成人特发性FSGS课件

KDIGO肾小球小球肾炎炎临床床实践指南践指南局局灶灶节段性段性肾小球小球硬化硬化循循证治治疗1.KDIGO肾小球肾炎临床实践指南1.KDIGO肾小球小球肾炎指南炎指南之之成人成人特特发局灶局灶节段性段性肾小球硬化（小球硬化（FSGS）篇）篇Eknoyan G,et al.Kidney inter.,Suppl.2012;2:139-274.2.KDIGO肾小球肾炎指南之Eknoyan G,et al.KDIGO肾小球小球肾炎指南推荐炎指南推荐成人特成人特发性性FSGS的初始的初始评估估6.1.1：需需进行全面行全面评估以排除估以排除继发性性FSGS（未分（未分级）6.1.2：不必常：不必常规进行行遗传学学检查（未分未分级）Eknoyan G,et al.Kidney inter.,Suppl.2012;2:139-274.3.KDIGO肾小球肾炎指南推荐成人特发性FSGS的初始评估6KDIGO肾小球小球肾炎指南推荐炎指南推荐FSGS的初始治的初始治疗6.2.1：推荐推荐只有表只有表现为肾病病综合征的特合征的特发性性FSGS患者，才使用糖皮患者，才使用糖皮质激激素和免疫抑制素和免疫抑制剂治治疗（1C）6.2.2：建建议泼尼松尼松1mg/kg每日每日顿服（最大服（最大剂量量80mg）或）或2mg/kg隔日隔日顿服（最大服（最大剂量量120mg）（2C）6.2.3：建建议初始大初始大剂量糖皮量糖皮质激素使用至少激素使用至少4周，如能耐受最周，如能耐受最长可使用至可使用至16周，或直至完全周，或直至完全缓解解（2D）6.2.4：建建议达到完全达到完全缓解后，糖皮解后，糖皮质激素在激素在6个月内个月内缓慢减量慢减量（2D）6.2.5：使用糖皮使用糖皮质激素有相激素有相对禁忌禁忌证或不能耐受大或不能耐受大剂量糖皮量糖皮质激素的患激素的患者（如未控制的糖尿病、精神疾病、者（如未控制的糖尿病、精神疾病、严重的骨重的骨质疏松），疏松），建建议首首选CNI（2D）Eknoyan G,et al.Kidney inter.,Suppl.2012;2:139-274.4.KDIGO肾小球肾炎指南推荐FSGS的初始治疗6.2.1：KDIGO肾小球小球肾炎指南推荐炎指南推荐FSGS复复发的治的治疗复发的定义：完全缓解后，尿蛋白3.5g/d 或3500mg/g（330 mg/mmol）6.3.1：建建议FSGS肾病病综合征复合征复发的治的治疗同成人微小病同成人微小病变复复发的治的治疗建建议（2D）Eknoyan G,et al.Kidney inter.,Suppl.2012;2:139-274.5.KDIGO肾小球肾炎指南推荐FSGS复发的治疗复发的定义：KDIGO肾小球小球肾炎指南推荐炎指南推荐激素抵抗型激素抵抗型FSGS的治的治疗激素抵抗型：泼尼松 1mg/kg/d 或隔日2mg/kg,治疗4个月，依然存在蛋白尿Eknoyan G,et al.Kidney inter.,Suppl.2012;2:139-274.6.4.1：对于激素抵抗型于激素抵抗型FSGS，推荐推荐分次分次给予予环孢素素3-5mg/kg/d，至少至少4-6个月个月（2B）6.4.2：如果如果获得部分或完全得部分或完全缓解，解，建建议继续环孢素治素治疗至少至少12个月，随个月，随后后缓慢减量慢减量（2D）6.4.3：建建议对于不能耐受于不能耐受环孢素治素治疗的激素抵抗型的激素抵抗型FSGS患者，以高患者，以高剂量地塞米松量地塞米松联合霉酚酸合霉酚酸酯治治疗（2C）6.KDIGO肾小球肾炎指南推荐激素抵抗型FSGS的治疗激素抵FSGS治治疗流程流程图特特发性性FSGS糖皮糖皮质激素起始激素起始治治疗（1C）对糖皮糖皮质激素有相激素有相对禁禁忌症或不能耐受大忌症或不能耐受大