单纯疱疹性脑炎治疗药物的筛选课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,临床药物治疗效果评价,单纯疱疹性脑炎治疗药物的筛选,1,临床药物治疗效果评价 单纯疱疹性脑炎治疗药物的筛,单纯疱疹性脑炎（,herpes simple virus encephalitis,）曾是美国最常见的,“,散发性脑炎,”,。,70,年代初期，该病的病死率高达,50%,70%,，且存活者中也有相当部分留有不可逆转的神经系统后遗症。,以下摘录当时发表的两篇关于不同药物疗效的研究报道。分析比较两篇报道的设计特点和主要结果，分别就两个研究结论的可信性进行评估。,2,单纯疱疹性脑炎（herpes simple virus en,29,中心,A ?,中心,B ?,5,天,9 +,碘苷,54mg/kg,11 +,碘苷,54mg/kg,9 +,支持疗法,病死率,治愈率,R,部分病人,做了实验,诊断 ？,研究一：碘苷治疗疱疹性脑炎的临床实验,33%,（,6/18,）,33%,（,3/9,）,50%,（,9/18,）,11%,（,1/9,）,致残率,17%,（,3/18,）,56%,（,5/9,）,3,29中心A ?中心B ?5天 9 + 碘苷54mg/k,研究二：阿糖腺苷治疗疱疹性脑炎的研究,N = 50,脑穿,阳性,28,病死率,恢复率,R,5,（,28%,）,阴性,22,R,10 +,安慰剂,10,天,11 +,安慰剂,5,天,18 +,阿糖腺苷,10,天,11 +,阿糖腺苷,5,天,1,（,9%,）,7,（,70%,）,3,（,27%,）,7,（,39%,）,2,（,20%,）,（,21%,）,（,48%,）,均衡性检验,4,研究二：阿糖腺苷治疗疱疹性脑炎的研究N = 50脑穿阳性 2,研究对象,筛选标准,筛选过程,样本大小,分组方法,组间均衡性,5,研究对象 筛选标准5,碘苷疗效研究,：,具有脑炎的临床表现和脑电图改变特征；,脑脊液中无细菌、真菌和其他病毒感染的证据；,颅脑穿刺排除硬膜下、硬膜外和脑内脓肿、血肿及肿瘤；,生存者中急性期和恢复期血清单纯疱疹病毒抗体,4,倍以上增高；,脑穿或尸解脑组织分离到单纯疱疹病毒,阿糖腺苷疗效研究：,未见具体说明,筛选标准,6,碘苷疗效研究：筛选标准6,碘苷疗效研究：,部分病例进行了病原学诊断：,12,例脑穿，,4,例分离到单纯疱疹病毒；,11,例死亡病例中,8,例进行了尸解，,4,例脑组织中分离到单纯疱疹病毒，其中,3,例为上述脑穿证实阳性，另有,1,例脑穿阴性但尸体解剖阳性；,因此仅有,5,例经病原学确诊,阿糖腺苷疗效研究：,在征得病人或亲人同意后，治疗前进行脑穿术分离单纯疱疹病毒；,按结果分为两组：脑穿阳性组（,28,例）,脑穿阴性组（,22,例）,筛选过程,7,碘苷疗效研究：筛选过程7,碘苷疗效研究：,在两个治疗中心选择了,29,例病人；,男性,8,例，女性,21,例；,年龄为出生后,9,天至,67,岁，其中,7,例为,11,20,岁，,11,例为,40,岁以上,阿糖腺苷疗效研究：,50,例,样本大小,8,碘苷疗效研究：样本大小8,分组方法,碘苷疗效研究：,随机 ？,碘苷治疗组：,20,例,对照组：,9,例,阿糖腺苷疗效研究：,均采用随机、双盲、安慰剂对照方法进行研究；,阿糖腺苷组：,29,例（脑穿阳性,18,例）,安慰剂组：,21,例（脑穿阳性,10,例）,9,分组方法碘苷疗效研究：9,组间均衡性,碘苷疗效研究：,未见具体说明,阿糖腺苷疗效研究：,对脑穿确诊的两组病人主要特点的比较发现，除在癫痫发作上有差异外，两组在年龄、性别、合并细菌感染、脑水肿的对症治疗、脑穿时的麻醉时间长短和脑穿的大小等方面均无显著差异。（表,7,）,10,组间均衡性碘苷疗效研究：未见具体说明10,处理措施,碘苷疗效研究：,碘苷治疗组：,每日,54mg/kg,体重，疗程,5,天，,9,例；,每日,54mg/kg,体重，疗程,5,天，,11,例；,对照组：用支持对症疗法，,9,例,阿糖腺苷疗效研究：,阿糖腺苷和安慰剂由同一厂家提供；,阿糖腺苷的治疗剂量：每日,15mg/kg,体重；,脑穿阳性组阿糖腺苷和安慰剂治疗疗程为,10,天；,脑穿阴性组为避免药物潜在的毒性作用，疗程为,5,天,11,处理措施碘苷疗效研究：11,效应指标,碘苷疗效研究：,病死率，预后因素，毒性作用,阿糖腺苷疗效研究：,病死率，预后因素，毒性作用,12,效应指标碘苷疗效研究：12,盲法应用,碘苷疗效研究：,？