2型糖尿病机制热点荟萃课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2017-6-17,#,LM0079,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,GAL131206061 Internal use only,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,GAL131206061 Internal use only,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,GAL131206061 Internal use only,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,GAL131206061 Internal use only,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2017-6-17,#,LM0079,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,GAL131206061 Internal use only,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,GAL131206061 Internal use only,#,2,型糖尿病机制热点荟萃,2型糖尿病机制热点荟萃,目前,普遍,认为,2,型糖尿病,是,与,环境和基因,相关的机制复杂的,疾病,2,型糖尿病,目前普遍认为2型糖尿病2型糖尿病,历史上从未停止对,2,型糖尿病机制的探索：,从最初的关注胰岛素分泌到胰岛素抵抗机制的发现,发现胰岛素作用,1920s,1960s,1980s,1990s ,至今,发现胰岛素分泌异常,研究不断深入,关注胰岛素抵抗,不断探索,Adapted from,：,Kahn SE, et al. Lancet2014; 383(9922):1068-83.,历史上从未停止对2型糖尿病机制的探索：从最初的关注胰岛素分,随着研究证据的不断积累，,细胞功能减退与胰岛素抵抗都被认为是,T2DM,发病中的关键因素,贾伟平,等,.,中国糖尿病杂志,. 2000, 8(2): 67-71.,注：与,NGT,组比较*,P 0.05,* * P 0.01 ;,与,IGT / IFG,组比较, P 0.01 ;,与,BMI 25,比较,#,P 0.01,HOMAIR,HOMcell,I30/,G30,BMI25,BMI,25,BMI25,BMI,25,BMI27 kg/m,2,无糖尿病,空腹血糖,受损,T2DM,无糖尿病,T2DM,0,1,2,3,细胞含量,(%),p0.05,p,0.05,p,0.01,不肥胖,BMI 25 kg/m,2,研究发现随着疾病进展，2型糖尿病患者细胞数量明显减少But,T2DM,患者中没有明显的,细胞的复制和增生，但,细胞凋亡增多,Lipofuscin:,脂褐质,对照组,1,型糖尿病,2,型糖尿病,胰岛素瘤,Bulter,研究：,细胞凋亡,2013,年,Minkowski,奖 ：,细胞的复制和增生,Bulter AE, et al. Diabetes 52:102110,2003,Cnop M, et al.,Diabetologia. 2010; 53(2):321-30,T2DM患者中没有明显的细胞的复制和增生，但细胞凋亡增多,Rhodes CJ.Science. 2005 21;307(5708):380-384.,T2DM,患者的,细胞数量减少的原因是凋亡增加,Rhodes CJ.Science. 2005 21;307,数量,减少,凋亡,增加,内质网应激,数量凋亡内质网应激,红色：表达上调的基因,绿色：表达下调的基因,细胞凋亡的关键机制：内质网应激,应用,RNA,测序对饱和,FFA,（棕榈酸）处理的人胰岛转录组进行分析,饱和,FFA,上调多个内质网应激相关蛋白的基因表达,棕榈酸盐调节转录,Cnop M, et al.,Diabetes. 