中药不良反应监测与中药上市后再评价--课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,PPT课件,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,中药不良反应监测,与,中药上市后再评价,1,PPT课件,中药不良反应监测1PPT课件,内容提要,中药的不良反应监测,药品不良反应监测的发展历程,我国药品不良反应监测发展历程,中药不良反应监测的基本情况,中药上市后的再评价,中药,上市后再评价的起因和作用,中药,上市后研究与再评价的主要内容和方法,中药,上市后再评价的探索与实践,2,PPT课件,内容提要2PPT课件,药品不良反应监测的发展历程,3,PPT课件,药品不良反应监测的发展历程 3PPT课件,药品不良反应监测的发展历程,风险,药品风险内涵,危害发生的可能性及其严重性的结合（,ICH,）,客观性,可变性,不确定性,普遍性,风险,效益,4,PPT课件,药品不良反应监测的发展历程风险危害发生的可能性及其严重性的结,药品的不良反应,已知的,药品质量问题,不合理用药,未知的,社会管理因素,认知局限,用药差错,药品不良反应监测的发展历程,天然风险,人为风险,研发,生产,流通,使用,5,PPT课件,药品的不良反应已知的药品质量问题不合理用药未知的社会管理因素,药品不良反应监测的发展历程,组织机构,新药办公室（,OND,）,药品监测流行病学办公室（,OSE,）,沟通、协作,美国国会将在,5,年之内批准向,FDA,拨款,2.25,亿美元，专门用于药物上市后风险管理工作，在,08,年发布的药品安全,5,年规划中明确指出,2008,年费用为,2500,万美元。 （,FDAAA,）,美国,6,PPT课件,药品不良反应监测的发展历程组织机构新药办公室（OND）药品,法律法规、指导性文件,近年发展进程,1999,年,5,月，,FDA,提出：医药产品使用中的风险管理，应创建一种风险管理的框架。,2002,年，,FDA,提出,“,21,世纪药品生产质量管理实践,:,一项基于风险考虑的举措,”,。,2002,年,6,月,12,日，国会批准,处方药使用者付费法案,(The Prescription Drug User Fee Act,，,PDUFA III),。,7,PPT课件,法律法规、指导性文件近年发展进程7PPT课件,2005,年,3,月,24,日，美国食品药物管理局（,FDA,）发布了关于药品风险管理的,3,个最终指南。,2007,年,9,月,30,日，布什总统签署了编号为,H.R.3580,的,食品药品监督管理局,2007,修正法案,（,FDAAA,），在该法案中，,处方药使用者付费法案,（,PDUFA,）获得批准，在其第九部分中首次明确提出“加强对药物上市后的安全监管” 。,2008,年,12,月依据,FDAAA,，发布了药品安全,5,年规划（,Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) IV Drug Safety Five-Year Plan,）。,8,PPT课件,2005年3月24日，美国食品药物管理局（FDA）发布了关于,主要法规和指导性文件,食品、药品和化妆品法,（,FDCA,）,在法律层面上为药品安全监管和药品风险管理的奠定了基础,处方药申报者费用法案,（,PDUFA,）,PDFUFA,纳入风险管理；,PDUFA,推进了,FDA,药品安全体系的现代化进程,食品药品监督管理局,2007,修正法案,（,FDAAA,）,限制高风险品种上市；要求企业限时修改说明书,联邦行政法规（,CFR),9,PPT课件,主要法规和指导性文件食品、药品和化妆品法 （FDCA）9,药物警戒规范与药物流行病学评估指南,描述了药物警戒在药品风险管理中的应用，从识别和描述药品不良反应安全性信号、信号的调查、解释安全信号。,药物警戒以将药品不良反应降低到最低目标。,风险最小化执行方案的制定与应用指南,RiskMAP,是在保证药品疗效的前提下,以降低药品已知风险为目标,运用安全管理策略来达到一定具体要求的项目。RiskMAP主要手段：目标教育及推广；提醒系统；动态链接系统。