,阿糖腺苷疗效研究：,双盲法,13,盲法应用碘苷疗效研究：？13,统计方法,碘苷疗效研究：,病死率的比较,阿糖腺苷疗效研究：,均衡性检验，病死率的比较，多元回归分析,14,统计方法碘苷疗效研究：14,主要结果,病死率,预后,毒性作用,其他,15,主要结果病死率15,病死率,碘苷疗效研究：,两组的总病死率为,33%,，两组病死率无明显差异；,但,50,岁以上年龄的病死率为,67%,阿糖腺苷疗效研究：,阿糖腺苷可使脑穿证实的疱疹性脑炎患者的病死率由,70%,下降至,28%,（,p,=0.03,）；,脑穿阴性的两组之间病死率无明显差异（,p,=0.28,）,16,病死率碘苷疗效研究：16,表,6,疱疹性脑炎病人不同治疗方法的结局,全部病人,合并昏迷癫痫,治愈,生存,死亡,合计,治愈,生存,死亡,合计,支持疗法,1,5,3,9,0,0,3,3,碘苷疗法,9,3,6,18,7,3,6,16,合计,10,8,9,27,*,7,3,9,19,* 2,例接受碘苷治疗后,24-48,小时内死亡者未计入,17,表6 疱疹性脑炎病人不同治疗方法的结局 全部病人合并昏迷癫,表,8,阿糖腺苷和安慰剂治疗的病死率比较,脑穿,阿糖腺苷,安慰剂,人数,例数,%,人数,例数,%,+,18,5,28,10,7,70,-,11,1,9,11,3,27,合计,29,6,21,21,10,48,18,表8 阿糖腺苷和安慰剂治疗的病死率比较脑穿阿糖腺苷安慰剂人,预后,碘苷疗效研究：,20,例碘苷治疗组中，完成,5,天疗程的为,18,例，有,12,例明显好转，其中,3,例病人,48,小时内退热，,9,例神经症状明显改善；,对照组,9,例，,6,例存活，其中,5,例有严重后遗症；,碘苷组存活,12,例，,9,例治愈，,3,例有后遗症的患者中有,1,例仍可以完全生活自理；,合并昏迷和癫痫者：,支持疗法组,3,例均死亡,碘苷疗法组,16,例，死亡,6,例，治愈,7,例,阿糖腺苷疗效研究：,阿糖腺苷组,18,例确诊病人中，,7,例恢复正常；,经过,1,年以上随访其中,4,例完全恢复；,安慰剂组,10,例仅,2,例恢复。,19,预后碘苷疗效研究：19,毒性作用,碘苷疗效研究：,18,例不同程度白细胞减少和巨细胞成熟被阻断；,治疗总剂量在,21,30g,的,11,例患者中血小板减少的为,8,例，但在治疗总剂量,20g,的,9,例病人中未见血小板减少症发生；,另有,10,例病人由于血小板减少或其它原因而导致鼻腔、尿道、肠道和气管等出血,阿糖腺苷疗效研究：,未发现有严重毒副作用；,与安慰剂比较，大多血象指标在治疗的任何阶段均未发现明显差异，仅观察到白细胞一项有改变；,4,例出现白细胞减少症，但一般于治疗结束后,5,天内恢复正常,20,毒性作用碘苷疗效研究：20,其他,碘苷疗效研究：,未见具体说明,阿糖腺苷疗效研究：,经多元回归分析发现，在脑穿证实的病例中影响预后的有两个因素：一是采用何种治疗方法（阿糖腺苷或安慰剂）（,p,=0.0018,）；二是治疗时意识水平（,p,=0.0138,）,21,其他碘苷疗效研究：未见具体说明21,医德问题,碘苷疗效研究：,未见具体说明,阿糖腺苷疗效研究：,征得病人或亲人同意后， 治疗前进行脑穿术分离单纯疱疹病毒；,观察到病死率的差别后，出于医德方面的考虑，该安慰剂对照实验当即被终止,22,医德问题碘苷疗效研究：未见具体说明22,完整性,碘苷疗效研究：,20,例碘苷治疗组中，完成,5,天疗程的为,18,例,阿糖腺苷疗效研究：,50,例病人全部完成了本研究,23,完整性碘苷疗效研究：23,研究结论,碘苷疗效研究：,碘苷治疗虽然未发现可降低疱疹性脑炎患者的死亡率，但可明显降低生存病人中的致残率；,碘苷治疗可出现严重的血小板减少症和致死的气管内出血并发症，但如果总治疗剂量,20g,，就不会有严重的毒副作用,阿糖腺苷疗效研究：,阿糖腺苷可明显提高存活率,无明显毒副作用,24,研究结论碘苷疗效研究：24,结论的可信性评估,碘苷疗效研究：,较差,阿糖腺苷疗效研究：,较好,25,结论的可信性评估碘苷疗效研究：较差 25,