兽医药理学之总论课件

第一章第一章 药物效应动力学药物效应动力学第二章第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学第三章第三章 影响药物作用的因素及合理用药影响药物作用的因素及合理用药第四章第四章 兽药管理兽药管理兽医药理学之总论兽医药理学之总论第一章药物效应动力学兽医药理学之总论1第一章第一章 药物效应动力学药物效应动力学 pharmacodynamics第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用总论总论第一章药物效应动力学pharmacodynamics第2一、药物作用的基本表现一、药物作用的基本表现v药物作用药物作用（drug action drug action）是指药物分子与机体细胞大分子之间的初始反应。是指药物分子与机体细胞大分子之间的初始反应。v药理效应药理效应（pharmacological effect pharmacological effect）是药物作用的结果，表现为机体生理生化功能的改变。是药物作用的结果，表现为机体生理生化功能的改变。总论总论二者意义接近，在习惯用法上并不严加区别，二者意义接近，在习惯用法上并不严加区别，但当二者并用时，应体现先后顺序。但当二者并用时，应体现先后顺序。一、药物作用的基本表现药物作用（drugaction）3n例如：肾上腺素使血压上升例如：肾上腺素使血压上升肾上腺素肾上腺素 激动血管平滑肌激动血管平滑肌 受体受体（作用）（作用）血管平滑肌收缩血管平滑肌收缩 血压上升血压上升 （效应）（效应）例如：肾上腺素使血压上升4药理效应可使机体器官原有功能水平改变药理效应可使机体器官原有功能水平改变v 凝血药：凝血药：加强凝血过程减弱抗凝系统加强凝血过程减弱抗凝系统v 利尿剂：利尿剂：抑制肾小管抑制肾小管H H2 2O O、NaNa+重吸收重吸收v 强心甙：心肌细胞收缩加强强心甙：心肌细胞收缩加强药理效应可使机体器官原有功能水平改变凝血药：加强凝血过程5v兴奋（兴奋（stimulationstimulation）与抑制）与抑制(depression)(depression)机体在药物的作用下，使机体器官、组织的生理生化功能增强机体在药物的作用下，使机体器官、组织的生理生化功能增强称为兴奋，反之为抑制。称为兴奋，反之为抑制。v兴奋药与抑制药兴奋药与抑制药 有的药物对不同器官的作用可能引起性质相反的效应，药物就有的药物对不同器官的作用可能引起性质相反的效应，药物就是通过其兴奋或抑制作用调节和恢复机体被病理因素破坏的平衡，是通过其兴奋或抑制作用调节和恢复机体被病理因素破坏的平衡，从而达到治疗疾病的目的。从而达到治疗疾病的目的。除了功能性药物表现为兴奋和抑制作用外，化疗药物主要是作除了功能性药物表现为兴奋和抑制作用外，化疗药物主要是作用于病原体，使机体的生理生化功能免受损害。用于病原体，使机体的生理生化功能免受损害。总论总论兴奋（stimulation）与抑制(depression)6二、药物作用的方式二、药物作用的方式按作用部位可分为：按作用部位可分为：v局部作用局部作用（local actionlocal action）药物吸收进入血液之前在用药局部产生的作用。如局药物吸收进入血液之前在用药局部产生的作用。如局麻药的作用。麻药的作用。v全身作用全身作用（general actiongeneral action）或吸收作用（）或吸收作用（absorptive absorptive actionaction）药物经吸收进入全身循环后分布到作用部位产生的药物经吸收进入全身循环后分布到作用部位产生的作用。如吸入麻醉药的作用。作用。如吸入麻醉药的作用。总论总论二、药物作用的方式按作用部位可分为：总论7按作用发生的顺序可分为：按作用发生的顺序可分为：v直接作用直接作用（direct action）或原发作用或原发作用（primary action）药物直接作用于靶位，如洋地黄直接作用于心肌细胞。药物直接作用于靶位，如洋地黄直接作用于心肌细胞。v间接作用间接作用（indirect action）或继发作用或继发作用(secondary action)由直接作用所引起其它器官的效应，如洋地黄引起的由直接作用所引起其它器官的效应，如洋地黄引起的利尿作用。利尿作用。按作用发生的顺序可分为：8三、药物作用的选择性和原生质毒三、药物作用的选择性和原生质毒v药物作用的选择性药物作用的选择性（selectivity）机体不同组织器官对药物的敏感性不同造成了药机体不同组织器官对药物的敏感性不同造成了药物的选择性。物的选择性。原因原因：1 1、药物对不同组织的亲和力不同；、药物对不同组织的亲和力不同；2 2、药物在不同组织的代谢速率不同；、药物在不同组织的代谢速率不同；3 3、不同组织受体数量和分布不同。、不同组织受体数量和分布不同。药物作用的选择性是治疗作用的基础，选择性高，药物作用的选择性是治疗作用的基础，选择性高，针对性强，治疗效果好，很少或没有副作用。针对性强，治疗效果好，很少或没有副作用。总论总论三、药物作用的选择性和原生质毒药物作用的选择性（select9v原生质毒原生质毒（general protoplasmic poison）选择性低的药物对各种组织细胞都有类似作用，能沉选择性低的药物对各种组织细胞都有类似作用，能沉淀原生质或影响任何原生质中最基本的生化过程，称为淀原生质或影响任何原生质中最基本的生化过程，称为药物的原生质毒。药物的原生质毒。