,10,PPT课件,药物警戒规范与药物流行病学评估指南10PPT课件,11,PPT课件,11PPT课件,欧盟,组织机构,欧洲药品局,人用药委员会,药物警戒工作组,负责药品整个生命周期的各个阶段药品风险的识别、评估和管理,12,PPT课件,欧盟组织机构欧洲药品局人用药委员会 药物警戒工作组负责药品整,法律法规,Directive 65/65/EEC,质量 安全 有效,EC726/2004,法规,Eudra Vigilance,数据系统,对公众发布药物安全信息,对企业开展药物警戒工作检查、违规者处罚,要求企业在产品上市时提供药物警戒、风险管理文件；增加“定期安全更新报告频率”；上市变更要经过审批；要对公众发布药品风险信息等,13,PPT课件,法律法规Directive 65/65/EEC 质量 安全,欧盟人用药品风险管理指南,整个生命周期均可要求提供,下述情况提供：,（,1,）新的活性成分、仿生物制品、确认有安全风险的仿制药申请上市许可时；（,2,）,对于有显著改变并申请上市许可时,也需提供,除非管理当局同意；（,3,）管理当局要求时,包括上市前和上市后；（,4,）发现应当关注的与安全有关的问题,。,风险管理计划内容,：（,1,）安全性特征描述及药物警戒计划 ；（,2,）风险最小化措施需求的评估及风险最小化计划,法律法规,14,PPT课件,欧盟人用药品风险管理指南法律法规14PPT课件,人用药品注册技术要求国际协调会议,(ICH),Q9,质量风险管理,质量方面的风险是药品总体风险的一个组成部分。只有在整个产品的生命周期中保持质量的稳定，才能确保产品的重要质量指标在产品生命周期的各个阶段均保持与其在临床研究阶段一致。,质量风险管理是一个贯穿产品生命周期的对其质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统化过程,15,PPT课件,人用药品注册技术要求国际协调会议 (ICH)Q9质量风险管理,E2E,药物警戒计划,E2E,的基本原则：（,1,）贯穿产品整个生命周期的药物警戒计划；（,2,）以科学的方法对待风险文件；（,3,）管理部门和企业之间有效合作；（,4,）在美国、欧盟、日本的适用性。,E2E,包括安全性规范、药物警戒计划和附录,-,药物警戒方法三个部分。,药物警戒方法,被动监测,激励报告,主动监测,自发报告,比较观察研究,目标临床研究,病例系列,守卫现场,登记,处方事件监测,截面研究,描述性研究,病例,-,对照研究,队列研究,疾病的自然史,药物应用研究,16,PPT课件,E2E药物警戒计划药物警戒方法被动监测激励报告主动监测自发报,我国药品不良反应监测的发展历程,传统医药学对药品安全性的认识,-,50,年代，对单个药品的,ADR,系统收集（青霉素）,70,年代末，开始对国际现代,ADR,监测体系的系统了解和学习。,1983,年，,药品的毒、副反应报告制度,1984,年，,药品不良反应监察报告制度,药品不良反应报告书,1985,年，,药品管理法,-,首部,1988,年，北京、上海的,10,所医院 ，试点 。,17,PPT课件,我国药品不良反应监测的发展历程传统医药学对药品安全性的认识-,我国药品不良反应监测的发展历程,1989,年，卫生部药品不良反应监察中心 。,此后，试点进一步扩大,-26,个省、自治区和直辖市,66,个医疗卫生单位，以及总后卫生部指定的,19,家部队医院 。,及至,1998,年，北京、上海、湖北、湖南、浙江、等,10,个省级中心及解放军中心相继成立,1998,年，国家药品监督管理局组建成立,1999,年，国家药品不良反应监测中心,18,PPT课件,我国药品不良反应监测的发展历程1989年，卫生部药品不良反应,药 物 性 耳 聋,千手观音,21,位演员中,18,人因药致聋,19,PPT课件,药 物 性 耳 聋千手观音21位演员中18人因药致聋,我国药品不良反应监测的发展历程,药品不良反应监测的法律法规,中华人民共和国药品管理法,第,71,条 国家实行药品不良反应报告制,药品不良反应报告和监测管理办法,1999,、,2004,报告主体、报告要求,20,PPT课件,我国药品不良反应监测的发展历程药品不良反应监测的法律法规20,药品不良反应（,Adverse Drug Reaction, ADR,）,指,合格药品,在,正常用法用量,下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。,药品不良反应报告和监测管理办法,药品不良事件,(Adverse Drug event, ADE),是指用药过程中出现的不良医学事件，但不一定与治疗有因果关系。,药品不良反应监测,是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。