆碱受体，产生拟胆碱活性的药物是,A.,硝酸毛果芸香碱,12,3.,通过抑制胆碱酯酶，产生拟胆碱活性的药物是,B.,溴新斯的明,12,4.,通过拮抗,M,胆碱受体，产生抗胆碱活性的药物是,C.,溴丙胺太林,122.,A,123.,B,124.,C,B(2007) 122-124 A.硝酸毛果芸香碱,B,(200,6) 117-120,A.,氯化琥珀胆碱,B.,丁溴东莨菪碱,C.,毛果芸香碱,D.,石杉碱甲,E.,多萘培齐（多奈哌齐）,11,7.,人工合成的老年痴呆症治疗药物是,E.,多萘培齐,11,8.,可直接作用于,M,胆碱受体并产生激动作用的药物是,C.,毛果芸香碱,11,9.,具有季铵结构的肌肉松弛药是,A.,氯化琥珀胆碱,1,20.,较少出现中枢副反应的,M,胆碱受体阻断剂是,B.,丁溴东莨菪碱,117.,E,118.,C,11,9.,A,1,20.,B,B(2006) 117-120A.氯化琥珀胆碱,B,(200,5) 118-121,A.,溴新斯的明,B.,硝酸毛果芸香碱,C.,硫酸阿托品,D.,氯化琥珀胆碱,E.,丁溴东莨菪碱,11,8.,含环氧环的抗胆碱药是,E.,丁溴东莨菪碱,11,9.,含甲基胺的抗胆碱药是,C.,硫酸阿托品,1,20.,含季铵盐的拟胆碱药是,A.,溴新斯的明,121.,含双酯基的抗胆碱药是,D.,氯化琥珀胆碱,118.,E,119.,C,1,20.,A,121.,D,B(2005) 118-121A.溴新斯的明 B,A,(2003,) 93,母核为苄基四氢异喹啉结构的肌松药是,氯化琥珀胆碱,苯磺酸阿曲库铵,泮库溴铵,溴新斯的明,溴丙胺太林,A(2003) 93母核为苄基四氢异喹啉结构的肌松药是,X,(1996,) 136,下列药物属于肌肉松弛药的有,氯唑沙宗,泮库溴铵,维库溴铵,氯贝丁酯,利多卡因,A B C,X(1996) 136下列药物属于肌肉松弛药的有A B,3-63,、对,atropine,进行结构改造发展合成抗胆碱药，以下图为基本结构,BDE,A. R1,和,R2,为相同的环状基团,B. R3,多数为,OH,C. X,必须为酯键,D.,氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构,E.,环取代基到氨基氮原子之间的距离以,2,4,个碳原子为好,3-63、对atropine进行结构改造发展合成抗胆碱药，以,4. 试比较阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱及樟柳碱的化学结构差异，并说明与生理活性大小的关系。,5. 氯琥珀胆碱的主要理化性质是什么？为什么其作用时间短？,6. 试简述,M,受体拮抗剂的构效关系。,4, 硫酸阿托品水溶液的稳定性如何？写出其水解产物。,3-78,、简述,atropine,的立体化学。,3-72,、叙述从生物碱类肌松药的结构特点出发，寻找毒性较低的异喹啉类,N,受体拮抗剂的设计思路。,抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物课件,试从化学结构分析硫酸阿托品的稳定性,贮存时应注意什么问题,?,阿托品分子中含有一分子结晶水,有风化性、遇光易变化,本品具有酯类结构,易水解生成莨菪醇和消旋莨菪酸而失效。在溶液偏碱性时水解反应,更为显著。,阿托品水溶液在微酸性时比较稳定,pH,值在,3.5,4.0,最为稳定。本品应避光、密封保存。,试从化学结构分析硫酸阿托品的稳定性,贮存时应注意什么问题?,3-71,、合成,M,受体激动剂和拮抗剂的化学结构有哪些异同点？,3-71、合成M受体激动剂和拮抗剂的化学结构有哪些异同点？,