原生质毒（generalprotoplasmicpois10四、药物作用的两重性四、药物作用的两重性v药物的治疗作用（药物的治疗作用（therapeutic actiontherapeutic action）能对防治疾病产生的有利作用称为治疗作用。能对防治疾病产生的有利作用称为治疗作用。可分为：可分为：对因治疗（对因治疗（etiological treatmentetiological treatment）：消除疾病的：消除疾病的原发致病因子，中医称为治本。如化疗药杀死病原微生物原发致病因子，中医称为治本。如化疗药杀死病原微生物控制感染性疾病。控制感染性疾病。对症治疗（对症治疗（symptomatic treatmentsymptomatic treatment）:药物的作用在药物的作用在于改善疾病症状，中医称为治标。如解热镇痛药的解热作于改善疾病症状，中医称为治标。如解热镇痛药的解热作用。用。治疗原则：急则治其标，缓则治其本治疗原则：急则治其标，缓则治其本 总论总论四、药物作用的两重性药物的治疗作用（therapeutic11v药物的不良反应（药物的不良反应（adverse reactionadverse reaction）与用药目的无关或对动物产生损害的作用均为不良反应。与用药目的无关或对动物产生损害的作用均为不良反应。1 1、副作用（、副作用（side effectside effect）在在常用治疗剂量常用治疗剂量时产生的与治疗无关的作用或危害不大的时产生的与治疗无关的作用或危害不大的不良反应。不良反应。原因：药物的选择性不高原因：药物的选择性不高 特点：特点：不可避免，但一般可以预料、可以减轻，不可避免，但一般可以预料、可以减轻，能通过能通过调整剂量或合并用药来缓解、纠正。调整剂量或合并用药来缓解、纠正。例如：阿托品例如：阿托品 总论总论药物的不良反应（adversereaction）总论122 2、毒性反应（、毒性反应（toxic effecttoxic effect）治疗剂量下不出现，仅在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大或用药时间过长剂量过大或用药时间过长，体内，体内药物蓄积过多时才出现的反应，毒性反应会引起机体机能或组药物蓄积过多时才出现的反应，毒性反应会引起机体机能或组织结构的改变。织结构的改变。急性毒性急性毒性 慢性毒性慢性毒性 特点：特点：可以预知的可以预知的，采用剂量个体化，控制给药时间和间，采用剂量个体化，控制给药时间和间隔，定期检查相关功能，必要时停药或更换用药，隔，定期检查相关功能，必要时停药或更换用药，也可避免也可避免。毒性较大的药物如洋地黄类。毒性较大的药物如洋地黄类。总论总论2、毒性反应（toxiceffect）总论133 3、变态反应（、变态反应（allergic effectallergic effect）又称过敏反应，指机体对药物不正常的免疫反应，出现于又称过敏反应，指机体对药物不正常的免疫反应，出现于过敏体质者，其过敏体质者，其反应性质与药物效应、剂量无关，反应性质与药物效应、剂量无关，但反应程度但反应程度相差大。相差大。原因：有些大分子药物本身为半抗原，可与体内蛋白质结原因：有些大分子药物本身为半抗原，可与体内蛋白质结合形成完全抗原并具有抗原性，刺激机体产生抗体，当在次接合形成完全抗原并具有抗原性，刺激机体产生抗体，当在次接触就会引起变态反应。致敏原可以是药物本身，也可是药物的触就会引起变态反应。致敏原可以是药物本身，也可是药物的代谢产物或药物中的杂质。代谢产物或药物中的杂质。例如例如 青霉素引起变态反应，与其水解产生的青霉噻唑酸和青霉素引起变态反应，与其水解产生的青霉噻唑酸和青霉烯酸有关，故临床使用应现用现配。青霉烯酸有关，故临床使用应现用现配。总论总论3、变态反应（allergiceffect）总论144 4、后遗效应、后遗效应（residual effect）指停药后血药浓度已降至阈值以下时的残存药理效指停药后血药浓度已降至阈值以下时的残存药理效应。应。原因：药物与受体牢固结合，或药物造成不可逆的组原因：药物与受体牢固结合，或药物造成不可逆的组织损害所致。织损害所致。例如：口服巴比妥类药物，次晨出现的宿醉现象；长例如：口服巴比妥类药物，次晨出现的宿醉现象；长期服用肾上腺皮质激素后引起的肾上腺皮质萎缩。期服用肾上腺皮质激素后引起的肾上腺皮质萎缩。有些药物可产生对机体有利的后遗效应，如有些药物可产生对机体有利的后遗效应，如抗生素后抗生素后效应，抗生素后白细胞促进效应。效应，抗生素后白细胞促进效应。总论总论4、后遗效应（residualeffect）总论155 5、继发性反应、继发性反应（secondary effect）是药物治疗作用引起的不良后果。是药物治疗作用引起的不良后果。例如例如二重感染。二重感染。6 6、停药反应、停药反应（withdrawal effect）长期服用某些药物突然停药后，原有疾病出现加剧的现象，长期服用某些药物突然停药后，原有疾病出现加剧的现象，又称反跳现象。又称反跳现象。例如：长期应用皮质激素类药物突然停药，可发生例如：长期应用皮质激素类药物突然停药，可发生 急性急性肾上腺皮质功能不全综合征。肾上腺皮质功能不全综合征。总论总论5、继发性反应（secondaryeffect）总论167 7、致癌、致畸作用、致癌、致畸作用8 8、特异质反应：由于生化过程异常所致，与遗传因素有关。、特异质反应：由于生化过程异常所致，与遗传因素有关。