2014;63(6):1978-93.,红色：表达上调的基因细胞凋亡的关键机制：内质网应激应用RN,T2DM,患者,细胞内质网应激显著升高,T2DM,内质网明显扩张,Marchetti P, et al. Diabetologia. 2007, 50(12): 2486-2494.,Hartman MG, et al. Mol Cell Biol. 2004, 24(13): 5721-5732.,N:,细胞核,M:,线粒体,IG:,胰岛素颗粒,ER:,内质网,内质网密度,内质网应激主要信号传导通路,PERK,中的关键蛋白,CHOP,和,ATF3,在,T2DM,高表达,Type 2 Control,T2DM患者细胞内质网应激显著升高T2DM内质网明显扩张M,线粒体,棕榈酸盐,内质网膜,IRE1,：,ER,转膜蛋白激酶,1,JNK,：,c-Jun,氨基末端激酶,PERK,：蛋白激酶,R,样内质网激酶,eIF2,：真核翻译起始因子,2,ATF3,：激活转录因子,3,AKT,：即,PKB,，蛋白激酶,B,DP5,：死亡蛋白,5,PUMA,：上调,p53,的凋亡调节因子,Bcl-2,、,Bcl-XL,：抗凋亡蛋白,Bax,：凋亡前体蛋白,Cytocheome C,：细胞色素,C,饱和,FFA,诱发内质网应激导致,细胞凋亡可能的分子机制,Cunha DA, et al. Diabetes, 2012, 61(11): 2763-2775.,线粒体棕榈酸盐内质网膜IRE1：ER转膜蛋白激酶1饱和FFA,数量,减少,凋亡,增加,内质网应激,淀粉样蛋白沉积,数量凋亡内质网应激淀粉样蛋白沉积,2,型糖尿病患者普遍存在胰岛淀粉样蛋白沉积,糖尿病,对照组,有胰岛淀粉样蛋白的比例（,%,）,n=29,n=39,97%,糖尿病患者胰岛中存在淀粉样蛋白沉积,糖尿病患者胰岛淀粉样蛋白,沉积更多,胰岛淀粉样蛋白的严重程度（,%,）,糖尿病,对照组,n=29,n=39,Jurgens CA, et al. Am J Pathol 2011; 178(6):2632-40.,*P,0.001,2型糖尿病患者普遍存在胰岛淀粉样蛋白沉积 糖尿病对照组有胰岛,淀粉样沉积严重程度（,%,）,TUNEL-,阳性,细胞,/,细胞面积,/,胰岛面积（,%,）,胰岛淀粉样蛋白沉积严重程度与,细胞凋亡程度成正比,Jurgens CA, et al. Am J Pathol 2011; 178(6):2632-40.,对照组,糖尿病组,淀粉样沉积严重程度（%）TUNEL-阳性 细胞/胰岛淀粉,细胞数量的研究,细胞功能的研究,机制的探索：在疾病进展过程中,细胞有何变化？,T2DM,患者,细胞数量减少的原因是凋亡增加,细胞凋亡的机制：与内质网应激和胰岛淀粉样蛋白沉积有关,细胞数量的研究细胞功能的研究机制的探索：在疾病进展过程中,除了数量变化外，近期研究发现在疾病进展中一部分,细胞失去功能，处于“休眠状态”,2014,年,Claude Bernard,奖,Domenico Accili,T2DM,患者,细胞发生去分化，丧失原有分泌功能，这源于,FoxO1,活性的缺失,除了数量变化外，近期研究发现在疾病进展中一部分2014 年C,高糖状态下胰岛,细胞中出现,FoxO1,活性缺失,正常血糖（,100 mg/dL),轻度高血糖（,150-250 mg/dL),重度高血糖（,500 mg/dL),胰岛素,FoxO1,Talchai C, et al. Cell. 2012; 150:1223-1234.,高糖状态下胰岛细胞中出现FoxO1活性缺失,FoxO1,活性缺失可造成胰岛素分泌紊乱,血液胰岛素水平,对照组,FoxO1,缺失,Talchai C, et al. Cell. 2012; 150:1223-1234.,FoxO1活性缺失可造成胰岛素分泌紊乱血液胰岛素水平 对,FoxO1,活性缺失的,细胞发生去分化，不再生成胰岛素,凋亡发生率,FoxO1,缺失,对照,Talchai C, et al. Cell. 2012; 150:1223-1234.,FoxO1活性缺失的细胞发生去分化，不再生成胰岛素FoxO,2,型糖尿病患者胰岛,细胞,去分化明显增加,去分化细胞,/,细胞,去分化细胞,/,所有内分泌细胞,*,P,0.001,*,P,0.001,T2DM,患者,细胞和所有内分泌细胞中去分化细胞比例均显著高于正常对照组,对照组,糖尿病组,Cinti F, et al,. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(3):1044-54.,2型糖尿病患者胰岛细胞去分化明显增加去分化细胞/细胞去分,26,胰岛素分泌功能下降与胰岛,细胞去分化呈正相关,胰岛素分泌,去分化评分（,%,）,胰岛,细胞去分化程度越高，胰岛素分泌功能下降越明显,Cinti F, et al,. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(3):1044-54.,胰岛素分泌功能下降与胰岛细胞去分化呈正相关胰岛素分泌去分化,27,近年来许多研究围绕,细胞在,2,型糖尿病进展中的变化开展,数量变化：,功能变化：,细胞的数量变化和功能变化都对疾病的进展起到关键作用,小结,数量,减少,凋亡,增加,内质网应激,淀粉样蛋白沉积,功能缺失,发生,去分化,FoxO1,活性缺失,近年来许多研究围绕细胞在2型糖尿病进展中的变化开展小结数量,细胞与其他组织形成反馈调节，决定,T2DM,疾病发生与发展,胰腺,肝脏,肌肉,脂肪组织,细胞与其他组织形成反馈调节，决定T2DM疾病发生与发展胰腺,当胰岛素敏感性发生改变时，,细胞的胰岛素释放也会随之变化,胰岛素,敏感性,胰岛素,反应,Kahn SE, et al. Lancet 2014; 383:1068-1083.,正常状态,当胰岛素敏感性发生改变时，细胞的胰岛素释放也会随之变化胰岛,当胰岛素敏感性发生改变时，,细胞的胰岛素释放也会随之变化,胰岛素,敏感性,胰岛素,反应,Kahn SE, et al. Lancet 2014; 383:1068-1083.,代偿状态,当胰岛素敏感性发生改变时，细胞的胰岛素释放也会随之变化胰岛,当,细胞反应减弱导致失代偿时，就会出现糖尿病前期,Adapted from Kahn SE, et al. Lancet 2014; 383:1068-1083.,胰岛素,反应减弱,数量变化（ ）,功能变化（ ）,胰岛素,敏感性,失代偿,状态,数量,减少,凋亡,增加,内质网应激,淀粉样蛋白沉积,功能,缺失,发生,去分化,FoxO1,活性缺失,当细胞反应减弱导致失代偿时，就会出现糖尿病前期 Adapt,细胞分泌功能,和胰岛素抵抗,之间,反馈调节通路,失调，,是疾病进展的病理基础,Kahn SE, et al. Lancet 2014; 383:1068-1083.,正常状态,代偿状态,失代偿状态,细胞分泌功能和胰岛素抵抗之间反馈调节通路失调，Kahn S,如何评估,胰岛细胞功能,与,胰岛素抵抗,？,如何评估胰岛细胞功能,多种方法可用于评估胰岛,细胞功能,胰岛,细胞功能：,指胰岛素脉冲样分泌以及对各种刺激物引起的胰岛素释放或分泌反应以及分泌其他多肽的能力,1,1.,郭静霞等,.,临床荟萃,.2007;22(6):453-454,2.,贾伟平等,.,中华内分泌代谢杂志,.2005;21(3):199-201,胰岛素脉冲式分泌的测定,2,葡萄糖刺激或非糖物质刺激的胰岛素分泌,2,：,高葡萄糖钳夹试验,静脉注射葡萄糖耐量试验（,IVGTT,）,口服葡萄糖耐量试验（,OGTT,）联合胰岛素释放试验,非糖物质刺激与,细胞功能,2,：,盐酸精氨酸试验,胰岛血糖素试验,非胰岛素肽类与,细胞功能,2,：,空腹及刺激后,C,肽的变化,空腹及刺激后胰岛素原（,PI,）的变化,胰岛,细胞功能的评估方法分类：,国内外研究显示,1,，,2,：,胰岛素脉冲样分泌的测定、高葡萄糖钳夹技术,是评估,细胞功能敏感性最高的试验；,其他试验的敏感性由高到低依次为,IVGTT,、,OGTT,、精氨酸试验、胰高血糖素试验,多种方法可用于评估胰岛细胞功能胰岛细胞功能：1.郭静霞等,35,胰岛素脉冲式分泌的测定,体内试验往往采用持续小肠营养静脉输注葡萄糖或混合餐，,给予机体一定的能量负荷每,1030,分钟从外周静脉置管或门静脉置管取血,1,次，,测定相应时刻的血糖胰岛素,C,肽浓度，,连续观察,1848,小时得到上述,3,项指标的动态变化曲线。