,21,PPT课件,药品不良反应（Adverse Drug Reaction,1989-1999,10,个省,目前,31,个省,+,解放军中心,+,新疆建设兵团,+,计生委中心,不良反应监测体系建设,专业监测网络一直延伸到市、县,:,多数建立了市级以上相应的专业机构,22,PPT课件,1989-1999不良反应监测体系建设专业监测网络一直延,省级用户：,359,基层用户：,20737,医疗机构占：,58,；生产、经营企业：,41,；,其它占：,1,；,信息网络建设,报告效率高，但其自动预警、产生信号亟待提高。,还是初步阶段,23,PPT课件,省级用户：359基层用户：20737医疗机构占：58；生产,全国,ADR/ADE,单个病例报告数量,至今已超过,300,万份病例报告,TCMs 13-15%,50-70%,12%,injection,Oral,unknown,24,PPT课件,全国ADR/ADE单个病例报告数量至今已超过300万份病例报,25,PPT课件,25PPT课件,26,PPT课件,26PPT课件,药品不良反应信息通报制度,2001. 11.19,建立,不定期发布,面向业内，不回避公众,共发布,34,期,七十二条（中药,19,条）,全文上网，国内重要报纸均予以转载,27,PPT课件,药品不良反应信息通报制度2001. 11.19 建立27PP,安全性警示信息快速反馈制度,2005.03.18,建立,两周一期,药物警戒快讯,共发布,83,期,从万络事件后开始建立,国际、国内重大事件、重要警示信息,卫生、药政、生产企业,全文上网,28,PPT课件,安全性警示信息快速反馈制度2005.03.18 建立,两周一,基本药物、高风险品种、创新药重点监测,企业沟通制度,月、季度、年信息发布,修改说明书,暂停,召回,撤市,其他药品风险管理措施与活动,29,PPT课件,基本药物、高风险品种、创新药重点监测其他药品风险管理措施与活,中药不良反应监测的基本情况,2004,2009,年中药不良反应报告情况,中药病例报告数占总报告数的,12.5,；,04,07,年间快速增长；,07,年后增长放缓；中化药历年增长幅度基本持平；,注射剂所占比例,58.2,，口服制剂占,35.8,；,严重病例报告数量排名前五位的类别依次为：理血剂、解表剂、补益剂、开窍剂、清热剂。这五类药品的严重不良反应,/,事件报告占全部中药严重病例报告的,88.1%,。,30,PPT课件,中药不良反应监测的基本情况20042009年中药不良反应报,中药不良反应监测的基本情况,2009,年中药不良反应报告情况,中药病例报告数占总报告数的,13.3,；,涉及,2600,余个品种；,其中中成药占,99.5,，汤剂和饮片不足,0.5,；,注射剂所占比例,52,，口服制剂占,40,；,中成药报告数量排名前,20,的品种全部是中药注射剂,31,PPT课件,中药不良反应监测的基本情况2009年中药不良反应报告情况31,中药上市后的再评价,32,PPT课件,中药上市后的再评价32PPT课件,中药上市后再评价的起因和作用,药品上市后再评价的定义,国外：上市后药品再评价是针对上市后药品的安全性进行再评价。,欧盟人用药品风险管理制度指南,：上市后研究实施的目的是为了确定前期未了解的安全问题（产生假设），调查可能的危险性，或确认某一药品在上市后预期会发生的安全性问题。,国内：根据医药学的最新水平，从药理学、药剂学、临床医学、,药物流行病学,、药物经济学及药物政策等方面，对已经批准上市的药品在社会人群中的,疗效、不良反应、用药方案,、稳定性及费用等是否安全、有效、经济的合理用药原则作出科学评价。,33,PPT课件,中药上市后再评价的起因和作用药品上市后再评价的定义33PPT,上市前药品研究的局限性,上市前药品技术评价的水平和注册管理的水平的渐进性,上市后药品不良反应监测发现的风险信号,药品上市后广泛使用的复杂性,科学发展的局限性,更合理的给药方案,WHAT?,WHAT?,34,PPT课件,上市前药品研究的局限性WHAT?WHAT?34PPT课件,中药上市后研究发起的原因,1,、,发现非预期的严重不良反应,2,、补充完善上市前安全性和疗效信息,3,、临床更合理的给药方案,4,、,监管部门再评价或再注册的要求,5,、扩大使用人群、增加适应症,药品管理,临床使用,市场开发,使用者利益,35,PPT课件,中药上市后研究发起的原因1、发现非预期的严重不良反应药品管理,信息通报,第一期（,5,个品种，,3,个中药，其中,2,个为中药注射