少数特异质体质对某些药物反应特别敏感，反应性质也可少数特异质体质对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与一般情况不同，但与药物固有的药理作用基本一致，反应能与一般情况不同，但与药物固有的药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成正比，药理性拮抗药救治可能有效。不是免严重程度与剂量成正比，药理性拮抗药救治可能有效。不是免疫反应。疫反应。如：对骨骼肌松弛药琥珀胆碱发生的特异质反应是由于先如：对骨骼肌松弛药琥珀胆碱发生的特异质反应是由于先天性血浆胆碱酯酶缺乏所致。天性血浆胆碱酯酶缺乏所致。7、致癌、致畸作用17第二节第二节 药物的构效关系和量效关系药物的构效关系和量效关系总论总论第二节药物的构效关系和量效关系总论18一、药物的构效关系一、药物的构效关系 药物的化学结构与药理效应或活性有着密切关系，药物的化学结构与药理效应或活性有着密切关系，药理作用的特异性取决于特定的化学结构。药理作用的特异性取决于特定的化学结构。化学结构类似的化合物一般能与同一受体或酶结合，化学结构类似的化合物一般能与同一受体或酶结合，产生相似或相反的作用。产生相似或相反的作用。化学结构完全相同但存在光学异构体，会具有不同化学结构完全相同但存在光学异构体，会具有不同的药理作用。例如氯霉素的药理作用。例如氯霉素总论总论一、药物的构效关系药物的化学结构与药理效应或活性19总论总论v阈剂量阈剂量(threshold dose)(threshold dose)：能引起药物效应的最小剂量。：能引起药物效应的最小剂量。v效能效能(efficacyefficacy)：药物所能达到的效应。：药物所能达到的效应。v效价效价(potencypotency)：即强度，药物达到等效效应时所需的剂量。：即强度，药物达到等效效应时所需的剂量。v半数有效量半数有效量(median effective dose,ED50)(median effective dose,ED50)：对：对5050个个 体有效的剂量。体有效的剂量。v半数致死量半数致死量(median lethal dose,LD50)(median lethal dose,LD50)：引起半数动物：引起半数动物 死亡剂量。死亡剂量。v极量（极量（maximal dosemaximal dose）：出现最大效应的剂量。）：出现最大效应的剂量。二、药物的量效关系二、药物的量效关系总论阈剂量(thresholddose)：能引起药物效应的20量效关系曲线量效关系曲线总论总论药理效应与剂量在一定范围内成比例关系药理效应与剂量在一定范围内成比例关系量效关系曲线总论药理效应与剂量在一定范围内成比例关系21总论总论噻嗪类利尿药较呋噻米强度大，但后者效能较高，噻嗪类利尿药较呋噻米强度大，但后者效能较高，属于高效利尿药属于高效利尿药总论噻嗪类利尿药较呋噻米强度大，但后者效能较高，属于高效利尿22v量反应量反应（graded response）药理效应的强弱可用数字或量分级表示者，如心率、药理效应的强弱可用数字或量分级表示者，如心率、血压、体温等血压、体温等v质反应质反应（quantal response）在一定的药物浓度或剂量下，使单个患畜产生的产生特在一定的药物浓度或剂量下，使单个患畜产生的产生特殊的效应，以有或无，阳性或阴性表示，也称全或无反应，殊的效应，以有或无，阳性或阴性表示，也称全或无反应，如死亡、睡眠等。研究对象为一群体。如死亡、睡眠等。研究对象为一群体。总论总论量反应（gradedresponse）总论23总论总论安全性评价指标安全性评价指标v治疗指数治疗指数（Therapeutic Index,TI）=LD50/ED50 (值大，表示药物较安全值大，表示药物较安全)v安全范围安全范围 （Margin of safety）ED95 LD5之间的距离之间的距离 95%95%有效量有效量 5%5%致死量致死量 评价药物的安全性较治疗指数更好评价药物的安全性较治疗指数更好总论安全性评价指标治疗指数（TherapeuticInde24总论总论总论25第三节第三节 药物的作用机制药物的作用机制总论总论第三节药物的作用机制总论26概念概念v药物的作用机制（药物的作用机制（mechanism of actionmechanism of action）是研究药物如何与机体细胞结合而发挥作用的。是研究药物如何与机体细胞结合而发挥作用的。已知的药物作用机制涉及受体、酶、离子通道、核酸、已知的药物作用机制涉及受体、酶、离子通道、核酸、载体、免疫系统、基因等，此外，有些药物通过其理载体、免疫系统、基因等，此外，有些药物通过其理化性质作用或补充机体所缺乏死的物质而发挥作用。化性质作用或补充机体所缺乏死的物质而发挥作用。总论总论概念药物的作用机制（mechanismofaction）27药物作用的受体机制药物作用的受体机制总论总论v受体受体(receptor)(receptor)：对特定的生物活性物质具有识别能力：对特定的生物活性物质具有识别能力 并可选择性与之结合的生物大分子。并可选择性与之结合的生物大分子。v配体配体(ligand)(ligand)：对受体具有选择性结合能力的生物活性：对受体具有选择性结合能力的生物活性 物质。有内原性（激素等）和外原性（药物、毒物）物质。