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单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,*,*,*,*,大家好,大家好,1,精准医学时代基因检测,指导临床疾病诊疗,二沙检验科,2016-3-29,2,精准医学时代基因检测二沙检验科 2,基因检测相关背景和国家政策,2,检验科已开展的基因检测项目介绍,1,目 录,3,其他基因检测项目的临床应用,3,基因检测相关背景和国家政策2检验科已开展的基因检测项目介绍1,精准医疗,4,精准医疗4,精准医学,个体化医学,2016,年度,“精准医学研究”,重点专项,高地行动计划,31611,工程,6,个科技创新品台,5,精准医学个体化医学2016年度高地行动计划5,精准医学,个体化医学,6,精准医学个体化医学6,精准医学的两个方面,7,精准医学的两个方面7,CFDA监测网络收到药品不良反应/事件报告呈上升趋势,8,CFDA监测网络收到药品不良反应/事件报告呈上升趋势8,9,9,个体化治疗,传统治疗,基因检测的作用,经验型名医,技术型名医,10,个体化治疗传统治疗基因检测的作用经验型名医技术型名医10,截止,2014,年,3,月美国,FDA,已公布,100,余种,涉及药物基因组学内容的药品说明书,FDA,要求在药品说明书中注释的药物基因多态性,11,截止2014年3月美国FDA已公布100余种涉及药物基因组学,美国,FDA,批准的部分个体化用药基因型,检测产品一览表,12,美国FDA批准的部分个体化用药基因型12,药品说明书,FDA,确认的与基因多态性相关的药物,13,药品说明书FDA确认的与基因多态性相关的药物13,基因检测诊断试剂产品归为,类体外诊断试剂,2007年国家卫生部明确将个体化用药基因检测项目（包括本检测项目）列入临床检测目录，同时国家食品药品监督管理局也明确将,基因检测诊断试剂产品归为类体外诊断试剂,.,14,基因检测诊断试剂产品归为类体外诊断试剂2007年,医疗机构临床检验项目目录（,2013,版）,2013,年,8,月发布,化学药物用药指导的基因检测,CYP2C19基因多态性检测,CYP2C9和VKORC1基因多态性检测,MTHFR（C677T）基因检测,CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1（1165GC）、AGTR1（1166AC）、ACE（I/D）检测,乙型肝炎耐药基因检测,结核分歧杆菌耐药基因检测,万古霉素耐药基因检测,耐甲氧西林葡萄球菌耐药基因检测,病原体用药指导的基因检测,五,.,临床分子生物学及细胞遗传学检验,1.,感染性疾病分子生物学检验,2,、疾病相关分子生物学及细胞遗传学检验,3,、肿瘤分子生物学检验,4,、用药指导的分子生物学检验,5,、其它,15,医疗机构临床检验项目目录（2013版）化学药物用药指导的,药物代谢酶和药物作用靶点,基因检测技术指南,(,试行,) (,2015,版,),16,药物代谢酶和药物作用靶点16,检验科已开展的基因检测项目介绍,17,检验科已开展的基因检测项目介绍17,CYP2C19,基因检测指导氯吡格雷用药,ADP,受体,(P2RY12, ITGB3),ABCB1,调控,药物吸收分布,肝脏细胞色素,P450,代谢酶,(CYP3A4, CYP3A5, CYP2C19),Taken from Simon et al. NEJM 2009; 360: 363-75,氯吡格雷,CYP2C19,代谢活化,活性氯吡格雷,诺菲的波立维,深圳信立泰的泰嘉,乐普的新帅克,18,CYP2C19基因检测指导氯吡格雷用药ADP受体 (P2RY,氯吡格雷反应存在多样性，低反应的发生率比较高,1,. J Intern Med, 2002, 252 (3):233-238 4. Eur Heart J, 2003, 24:193,2,. Circulation, 2003, 107 (23):2908-13 5. Circulation, 