剂量量糖皮糖皮质激素的患者，首激素的患者，首选CNI（2D）CNI联合低合低剂量量泼尼松尼松：环孢素素A：3-5mg/kg/d,bid，他克莫司：他克莫司：0.10-0.20mg/kg/d,bid高高剂量地塞米松量地塞米松+MMF（2C）不耐受不耐受环孢素素持持续治治疗1年，后年，后缓慢减量，每慢减量，每2个月减少原来个月减少原来剂量的量的25%（2D）停用停用CNI缓解解4-6个月未个月未缓解解泼尼松或尼松或泼尼松尼松龙:（2C）1mg/kg/d,Max:80mg/d，or 隔日隔日 2mg/kg/d，Max：120mg/d6个月内激素个月内激素缓慢减量慢减量（2D）FR/SD FSGS大大剂量激素至少量激素至少维持持4周周（2D）大大剂量激素量激素维持持16周周（2D）完全完全缓解解未完全未完全缓解解完全完全缓解解激激素素抵抵抗抗型型FSGS（2B）排除排除继发性性FSGS：家族性、病：家族性、病毒相关性、毒相关性、药物相关性、物相关性、肾小小球肥大或高球肥大或高滤过介介导的适的适应性性结构功能构功能变化、淋巴瘤、化、淋巴瘤、遗传性性肾病、血栓性微血管病等病、血栓性微血管病等CTx：口服：口服2-2.5mg/kg/d，如耐受，治，如耐受，治疗8周周（2C）希望保留生育能力希望保留生育能力的的患者患者CTx治治疗复复发的患者的患者非非频繁繁复复发型型FSGS（2D）复复发7.FSGS治疗流程图特发性FSGS糖皮质激素起始治疗（1C）对FSGS治治疗的的临床床实践与思考践与思考2024/8/28.FSGS治疗的临床实践与思考2023/8/198.FSGS的病程特点及治的病程特点及治疗需求需求原原发性性FSGS的的预后与后与蛋白尿蛋白尿的的严重程度及持重程度及持续时间有关有关控制蛋白尿控制蛋白尿，尤其是，尤其是肾病病综合征合征的的FSGS患者患者控制控制蛋白尿蛋白尿对预后有重要影响后有重要影响多数多数原原发性性FSGS患者患者病程病程较长，即使完全，即使完全缓解解的患者，其的患者，其复复发率可高达率可高达40%治治疗过程中程中需不断需不断权衡激素衡激素和和免疫抑制治免疫抑制治疗的的风险和和获益益Eknoyan G,et al.Kidney International Supplements.2012;2:139-2749.FSGS的病程特点及治疗需求原发性FSGS的预后与控制蛋白尿FSGS初始治初始治疗的的临床床选择-糖皮糖皮质激素激素尽管无RCTs，但大量观察性研究支持激素用于伴有蛋白尿的FSGS患者关于激素起始治疗的时机尚存在争议，疗程在4-24个月不等长期激素治疗的风险：向心性肥胖（如满月脸、水牛背）骨质疏松风险（如股骨头坏死）糖脂代谢紊乱（如糖尿病）感染风险精神疾病10.FSGS初始治疗的临床选择-糖皮质激素尽管无RCTs，但大量FSGS初始治初始治疗的的临床床选择-其他免疫抑制其他免疫抑制剂成人FSGS患者对持续采用激素方案治疗的耐受性差，但评估非激素免疫抑制方案一线治疗价值的RCTs还较缺乏有限数据提示，无法耐受大剂量强的松的患者可换用其他免疫抑制剂，单用或联合低剂量强的松前瞻性观察性研究提示，他克莫司可有效诱导缓解、降低蛋白尿、并且肾毒性更小11.FSGS初始治疗的临床选择-其他免疫抑制剂成人FSGS患者对他克莫司他克莫司单药治治疗成人成人FSGS显著降低蛋白尿著降低蛋白尿Duncan N,et al.Nephrol Dial Transplant(2004)19:30623067单中心前瞻性观察性研究，共6例肾活检证实的FSGS患者，起病时表现为NS。另外有5例FSGS患者已获得血清白蛋白、24h尿蛋白的缓解但伴有持续恶化的肾功能而从环孢素A改为他克莫司治疗。他克莫司开始给予2mg口服，每天2次，12h谷浓度维持在47ng/ml。