有内原性（激素等）和外原性（药物、毒物）v受体的三个特性：饱和性受体的三个特性：饱和性 特异性特异性 可逆性可逆性v受体的四种类型：受体的四种类型：G G蛋白偶联型（如神经递质、自体活性物质受体）蛋白偶联型（如神经递质、自体活性物质受体）酶活性受体酶活性受体 （如胰岛素受体、细胞因子受体）（如胰岛素受体、细胞因子受体）离子通道受体离子通道受体 （如（如AchAch受体、受体、GABAGABA受体）受体）细胞内受体（甾体激素受体、甲状腺素受体）细胞内受体（甾体激素受体、甲状腺素受体）药物作用的受体机制总论受体(receptor)：对特定的生物28受体的功能及作用方式受体的功能及作用方式功能：功能：受体在介导药物效应中主要起传递信息的作用。药物可以一定受体在介导药物效应中主要起传递信息的作用。药物可以一定的的化学键化学键形式与相应受体结合，诱导受体蛋白的构型改变并引发形式与相应受体结合，诱导受体蛋白的构型改变并引发有关蛋白的功能变化，最终导致机体产生宏观的生理效应。有关蛋白的功能变化，最终导致机体产生宏观的生理效应。受体调节：受体调节：是是维持内环境稳定的一个重要因素维持内环境稳定的一个重要因素。机体各种组织的受体的数。机体各种组织的受体的数量和活性不是固定不变的，经常代谢更新并处于动态平衡状态，量和活性不是固定不变的，经常代谢更新并处于动态平衡状态，又会因各种生理、药物、病理因素的变化而受到调节。又会因各种生理、药物、病理因素的变化而受到调节。主要方式主要方式 脱敏（向下调节）和增敏（向上调节）脱敏（向下调节）和增敏（向上调节）总论总论受体的功能及作用方式功能：总论29总论总论总论30受体学说受体学说假说和数学模型假说和数学模型n占领学说占领学说（occupation theory）1933 1933年年ClarkClark提出。内容：药物与受体之间的相互作用是可逆提出。内容：药物与受体之间的相互作用是可逆的；药物效应与被占领受体的数量成正比；全部受体被占领时即会的；药物效应与被占领受体的数量成正比；全部受体被占领时即会产生最大效应；药物浓度与效应关系服从质量作用定率。产生最大效应；药物浓度与效应关系服从质量作用定率。效应产生必须具备的条件：效应产生必须具备的条件：亲和力亲和力:用解离常数用解离常数K KD D表示，引起最大效应一半时所需的药物剂量。表示，引起最大效应一半时所需的药物剂量。K KD D越大，药物与受体的亲和力越小越大，药物与受体的亲和力越小 内在活性（效能）：药物与受体结合后产生效应的能力。内在活性（效能）：药物与受体结合后产生效应的能力。总论总论受体学说假说和数学模型总论31v作用于受体的药物分类作用于受体的药物分类 激动剂激动剂 agonist：既有亲和力又有内在活性：既有亲和力又有内在活性 拮抗剂拮抗剂 antagonist：有亲和力但无内在活性：有亲和力但无内在活性 竞争性拮抗剂：激动药竞争性拮抗剂：激动药EmaxEmax不变不变 激动药量效曲线右移激动药量效曲线右移 非竞争性拮抗剂：非竞争性拮抗剂：EmaxEmax下降下降 曲线右移曲线右移总论总论作用于受体的药物分类总论32总论总论四种激动剂内在活性相同，但亲和力四种激动剂内在活性相同，但亲和力ABCDABCD总论四种激动剂内在活性相同，但亲和力ABCD33总论总论三种激动剂三种激动剂亲和力相同，亲和力相同，但内在活性但内在活性ABCABC总论三种激动剂亲和力相同，但内在活性ABC34总论总论总论35v速率学说（速率学说（rate theory）1964 1964年由年由PatonPaton，内容：药物的效应决定于药物与受，内容：药物的效应决定于药物与受体的结合速率和解离速率。体的结合速率和解离速率。v二态模型（二态模型（two-state model）受体存在静息态和激活态，可以互相转换并处于动受体存在静息态和激活态，可以互相转换并处于动态平衡。态平衡。总论总论速率学说（ratetheory）总论36药物作用的非受体机制药物作用的非受体机制v对酶的作用：抑制、激活、诱导、复活对酶的作用：抑制、激活、诱导、复活v影响离子通道：影响独立的离子通道，如普鲁卡因影响离子通道：影响独立的离子通道，如普鲁卡因v对核酸的作用：如抗癌药、部分抗菌药对核酸的作用：如抗癌药、部分抗菌药v影响神经递质或体内自体活性物质：如麻黄碱促进去甲肾上腺影响神经递质或体内自体活性物质：如麻黄碱促进去甲肾上腺素释放素释放v参与或干扰细胞代谢：如磺胺药干扰细菌叶酸代谢参与或干扰细胞代谢：如磺胺药干扰细菌叶酸代谢v影响免疫机能：左旋咪唑的免疫增强作用影响免疫机能：左旋咪唑的免疫增强作用v理化条件的改变：如抗酸药的作用，螯合剂解除重金属中毒理化条件的改变：如抗酸药的作用，螯合剂解除重金属中毒总论总论药物作用的非受体机制对酶的作用：抑制、激活、诱导、复活总论37第二章 药物代谢动力学 Pharmacokinetics总论总论研究内容：研究内容：v药物的跨膜转运药物的跨膜转运v药物体内过程：机体对药物的处置（药物体内过程：机体对药物的处置（dispositiondisposition）吸收吸收(absorption)(absorption)分布分布(distribution)(distribution)代谢代谢(metabolism)(metabolism)排泄排泄(excretion)(excretion)简称简称ADME ADME v体内药物浓度（血药浓度）动力学规律体内药物浓度（血药浓度）动力学规律 第二章药物代谢动力学总论研究内容：38兽医药理学之总论课件39第一节第一节 药物的跨膜转运药物的跨膜转运总论总论生物膜结构模式图生物膜结构模式图第一节药物的跨膜转运总论生物膜结构模式图40 各种物质进出细胞必须经过细胞膜。由于细胞膜的基架是脂质各种物质进出细胞必须经过细胞膜。