2004, 109:3171,3,. Thromb Haemost, 2003, 89 (5):783-7,早期（,2002,至,2005,年间）临床研究报道，氯吡格雷低反应发生比例非常高：,19,氯吡格雷反应存在多样性，低反应的发生率比较高1. J Int,2013,年临床药物基因组学实施联盟,(CPIC),20,2013年临床药物基因组学实施联盟 (CPIC) 20,氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南,2015,年发布,21,氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南 2015年发布,CYP2C19,基因检测,快代谢,(*1/*1)，,45%,中间代谢,(*1/*2、*1/*3)，,40%,慢代谢,(*2/*2、*2/*3、*3/*3)，,15%,氯吡格雷无效风险大大增加，易发生心血管事件；,优先考虑换用新药替格瑞洛（已在国内上市）或普拉格雷,PCI,术后联用其他抗血小板药物，如西洛他唑，或换用阿司匹林加西洛他唑方案。,高血栓风险病人可考虑增加剂量；,PCI,术后一定时间内使用双倍氯吡格雷剂量（,150mg/d),，之后改为,75mg/d,常规剂量；,或考虑使用阿司匹林加氯吡格雷双联疗法；,换用替格瑞洛或普拉格雷,CYP2C19,基因对氯吡格雷药效无影响；,ACS,及,PCI,术后使用常规氯吡格雷剂量（,75mg/d),CYP2C19,基因检测影响氯吡格雷用药方式,22,CYP2C19基因检测快代谢中间代谢慢代谢氯吡格雷无效风险大,23,23,临床上常用的经由,CYP2C19,代谢的药物,24,临床上常用的经由CYP2C19代谢的药物 24,CYP2C19,不同基因型相关药物反应,25,CYP2C19不同基因型相关药物反应25,S-,华法林的活性为,R-,华法林的,3,倍,以上。,S-,华法林主要由,CYP2C9,代谢，其代谢产物仅有微弱的抗凝作用。,华法林主要是抑制,维生素环氧化物还原酶复合体（,VKORC1,），,阻碍外源性凝血因子的合成而发挥抗凝作用。,消旋混合物，由同分异构体,R,型和,S,型构成,CYP2C9&VKORC1,基因检测,指导华法林用药,26,S-华法林的活性为R-华法林的3倍以上。消旋混合物，由同分异,27,27,28,28,其他基因检测项目的临床应用,29,其他基因检测项目的临床应用29,apoE,的表型,(,蛋白,),与基因型,(,基因,),关系,Apo E2 (,表型,) 7% (,2/,2 ,2/,3),Apo E3 (,表型,) 78%,(,3/,3 ;,2/,4),Apo E4 (,表型,) 15% (,3/,4;,4/,4),Apo E1 (,表型,),罕见,即,3,个不同的等位基因决定了,6,个基因型和,3,个表型,每个表型,可由,1,个纯合子或,1,个杂合子的遗传决定,ApoE,基因分型检测,30,apoE的表型(蛋白)与基因型(基因)关系Apo E2 (表,E2,型,易患疾病：黄斑变性,;,不易患：老年痴呆，冠心，脑梗等,血脂表现：甘油三脂高，,LDH-C,低,;HDL,不确定,载脂蛋白,E,浓度：最高,需要的保健饮食：,饮食鱼油效果最好,；,适量饮酒,，,有助于降脂,;,低脂饮食不确定,宜用药物：,阿托伐他汀，普伐他汀， 洛伐他汀,不能用降脂药物：,普罗布考,;,辛伐他汀,ApoE,基因分型检测,31,E2型易患疾病：黄斑变性;ApoE基因分型检测31,E4,型,易患疾病：老年痴呆，冠心病，脑梗塞、视网膜色素变性,血脂表现：甘油三脂不高，,LDH-C,高,;HDL,低,载脂蛋白,E,浓度：最低,保健饮食：,低脂饮食最好，忌鱼油；忌饮酒,宜用降脂药物（,与,E2,相反,）：普罗布考，辛伐他汀,不能用降脂药物：阿托伐他汀，普伐他汀， 