剂）,壮骨关节丸与肝损害,清开灵注射液与过敏反应,双黄连注射剂与过敏反应,第二期（,9,个品种，,1,个中药）,龙胆泻肝丸与肾损害,第三期（,5,个品种，,2,个中药，,1,个植物药，均为注射剂）,葛根素注射液的不良反应,穿琥宁注射剂的不良反应,参麦注射剂的不良反应,共,34,期,36,PPT课件,信息通报共34期36PPT课件,第四期（,5,个品种，,1,个中药注射剂）,2003,年,警惕,鱼腥草注射液,引起的不良反应,第五期（,4,个品种）,2003,年,第六期（,4,个化学药，,1,类中药）,2004,年,警惕,含马兜铃酸中药的安全性,问题,第七期（,2,个品种，,1,个植物药）,2004,年,莪术油注射液,的不良反应,第八期（,3,个品种，,2,个中药，其中一个注射剂）,2005,年,莲必治注射液与急性肾功能损害,警惕,克银丸,引起的肝损害和剥脱性皮炎,第九期（,2,个品种，,1,个中药）,2005,年,警惕,白蚀丸,引起的肝损害,第十期（,1,个品种，以往通报过，植物药）,2006,年,警惕葛根素注射剂引起急性血管内溶血,37,PPT课件,第四期（5个品种，1个中药注射剂）2003年37PPT课件,第十一期（,3,个品种）,2006,年,加替沙星、阿昔洛韦、利巴韦林,第十二期（,2,个品种）,2007,年,硫普罗宁、胸腺肽,第十三期（,1,个品种，国外信息版）,2007,年,警惕含钆磁共振造影剂引起的肾源性系统纤维化,第十四期（,1,个品种）,2008,年,警惕头孢曲松钠的严重过敏反应,第十五期（,4,个品种，国外信息版）,2008,年,重组人红细胞生成素、吗替麦考酚酯、抗癫痫药、抗抑郁药,第十六期（,1,个品种，中药）,2008,年,警惕,壮骨关节丸,引起的肝损害,第十七期（,1,个品种，中药）,2008,年,关注,痔血胶囊,引起的肝损害,38,PPT课件,第十一期（3个品种）2006年38PPT课件,第十八期（,1,个品种）,2008,年,警惕头孢拉定导致血尿,第十九期（,1,个品种）,2009,年,警惕阿昔洛韦导致急性肾功能损害,第二十期（,1,个品种）,2009,年,警惕克林霉素注射剂的严重不良反应,关注藻酸双酯钠注射剂的严重不良反应,第二十一期（,1,个品种）,2009,年,警惕注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的严重不良反应,警惕,清开灵注射剂,严重不良反应,第二十二期（,2,个品种）,2009,年,警惕左氧氟沙星注射剂的严重不良反应 警惕,双黄连注射剂,的严重不良反应,39,PPT课件,第十八期（1个品种）2008年39PPT课件,第二十三期（,2,个品种）,2009,年,警关注穿琥宁、炎琥宁注射剂的安全性问题,第二十四期（,1,个品种）,2009,年,警惕加替沙星的严重不良反应,第二十五期（,1,个品种）,2010,年,关于西布曲明的最新国际安全性信息,第二十六期（,1,个品种）,2010,年,关注骨肽和复方骨肽注射剂的安全性问题,第二十七期（,1,个品种）,2010,年,警惕,鼻炎宁制剂,引起的严重过敏反应,第二十八期（,1,个品种）,2010,年,警惕镇静催眠药引起的异常睡眠行为,40,PPT课件,第二十三期（2个品种）2009年40PPT课件,信息通报,第二十九期（,2,个品种）,2010,年,不同商品名或制剂的环孢素替换使用的风险,第三十期（,2,个品种）,2010,年,警惕治疗乙型肝炎的核苷类抗病毒药替比夫定,和拉米夫定的横纹肌溶解症,第三十一期（,1,个品种）,2010,年,警惕异维,A,酸的严重皮肤损害及其他使用风险,第三十二期（,1,个品种）,2010,年,关注中西药复方制剂维,C,银翘片的安全性问题,41,PPT课件,信息通报第二十九期（2个品种）2010年41PPT课件,信息通报,第三十三期（,1,个品种）,2010,年,警惕罗格列酮的心血管不良反应,第三十四期（,1,个品种）,2010,年,警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险,42,PPT课件,信息通报第三十三期（1个品种）2010年42PPT课件,中药上市后研究的起因,含有朱砂治疗小儿惊风的中成药,81,个品种，剂量相差,20,余倍,中成药肝毒性药物的处方分析,中成药说明书中的剂量研究与儿童剂量研究（遵医嘱）,43,PPT课件,中药上市后研究的起因含有朱砂治疗小儿惊风的中成药81个品种，,药品上市后研究的作用,临床药品使用的需求,广泛用药经验,药品禁忌,特殊人群,长期用药安全性,合并用药,新的，更好的给药方案,同类药物的比较，寻找替代药,44,PPT课件,药品上市后研究的作用临床药品使用的需求44PPT课件,药品上市后研究的作用,企业市场开发,新药用药培训；,企业的药品风险管理；,帮助上市药物重新定位，占有和扩大市场,增加药品利用信息，如生命质量评价和经济学评价,增加用药人群，如老年人，儿童,发现新的治疗指征，,减少药品标签上的限制，,药品使用途径的改变。