由于细胞膜的基架是脂质双分子层，脂溶性的物质可以通过细胞膜，而水溶性物质则不能直双分子层，脂溶性的物质可以通过细胞膜，而水溶性物质则不能直接通过细胞膜，它们必须借助细胞膜上某些物质的帮助才能通过，接通过细胞膜，它们必须借助细胞膜上某些物质的帮助才能通过，其中细胞膜结构中具有特殊功能的蛋白质起着关键性的作用。其中细胞膜结构中具有特殊功能的蛋白质起着关键性的作用。总论总论各种物质进出细胞必须经过细胞膜。由于细胞膜的基41物质转运方式被动转运（物质转运方式被动转运（passive transport）总论总论 是指脂溶性物质通过细胞膜由高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。脂是指脂溶性物质通过细胞膜由高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。脂溶性物质（如氧气、二氧化碳、一氧化氮和甾体类激素等）可以单纯溶性物质（如氧气、二氧化碳、一氧化氮和甾体类激素等）可以单纯依靠浓度差进行跨细胞膜转运。水分子虽然是极性分子，但它的分子依靠浓度差进行跨细胞膜转运。水分子虽然是极性分子，但它的分子极小，又不带电荷，故膜对它是高度通透的。极小，又不带电荷，故膜对它是高度通透的。大部分药物均通过这种大部分药物均通过这种方式转运。方式转运。特点：特点：1 1、不需能量、不需能量 2 2、膜对转运的药物无选择性，转运速率只与脂溶性与通透、膜对转运的药物无选择性，转运速率只与脂溶性与通透 系数有关。系数有关。3 3、无饱和现象。、无饱和现象。4 4、无竞争抑制。、无竞争抑制。酸性药物甾碱性较高的体液中有较高浓度，碱性药物则在酸性体液酸性药物甾碱性较高的体液中有较高浓度，碱性药物则在酸性体液 中浓度较高。中浓度较高。v简单扩散（简单扩散（simple diffusion）物质转运方式被动转运（passivetransport）42 离子陷阱机制（离子陷阱机制（ioniontrapping mechanismtrapping mechanism）分子：极性低，疏水，脂溶性高，易透过膜分子：极性低，疏水，脂溶性高，易透过膜 离子：极性高，亲水，脂溶性低，不易透过膜离子：极性高，亲水，脂溶性低，不易透过膜 分子越多，通过膜的药物越多。分子越多，通过膜的药物越多。分子越少，通过膜的药物越少。分子越少，通过膜的药物越少。故解离度较高的一侧将有较高的药物浓度。故解离度较高的一侧将有较高的药物浓度。总论总论离子陷阱机制（iontrappingmechani43酸性药物：酸性药物：pH-pKa=lg解离浓度解离浓度/非解离浓度非解离浓度碱性药物：碱性药物：pH-pKa=lg非解离浓度非解离浓度/解离浓度解离浓度以酸为例，以酸为例，解离浓度解离浓度/非解离浓度非解离浓度=10pH-pKa酸性药物：pH-pKa=lg解离浓度/非解离浓度44总论总论v滤过（滤过（filtrationfiltration）通过水通道滤过是许多小分子（分子量通过水通道滤过是许多小分子（分子量150150200200）、水溶）、水溶性、极性和非极性物质转运的常见方式。性、极性和非极性物质转运的常见方式。特点：特点：1 1、与药物的分子结构和大小有关。、与药物的分子结构和大小有关。2 2、转运速率与相应组织的血流速率和生物膜有关、转运速率与相应组织的血流速率和生物膜有关 3 3、与脂溶性和、与脂溶性和pHpH的梯度关系不大。的梯度关系不大。取决于两方面因素：浓度差和通透性（取决于两方面因素：浓度差和通透性（permeability）总论滤过（filtration）取决于两方面因素：浓度差和45总论总论简单扩散简单扩散滤过滤过总论简单扩散滤过46 水溶性小分子或离子（水溶性小分子或离子（NaNa、K K、CaCa2 2等）在特殊膜蛋白的帮等）在特殊膜蛋白的帮助下，由细胞膜的高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程，不需能量。助下，由细胞膜的高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程，不需能量。总论总论 经载体易化扩散经载体易化扩散结构特异性结构特异性 、饱和现象、饱和现象 、竞争性抑制、竞争性抑制 经通道易化扩散经通道易化扩散 离子选择性离子选择性 、门控特性、门控特性 易化扩散易化扩散（facilitated diffusion）水溶性小分子或离子（Na、K、Ca2等）47门控特性：通道内具有门控特性：通道内具有“闸门闸门”(gate)”(gate)样的结构控制离子通道的样的结构控制离子通道的开放（激活）或关闭（失活），这一过程称为门控开放（激活）或关闭（失活），这一过程称为门控(gating)(gating)。总论总论门控特性：通道内具有“闸门”(gate)样的结构控制离子通道48 指细胞通过本身的耗能过程，将物质分子或离子由膜的低浓度一指细胞通过本身的耗能过程，将物质分子或离子由膜的低浓度一侧移向高浓度一侧的过程。侧移向高浓度一侧的过程。主动转运按其利用能量形式的不同，可分原发性主动转运（由主动转运按其利用能量形式的不同，可分原发性主动转运（由ATPATP直接供能）和继发性主动转运（由直接供能）和继发性主动转运（由ATPATP间接供能）。间接供能）。总论总论物质转运方式主动转运（物质转运方式主动转运（active transport）原发性主动转运原发性主动转运 原发性主动转运原发性主动转运(primary active transport)(primary active transport)是指细胞直是指细胞直接利用代谢产生的能量，将物质分子或离子逆浓度梯度或电位梯接利用代谢产生的能量，将物质分子或离子逆浓度梯度或电位梯度跨膜转运的过程。