,贾伟平等,.,中华内分泌代谢杂志,.2005;21(3):199-201,糖尿病患者及其高风险人群中胰岛素脉冲式分泌异常的出现常早于,1,相胰岛素分泌异常，顾客用于检出糖尿病易感者潜在的,细胞功能缺陷,意义,方法,胰岛素脉冲式分泌的测定体内试验往往采用持续小肠营养静脉输注葡,36,葡萄糖刺激或非糖物质刺激的胰岛素分泌,1.,陈蕾等,.,中华内分泌代谢杂志,.2003;19(1):74-76,2.,刘石平等,.,中华内科杂志,.2010;49(5):405-409,3.,郭冀珍等,.,内科理论与实践,.2007;2(3):146-149,患者空腹10 h后，分别于两侧肘静脉放置静脉留置针，经一侧静脉于3 min内快速推注50葡萄糖溶液，剂量为,300 mg/kg,，最多不超过,25g,经另一侧肘静脉于注射后,3 h,内相关时间点频繁取血,(,共,23,次,),测血糖和胰岛素,IVGTT,方法,2,3,在空腹静息状态下输注外源性葡萄糖，在限定时间内使血糖达到高于空腹状态的水平,(,约,11 mmol/L),。根据负反馈机制调整葡萄糖输注速率，维持此水平约,2,3 h,根据输注葡萄糖,10 min,内,(0,10 min),的胰岛素值可以了解胰岛素,I,相分泌的状况,根据输注葡萄糖并维持高血糖稳定时的平均血胰岛素浓度来评价,细胞的最大胰岛素分泌量,高葡萄糖钳夹试验,方法,1,3,OGTT,方法,3,75 g,无水葡萄糖溶于,250 ml,水中口服，,测定空腹及糖负荷后,30 min,、,60 min,、,2 h,、,3 h,血糖及胰岛素浓度,葡萄糖刺激或非糖物质刺激的胰岛素分泌1.陈蕾等.中华内分泌代,37,多种方法可用于评估胰岛素抵抗,1.,郭冀珍等,.,内科理论与实践,.2007;2(3):146-149,2.Guerrero-Romero F, et al.J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(7):3347-51,3.Muniyappa R, et al.Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008;294(1):E15-26,正糖钳夹试验,HOMA-IR,模型的胰岛素抵抗指数（,HOMA-IR,）,微小模型,FINS,胰岛素耐量试验,Bennett,指数,基于,OGTT,的,Matsuda,指数、,Gutt,胰岛素敏感性指数等,其他指标如游离脂肪酸（,FFA,）、,TyG,指数等,胰岛素抵抗的评估方法：,多种方法可用于评估胰岛素抵抗1.郭冀珍等.内科理论与实践.2,38,1.,陈蕾等,.,中华内分泌代谢杂志,.2003;19(1):74-76,2.,郭冀珍等,.,内科理论与实践,.2007;2(3):146-149,正糖钳夹试验,方法,1,空腹,12h,，抽取基础血样后，静脉输注胰岛素，在指定时间内，使血浆胰岛素水平迅速升高并保持于优势浓度（一般在,100mU/L,），在此期间，每,5min,测定一次动脉化的静脉血浆葡萄糖值,根据负反馈机制，调整外源性葡萄糖输注率，使血糖保持在基础水平。一般经过,2h,，达到胰岛素,-,葡萄糖代谢稳定状态,由于在血浆胰岛素的优势浓度下，可完全抑制内源性（主要是肝脏）葡萄糖产生，因而此时外源性葡萄糖输注率（,M,）相等于外周组织的葡萄糖利用率，,M,可作为评价外周组织（主要是肌肉组织）胰岛素作用的指标,血浆胰岛素浓度接近100 mU,/,L时,维持正常血糖所需的外源葡萄糖不足 150 mg,/,(m,2,min)即为胰岛素抵抗,判定标准,2,1.陈蕾等.中华内分泌代谢杂志.2003;19(1):74-,39,总 结,近百年来科学研究不断探寻其复杂机制，,细胞功能减退和胰岛素抵抗仍被认为是两个关键机制，其中,细胞功能减退在疾病进展中起关键作用,细胞在,2,型糖尿病进展中的变化，包括,细胞数量和功能的变化等。此外，,细胞和其他组织的胰岛素敏感性形成反馈调节，共同调节血糖稳态,目前多种检测,细胞功能和胰岛素抵抗的方法各有特点，可根据需求选择以更有助于科学试验的开展及临床诊疗水平的提高,总 结近百年来科学研究不断探寻其复杂机制，细胞功能减退和胰,Thanks!,Thanks!,