,45,PPT课件,药品上市后研究的作用企业市场开发45PPT课件,中药上市后研究的主要内容与方法,研究的内容：以安全性、有效性为核心，根据具体的研究目的来决定。,研究的方法：,药物流行病学,、临床药理学、毒理学,46,PPT课件,中药上市后研究的主要内容与方法研究的内容：以安全性、有效性为,常用的药物流行病学方法,研究方法,描述性研究,分析性研究,文献研究,（二次研究）,实验性研究,ADR,监测,（主动，被动）,生态学研究,横断面研究,病例对照研究,队列研究,RCT,大型单纯性试验,定性,定量,用于产生假设,用于验证假设,47,PPT课件,常用的药物流行病学方法研究方法描述性研究分析性研究文献研究实,中药上市后研究的用途,1.,补充上市前研究中未获得的信息,量化,已知,ADR,发生率或是有效效益的频率,(1),精确度更高；,(2),了解药物对特殊的人群组的作用；,(3),研究并发疾病和合并用药的影响；,(4),比较并评价新药是否更优于其它常用药物。,48,PPT课件,中药上市后研究的用途48PPT课件,中药上市后研究的用途,2.,获得上市前研究不可能得到的新信息,(1),发现罕见的或迟发的不良反应，并用流行病,学的方法和推理加以验证；,(2),了解人群中药物利用的情况；,(3),卫生经济学评价。,3.,总体贡献,(1),确保用药安全,(2),履行伦理和法律的义务,49,PPT课件,中药上市后研究的用途49PPT课件,中药,上市后再评价的探索与实践,痔血胶囊,起因：,08,年,6,月,ADR,报告，,19,例，,8,例肝损害,评价与控制：现场调查、专家咨询会、企业沟通会、修改说明书、不良反应信息通报（,17,期）,通报后：,1,个月内，,96,例报告，,92,例肝损害（肝功能异常、黄疸等）,加强控制：停止生产、销售，召回产品，启动安全性研究,50,PPT课件,中药上市后再评价的探索与实践痔血胶囊50PPT课件,中药,上市后再评价的探索与实践,中药注射剂,提出好的临床问题,基于前人的工作形成恰当的研究假设,选择检验假设最适宜的研究方法,制定研究计划和实施方案,严格按方案实施,合理地分析和解说研究结果,51,PPT课件,中药上市后再评价的探索与实践中药注射剂51PPT课件,中药,上市后再评价的探索与实践,其它,胶囊,阿胶制剂,52,PPT课件,中药上市后再评价的探索与实践其它52PPT课件,中药上市后临床研究的几个问题,1,、上市后临床研究与,I II III,期临床研究的关系,2,、,IV,期临床研究与上市后临床研究,3,、什么情况下需要在上市后进行非临床的安全性研究,4,、非临床安全性研究与临床研究可以同时进行吗？,5,、以主动监测的方法进行上市后的安全性研究，采用干预性研究或非干预性研究应如何确定？在非干预性的主动监测中不能取得与安全性相关的实验室数据怎么办？采用前瞻性研究或回顾性研究应如何确定？,53,PPT课件,中药上市后临床研究的几个问题1、上市后临床研究与I II I,中药注射剂上市后临床研究的几个问题,6,、为什么上市后的临床研究应在说明书范围内进行,7,、在有效性临床试验研究中需要做剂量研究吗？剂量研究时可以超出说明书范围吗？,8,、注射剂临床试验中确实难以做到盲法怎么办？,9,、如何看待有效性研究中的安慰剂对照和阳性药对照,10,、上市后临床研究的基本原则是什么？,54,PPT课件,中药注射剂上市后临床研究的几个问题6、为什么上市后的临床研究,结束语,药品风险存在于药品的整个生命周期，风险管理需贯穿始终。中药上市后的不良反应监测与再评价是风险控制的重要手段，也是完善药品的安全有效信息，提升治疗作用、扩大治疗用途的必然途径。,上市后评价的核心是风险,/,效益评价，但是对于某些药品质量风险也是必须考虑的因素。,我们处在药品上市后研究与再评价的起步阶段，需要各方面的共同努力。,55,PPT课件,结束语 药品风险存在于药品的整个生命周期，风险,谢,谢,！,56,PPT课件,谢56PPT课件,