介导这一过程的膜蛋白称为离子泵度跨膜转运的过程。介导这一过程的膜蛋白称为离子泵(ion(ion pump)pump)。离子泵可将细胞内的。离子泵可将细胞内的ATPATP水解为水解为ADPADP，并利用高能磷酸键，并利用高能磷酸键贮存的能量完成离子的跨膜转运。由于离子泵具有水解贮存的能量完成离子的跨膜转运。由于离子泵具有水解ATPATP的能的能力，所以也把它称作力，所以也把它称作ATPATP酶酶(ATPase)(ATPase)。指细胞通过本身的耗能过程，将物质分子或离子由膜的49总论总论钠钠-钾泵钾泵(sodium-potassium pump)(sodium-potassium pump)细胞内细胞内NaNa 升高或细胞外升高或细胞外KK 升高时都可激活钠泵。钠泵每升高时都可激活钠泵。钠泵每分解分解1 1分子分子ATPATP，可将，可将3 3个个NaNa移移出胞外，同时将出胞外，同时将2 2个个K K移入胞内。移入胞内。由于钠泵的活动，使细胞内由于钠泵的活动，使细胞内K K浓度为细胞外液中的浓度为细胞外液中的3030倍，而倍，而细胞外细胞外NaNa的浓度为细胞内液中的浓度为细胞内液中的的1212倍。倍。总论钠-钾泵(sodium-potassiumpump)50 总论总论钙泵对胞浆内钙离子的转运过程钙泵对胞浆内钙离子的转运过程 其他生物泵：钙泵其他生物泵：钙泵(calcium pump，也称，也称Ca-ATP酶酶)，转运，转运I I-的碘泵，转运的碘泵，转运H H+的质子泵等。的质子泵等。总论钙泵对胞浆内钙离子的转运过程其他生物泵：51继发性主动转运继发性主动转运 许多物质在进行逆浓度梯度或电位梯度的跨膜转运时，所需许多物质在进行逆浓度梯度或电位梯度的跨膜转运时，所需的能量并不直接伴随供能物质的能量并不直接伴随供能物质ATPATP的分解，而是来自的分解，而是来自NaNa+在膜两侧在膜两侧的浓度势能差，后者是钠泵利用分解的浓度势能差，后者是钠泵利用分解ATPATP释放能量建立的，这种间释放能量建立的，这种间接利用接利用ATPATP能量的主动转运过程称为继发性主动转运能量的主动转运过程称为继发性主动转运(secondary(secondary active transport)active transport)。总论总论 葡萄糖和氨基酸在小肠粘膜上皮处的吸收以及它们在肾小管上皮葡萄糖和氨基酸在小肠粘膜上皮处的吸收以及它们在肾小管上皮处的重吸收，甲状腺上皮细胞的聚碘，处的重吸收，甲状腺上皮细胞的聚碘，NaNa/Ca/Ca2+2+交换，交换，NaNa、K K+、ClCl-同向转运等生理过程，均属于继发性主动转运同向转运等生理过程，均属于继发性主动转运 继发性主动转运总论葡萄糖和氨基酸在小肠粘膜上皮处52总论总论总论53 膜蛋白可以介导水溶性小分子通过细胞膜，但它却不膜蛋白可以介导水溶性小分子通过细胞膜，但它却不能转运大分子，如蛋白质、多聚核苷酸等。这些大分子物能转运大分子，如蛋白质、多聚核苷酸等。这些大分子物质乃至物质团块需要借助于细胞膜的质乃至物质团块需要借助于细胞膜的“运动运动”，以出胞，以出胞(exocytosis)(exocytosis)或入胞或入胞(endocytosis)(endocytosis)的方式完成跨膜转运。的方式完成跨膜转运。这些过程需要细胞提供能量。这些过程需要细胞提供能量。总论总论物质转运方式出胞物质转运方式出胞(exocytosis）/入胞入胞(endocytosis)膜蛋白可以介导水溶性小分子通过细胞膜，但它却不能54总论总论总论55 出胞是指细胞内大分子物质以分泌囊泡的形式排出细胞的出胞是指细胞内大分子物质以分泌囊泡的形式排出细胞的过程。出胞主要见于细胞的分泌活动，如内分泌细胞分泌激素、过程。出胞主要见于细胞的分泌活动，如内分泌细胞分泌激素、外分泌腺分泌酶原颗粒和粘液以及轴突末梢释放神经递质等。外分泌腺分泌酶原颗粒和粘液以及轴突末梢释放神经递质等。总论总论出胞是指细胞内大分子物质以分泌囊泡的形式排出细56 入胞是指细胞外大分子物质或物质团块（如细菌、病毒、异物、大分入胞是指细胞外大分子物质或物质团块（如细菌、病毒、异物、大分子营养物质等）借助于与细胞膜形成吞噬泡或吞饮泡的方式进入细胞的子营养物质等）借助于与细胞膜形成吞噬泡或吞饮泡的方式进入细胞的过程，并分别称为吞噬过程，并分别称为吞噬(phagocytosis)(phagocytosis)和吞饮和吞饮(pinocytosis)(pinocytosis)。总论总论入胞是指细胞外大分子物质或物质团块（如细菌、病57第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程总论总论吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄第二节药物的体内过程总论58一、药物的吸收一、药物的吸收v概念概念 吸收（吸收（absorptionabsorption）：）：是指药物从用药部位进入血液循环的过程。除静脉注射药是指药物从用药部位进入血液循环的过程。除静脉注射药 物直接进入血液循环外，其它给药方法均有吸收过程。物直接进入血液循环外，其它给药方法均有吸收过程。影响因素：给药途径影响因素：给药途径 剂型剂型 药物的理化性质药物的理化性质 动物的种属动物的种属总论总论一、药物的吸收概念总论59总论总论v药物的给药途径药物的给药途径1 1、内服给药（内服给药（oraloral）口服给药是常用的给药方式，也是最安全、方便和经济的方式。