洛伐他汀,ApoE,基因分型检测,32,E4型易患疾病：老年痴呆，冠心病，脑梗塞、视网膜色素变性A,MTHFR,（亚甲基四氢叶酸还原酶基因）,它可以使,5,10-,亚甲基四氢叶酸还原为,5-,甲基四氢叶酸，,维持体内,正常的同型半胱氨酸水平,指导孕妇合理补充叶酸,揭示脑卒中和冠心病发病风险，对风险人群具有预防意义,33,MTHFR（亚甲基四氢叶酸还原酶基因）它可以使5,10-亚甲,高Hcy血症是中国心血管危险因素之一,中华心血管病杂志,2011,，,7,：,586,2010,年版,20,06,年，美国,AHA/ASA,指南，,H,cy是导致卒中的独立危险因素,2008,年，欧洲卒中指南：,Hcy,是动脉粥样硬化和脑卒中,/TIA,的独立危险因素,2010,年，中国高血压防治指南（,2010,年版）：,同型半胱氨酸升高,是心血管危险因素之一,34,高Hcy血症是中国心血管危险因素之一中华心血管病杂,叶酸补充剂量过多带来毒副性作用,掩盖VitB12缺乏，增加缺乏造成永久神经损害的危险,01,增加多胎妊娠的危险性,对于素食主义的孕妇易产生胰岛素抵抗,促进有病灶的癌细胞分裂增殖,0,4,0,3,掩盖VitB12缺乏，引发巨幼红细胞贫血,0,5,干扰抗叶酸药物的药效,0,6,0,2,过量补充叶酸的危害,35,叶酸补充剂量过多带来毒副性作用掩盖VitB12缺乏，增加缺乏,MTHFR,基因检测指导孕妇个体化的叶酸补充方案,妇幼保健医疗临床遗传检测项目资料汇编，第六卷,.,临床应用指南之二十一叶酸 利用能力,36,MTHFR 基因检测指导孕妇个体化的叶酸补充方案妇幼保健医,Septin,9,基因甲基化检测,-,大肠癌筛查,37,Septin 9基因甲基化检测-大肠癌筛查37,结直肠癌诊断方法现状,人群筛查,肠镜检查,便潜血检测,CEA,检测,有,/,无症状的适龄就诊、体检人群,无症状适龄人群,危险分层,结直肠癌筛查风险评分,低危人群（,0-2,分）,粪便隐血试验和,/,或,甲基化,SEPT9,检测,定期复查粪便隐血试验,阴性,阳性,高危人群（,3-6,分）,肠镜检查,38,结直肠癌诊断方法现状人群筛查肠镜检查,全球临床研究结果综合分析,研究,Tnzer 2010,Warren 2011,Tth 2012,Johnson 2014,Jin 2014,研究类型,回顾,回顾,回顾,回顾,回顾,例数,34,例正常,33,例癌症,50,例正常,94,例癌症,92,例正常,92,例癌症,199,例正常,102,例癌症,27,例正常,69,例癌症,病理分期,I-IV,期,I-IV,期,I-IV,期,0-IV,期,I-IV,期,灵敏度,72.7%,90.0%,79.3%,73.3%,76.8%,特异性,91.2%,88.3%,98.9%,81.5%,96.3%,T,t,h et al., 2012 PLOS One,结肠镜右侧大肠癌的检出率较低，易造成右侧大肠癌漏检。,S9,检测可以完全弥补此缺陷。,Jin et al., 2014 J. Gastroenterol. Hepatol.,Johnson et al., 2014 PLOS One,T,th et al., 2012 PLOS One,Warren et al., 2011 BMC Medicinen,T,nzer et al., 2010 PLOS One,结果：,Septin,9,检测对于结直肠癌的灵敏度为,72.7-95.6%,，特异性为,84.8%-100%,Biomarkers,Med,，,2014,左，右,CRC,无显著差异,39,全球临床研究结果综合分析研究Tnzer 2010Warre,Septin9,已纳入中国,结直肠癌诊治指南,中国早期结直肠癌筛查及内镜诊治指南,明确指出：“目前,Septin9 DNA,甲基化检测已获得国家食品药品监督管理总局（,CFDA,）的批准（敏感度,74.8%,，特异度,97.5%,），可用于结直肠癌早期诊断的临床检测。”,中华消化内镜杂志,2015,，,32,（,6,）：,345346,40,Septin9已纳入中国结直肠癌诊治指南中国早期结直肠癌筛,感谢您的聆听,欢迎交流指点,41,感谢您的聆听41,
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