血清白蛋白(g/L)01020304026.837.7蛋白尿(g/d)024681012112.8治疗前治疗后P=0.003P=0.003患者患者都都获得得缓解，血清白蛋白恢复正常解，血清白蛋白恢复正常，24h尿蛋白尿蛋白显著下降，而著下降，而肾功能保持功能保持稳定定12.他克莫司单药治疗成人FSGS显著降低蛋白尿Duncan N激素抵抗型激素抵抗型FSGS治治疗的的临床床选择治治疗方案方案评价价CsACsA可可诱导激素抵抗型激素抵抗型FSGS患者蛋白尿患者蛋白尿缓解，解，约需要需要3-6个月，但停个月，但停药后复后复发率非常高率非常高不良反不良反应主要主要为齿龈增生、多毛、肝功能增生、多毛、肝功能损害，最害，最严重重且限制其且限制其应用的是用的是肾毒性毒性他克莫司他克莫司他克莫司的免疫活性比他克莫司的免疫活性比CsA强约100倍倍；具有；具有稳定足定足细胞胞骨架，减少蛋白尿骨架，减少蛋白尿的机制的机制小小规模研究提示，他克莫司可能是模研究提示，他克莫司可能是CsA的替代治的替代治疗方案方案有效降低蛋白尿，有效降低蛋白尿，临床床缓解率高解率高可有效治可有效治疗CsA抵抗抵抗/依依赖型型FSGS患者患者13.激素抵抗型FSGS治疗的临床选择治疗方案评价CsACsA可诱他克莫司他克莫司治治疗肾病的可能机制病的可能机制TRPC6与与Synaptopodin途径途径瞬瞬时受体受体电位阳离子通道蛋白位阳离子通道蛋白6（TRPC6）在）在细胞膜上构成非胞膜上构成非选择性阳离子通道，介性阳离子通道，介导钙离子离子内流内流TRPC6蛋白活性增加是足蛋白活性增加是足细胞胞损伤的主要病因之一，抑制其活的主要病因之一，抑制其活性可有效治性可有效治疗足足细胞病胞病体外研究体外研究证实他克莫司可以他克莫司可以抑制抑制TRPC6蛋白活性蛋白活性Winn MP.J Am Soc Nephrol 2008;19(6):1071-5.14.他克莫司治疗肾病的可能机制TRPC6与Synaptopod他克莫司治他克莫司治疗肾病的可能机制病的可能机制Nijenhuis T,Sloan AJ,Hoenderop JG,et al.Am J Pathol.2011 Oct;179(4):1719-32.他克莫司他克莫司显著著抑制膜性抑制膜性肾病患者足病患者足细胞胞钙调磷酸磷酸酶的表达，并增加足的表达，并增加足细胞骨胞骨架蛋白架蛋白synaptopodin的的表达表达（ZH Liu,et al.2010 ASN）15.他克莫司治疗肾病的可能机制Nijenhuis T,Sloa他克莫司他克莫司联合激素治合激素治疗环孢素素A抵抗型或依抵抗型或依赖型特型特发性性FSGS降低蛋白尿降低蛋白尿一项非对照、开放性研究，纳入25例环孢素A抵抗型或依赖型特发性FSGS患者，接受他克莫司联合强的松治疗：他克莫司起始剂量0.15mg/kg/d，分2次服用。目标浓度510ng/ml。治疗6个月后，完全缓解的患者按照1mg/周逐渐减量至控制病情。如果蛋白尿复发，再次采用同样治疗方案。若第二治疗阶段蛋白尿部分或完全缓解，他克莫司维持治疗1年治疗前治疗6M治疗12M02468101210.33.12.6蛋白尿水平(g/d)Segarra A,et al.Nephrol Dial Transplant.2002 Apr;17(4):655-62.治治疗6个月后，个月后，68%的患者蛋白尿下降至的患者蛋白尿下降至3.5g/d治治疗12个月后个月后，蛋白尿仍，蛋白尿仍可可维持在持在2.6g/d 16.他克莫司联合激素治疗环孢素A抵抗型或依赖型特发性FSGS降低他克莫司他克莫司联合激素治合激素治疗环孢素素A抵抗型或依抵抗型或依赖型特型特发性性FSGS缓解率高解率高一项非对照、开放性研究，纳入25例环孢素A抵抗型或依赖型特发性FSGS患者，接受他克莫司联合强的松治疗：他克莫司起始剂量0.15mg/kg/d，分2次服用。