口服给药是常用的给药方式，也是最安全、方便和经济的方式。总论药物的给药途径60胃不是药物的主要吸收部位。胃不是药物的主要吸收部位。主要吸收部位在小肠主要吸收部位在小肠 原因：较大的吸收面积，原因：较大的吸收面积，药物停留时间长，药物停留时间长，小肠血流丰富。小肠血流丰富。多数药物在大肠不吸收，但药物在小肠多数药物在大肠不吸收，但药物在小肠的释放时间大于的释放时间大于4 4小时或更长时，会有小时或更长时，会有一部分在大肠释放吸收。一部分在大肠释放吸收。总论总论胃不是药物的主要吸收部位。总论61影响胃肠道吸收的因素：影响胃肠道吸收的因素：1 1）药物剂型：药物制剂的释放速率和胃肠中的溶解速率影）药物剂型：药物制剂的释放速率和胃肠中的溶解速率影 响药物吸收速率和程度。响药物吸收速率和程度。2 2）胃肠排空作用：排空速率会影响药物进入小肠的速率。）胃肠排空作用：排空速率会影响药物进入小肠的速率。适当的肠蠕动可促进固体药物制剂的崩适当的肠蠕动可促进固体药物制剂的崩 解和溶解有利于药物的吸收。解和溶解有利于药物的吸收。3 3）pHpH值：胃肠液的值：胃肠液的pHpH能明显影响药物的解离度，酸性药能明显影响药物的解离度，酸性药 物在胃中易吸收，碱性药物在小肠中吸收。物在胃中易吸收，碱性药物在小肠中吸收。4 4）药物的相互作用：）药物的相互作用：A A、改变肠腔、改变肠腔pHpH，药物的解离度发生改变。，药物的解离度发生改变。B B、改变药物的溶解度、改变药物的溶解度 C C、影响胃肠蠕动或胃排空、影响胃肠蠕动或胃排空 D D、形成螯合物、形成螯合物 E E、吸附剂作用、吸附剂作用 总论总论影响胃肠道吸收的因素：总论62总论总论首过效应（首过效应（first-pass effect）又称首过消除或第一关卡效应，又称首过消除或第一关卡效应，指内服药物从胃肠道吸收经门静脉系指内服药物从胃肠道吸收经门静脉系统进入肝脏，在肝药酶和胃肠道上皮统进入肝脏，在肝药酶和胃肠道上皮酶的联合作用下进行首次代谢，使进酶的联合作用下进行首次代谢，使进入全身循环的药量减少的现象。入全身循环的药量减少的现象。总论首过效应（first-passeffect）又称632 2、注射给药、注射给药 静脉注射静脉注射 肌肉注射肌肉注射 皮下注射皮下注射 腹腔注射腹腔注射 关节内注射关节内注射 硬膜外注射硬膜外注射 影响因素：注射部位的血管分布影响因素：注射部位的血管分布 给药浓度给药浓度 药物解离度药物解离度总论总论2、注射给药总论643 3、呼吸道给药、呼吸道给药 气体或挥发性液体麻醉药和其它气雾剂型药气体或挥发性液体麻醉药和其它气雾剂型药物可通过呼吸道吸收。物可通过呼吸道吸收。总论总论肺为吸收主要部位。肺为吸收主要部位。特点：表面积大特点：表面积大 血流量大血流量大 肺泡结构较薄肺泡结构较薄 药物吸收快，无首过效应，药物吸收快，无首过效应，但剂量难以控制。但剂量难以控制。3、呼吸道给药总论肺为吸收主要部位。药物吸收快，无首过654 4、皮肤给药、皮肤给药 条件：药物的脂溶性强条件：药物的脂溶性强 药物需从基质中溶解出药物需从基质中溶解出 常用基质有二甲基亚砜、氮酮，常用基质有二甲基亚砜、氮酮，可促进吸收。可促进吸收。剂型：浇淋剂剂型：浇淋剂总论总论4、皮肤给药总论66总论总论途径途径吸收速度吸收速度优点优点缺点缺点消化道给药消化道给药口服口服吸收差异大，多因素影响吸收差异大，多因素影响简便，安全，经济简便，安全，经济吸收慢，不规则，刺吸收慢，不规则，刺激性强或易消化药物、激性强或易消化药物、危急或昏迷病人不宜危急或昏迷病人不宜应用应用舌下舌下脂溶性药物经毛细血管迅速吸脂溶性药物经毛细血管迅速吸收收无首过效应，不被胃肠道破坏，无首过效应，不被胃肠道破坏，用量小用量小适用于极少数药物适用于极少数药物直肠直肠经直肠黏膜吸收经直肠黏膜吸收无首过效应无首过效应大分子药物、脂肪、大分子药物、脂肪、蛋白质、多糖类不吸蛋白质、多糖类不吸收，给药不方便收，给药不方便注射给药注射给药皮下皮下经毛细血管吸收，较均匀、缓经毛细血管吸收，较均匀、缓慢慢水溶液吸收较快，植入片剂吸水溶液吸收较快，植入片剂吸收慢而持久，常被采用收慢而持久，常被采用刺激性、油性药物不刺激性、油性药物不宜；不宜注射大容量宜；不宜注射大容量药液；易疼痛、发炎、药液；易疼痛、发炎、化脓化脓肌肉肌肉血管较丰富，吸收较皮下快血管较丰富，吸收较皮下快常用常用刺激性较强药物易引刺激性较强药物易引起坏死，不宜应用起坏死，不宜应用静脉静脉直接注入血液直接注入血液用于急救昏迷病人，剂量易控用于急救昏迷病人，剂量易控制，刺激性药物可稀释后用，制，刺激性药物可稀释后用，大量静滴。大量静滴。易产生不良反应，注易产生不良反应，注射液需等渗，透明澄射液需等渗，透明澄清、无致热源清、无致热源动脉动脉直接随血流到达作用部位直接随血流到达作用部位化疗的局部给药，减轻全身性化疗的局部给药，减轻全身性不良反应不良反应操作复杂，不常用操作复杂，不常用局部注射局部注射蛛网膜下腔、关节腔蛛网膜下腔、关节腔 呼吸道吸入呼吸道吸入经呼吸道黏膜吸收经呼吸道黏膜吸收产生局部或全身作用产生局部或全身作用需特殊设备，对气雾需特殊设备，对气雾剂颗粒大小有要求剂颗粒大小有要求总论途径吸收速度优点缺点消化道给药口服吸收差异大，多因素影响67二、药物的分布二、药物的分布 分布是指药物从全身循环转运到各器官、组织的过分布是指药物从全身循环转运到各器官、组织的过程。程。总体分布不均匀，但血液中分布均匀。总体分布不均匀，但血液中分布均匀。