目标浓度510ng/ml。治疗6个月后，完全缓解的患者按照1mg/周逐渐减量至控制病情。如果蛋白尿复发，再次采用同样治疗方案。若第二治疗阶段蛋白尿部分或完全缓解，他克莫司维持治疗1年Segarra A,et al.Nephrol Dial Transplant.2002 Apr;17(4):655-62.缓解率（解率（6个月）个月）完全完全缓解（解（%）部分部分缓解（解（%）平均平均缓解解时间（d）CsA依依赖型型（n=5）10011224CsA继发抵抗型抵抗型（n=7）42.828.511224CsA原原发抵抗型抵抗型（n=13）15.311224他克莫司治他克莫司治疗6个月的个月的总缓解率解率为48%17.他克莫司联合激素治疗环孢素A抵抗型或依赖型特发性FSGS缓解治疗时机：基于患者肾功能及蛋白尿制定合理的治疗策略治疗方案：进一步分析和评估激素、环孢素、他克莫司的临床价值治疗流程：基于FSGS的复发率高的特点，须进一步明确疗程和优化治疗流程进一步研究激素抵抗型FSGS的治疗从从KDIGO指南到我国指南到我国临床床实践几点研究展望践几点研究展望KDIGO关于关于FSGS治治疗流程流程临床践行之思考：床践行之思考：18.治疗时机：基于患者肾功能及蛋白尿制定合理的治疗策略从KDIG血清白蛋白(g/dL)月他克莫司他克莫司联合激素合激素显著降低蛋白尿水平著降低蛋白尿水平尿蛋白水平(g/d)月他克莫司他克莫司联合激素合激素显著改善著改善激素抵抗型激素抵抗型FSGS蛋白尿和血清白蛋白蛋白尿和血清白蛋白Li Fan,et al.Int Urol Nephrol.2012 Jun 9.Epub ahead of print治治疗6个月和个月和12个月后的尿蛋白和血清白蛋白相比基个月后的尿蛋白和血清白蛋白相比基线均均显著著改善（改善（P0.001）前瞻性、多中心研究，纳入24例激素抵抗型肾病综合征患者，其中FSGS患者7例，其余为MCD、MsPGN、IgAN、MPGN。给予他克莫司+强的松治疗：他克莫司：前6个月目标浓度5-10ng/ml，后6个月目标浓度4-6ng/ml19.血清白蛋白(g/dL)月他克莫司联合激素显著降低蛋白尿水平尿他克莫司他克莫司联合激素治合激素治疗激素抵抗型激素抵抗型FSGS缓解率高解率高Li Fan,et al.Int Urol Nephrol.2012 Jun 9.Epub ahead of print部分缓解率完全缓解率0102030405042.942.9前瞻性、多中心研究，纳入24例激素抵抗型肾病综合征患者，其中FSGS患者7例，其余为MCD、MsPGN、IgAN、MPGN。给予他克莫司+强的松治疗：他克莫司：前6个月目标浓度5-10ng/ml，后6个月目标浓度4-6ng/ml他克莫司治疗12个月的缓解率(%)N=720.他克莫司联合激素治疗激素抵抗型FSGS缓解率高Li Fan总结FSGS患者患者应重重视蛋白尿的蛋白尿的控制控制以改善以改善预后，并后，并权衡各治衡各治疗方案方案长期期应用的用的利弊利弊伴伴NS的的特特发性性FSGS应使用使用糖皮糖皮质激素和激素和免疫抑制免疫抑制剂治治疗激素不耐受或禁忌、激素激素不耐受或禁忌、激素抵抗型抵抗型FSGS患者患者建建议CNI治治疗新型免疫抑制新型免疫抑制剂他克莫司具有良好的他克莫司具有良好的应用前景：用前景：免疫抑制效果免疫抑制效果强并具有并具有足足细胞保胞保护作用作用临床研究床研究提示，他提示，他克莫司有效克莫司有效降低蛋白尿降低蛋白尿，临床床缓解率解率高高可有效可有效避免避免激素相关不良反激素相关不良反应21.总结FSGS患者应重视蛋白尿的控制以改善预后，并权衡各治疗方