总论总论影响分布的四个因素：影响分布的四个因素：药物的理化性质药物的理化性质 血液和组织间的浓度梯度血液和组织间的浓度梯度 组织的血流量组织的血流量 药物对组织的亲和力药物对组织的亲和力二、药物的分布分布是指药物从全身循环转运到各器官68总论总论1.1.1.1.与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合 是一种可逆的、非特异性结合，游离型与结合是一种可逆的、非特异性结合，游离型与结合型药物经常处于动态平衡，这种结合实际上是一种型药物经常处于动态平衡，这种结合实际上是一种贮存功能。贮存功能。血浆蛋白可分为白蛋白、球蛋白与纤维蛋白血浆蛋白可分为白蛋白、球蛋白与纤维蛋白原三大类原三大类 。血浆蛋白是体内有效的药物传送载体。血浆蛋白是体内有效的药物传送载体。总论1.与血浆蛋白结合69总论总论2.2.2.2.组织屏障组织屏障组织屏障组织屏障 血脑屏障：由脑毛细血管内皮血脑屏障：由脑毛细血管内皮细胞、基膜和神经胶质膜构成。细胞、基膜和神经胶质膜构成。形成了血浆与脑脊液之间的屏障。形成了血浆与脑脊液之间的屏障。胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障称为胎盘屏障之间的屏障称为胎盘屏障 总论2.组织屏障胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障称为胎70三、药物的排泄三、药物的排泄 药物或其代谢物从体内通过排泄排出体外，主要排泄途径药物或其代谢物从体内通过排泄排出体外，主要排泄途径为肾脏排泄和胆汁排泄，其它组织器官也参与某写物质的排泄。为肾脏排泄和胆汁排泄，其它组织器官也参与某写物质的排泄。肾脏排泄（肾脏排泄（renal excretion renal excretion）：）：主要排泄器官，通过肾小球的滤过、肾小管主动分泌、肾主要排泄器官，通过肾小球的滤过、肾小管主动分泌、肾小管重吸收完成。小管重吸收完成。总论总论 改变尿液的改变尿液的pHpH值可明显值可明显改变弱酸性或弱碱性药物改变弱酸性或弱碱性药物的解离度，从而改变药物的解离度，从而改变药物在肾小管的重吸收程度。在肾小管的重吸收程度。而分泌机制相同的的两类而分泌机制相同的的两类药物合用时经同一载体转药物合用时经同一载体转运可发生竞争性抑制。运可发生竞争性抑制。三、药物的排泄药物或其代谢物从体内通过排泄排出体71胆汁排泄（胆汁排泄（biliary excretion）肝肠循环肝肠循环(hepato-enteral circulation)。经胆汁排泄到小肠的药物可经肠经胆汁排泄到小肠的药物可经肠黏膜细胞吸收，由肝门静脉重新进入黏膜细胞吸收，由肝门静脉重新进入全身循环，这种在小肠、肝、胆汁间全身循环，这种在小肠、肝、胆汁间的循环称为肝肠循环。可使药物在体的循环称为肝肠循环。可使药物在体内的停留时间延长。内的停留时间延长。总论总论Portal veinliverBile ductGutFeces excretion 胆汁排泄为主动过程，原形药物的次要排胆汁排泄为主动过程，原形药物的次要排泄途径，是多数药物的代谢产物的主要排泄途泄途径，是多数药物的代谢产物的主要排泄途径径胆汁排泄（biliaryexcretion）总论Porta72乳腺排泄乳腺排泄（mammary gland excretionmammary gland excretion）大部分药物可以从乳汁排泄，一般为被动扩散机制。大部分药物可以从乳汁排泄，一般为被动扩散机制。奶废弃期（奶废弃期（discard timediscard time）其它排泄途径：量很有限且为被动扩散其它排泄途径：量很有限且为被动扩散 唾液、泪液唾液、泪液 毛发、指甲毛发、指甲总论总论乳腺排泄（mammaryglandexcretion）总73v定义：指药物在体内发生化学结构的改变称为生物转化。定义：指药物在体内发生化学结构的改变称为生物转化。v后果：代谢失活或代谢活化，毒性增加后果：代谢失活或代谢活化，毒性增加v步骤：步骤：相反应（第一步）相反应（第一步）氧化氧化 还原还原 水解水解 极性增加极性增加 相反应（第二步）结合反应相反应（第二步）结合反应 极性进一步增加极性进一步增加 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸总论总论四、药物的生物转化四、药物的生物转化（biotransformation）定义：指药物在体内发生化学结构的改变称为生物转化。总论四、药74总论总论v部位：肝脏部位：肝脏 微粒体微粒体：是肝细胞匀浆超速离心后的沉淀物，是内质网：是肝细胞匀浆超速离心后的沉淀物，是内质网碎片形成的微粒。碎片形成的微粒。v酶分为两类，即专一性酶和非专一性酶。非专一性酶主要指存酶分为两类，即专一性酶和非专一性酶。非专一性酶主要指存在于肝细胞微粒体的肝微粒体混合功能氧化酶系统在于肝细胞微粒体的肝微粒体混合功能氧化酶系统(hepatic(hepatic microsomal mixed function oxidase system)microsomal mixed function oxidase system)，简称肝药酶，简称肝药酶，该酶的选择性低，变异性大，酶的活性易发生改变。该酶的选择性低，变异性大，酶的活性易发生改变。主要酶系：细胞色素主要酶系：细胞色素P450P450酶系统（酶系统（cytochrome P450 cytochrome P450 enzymatic systemenzymatic system）总论部位：肝脏75兽医药理学之总论课件76兽医药理学之总论课件77v药酶诱导（药酶诱导（enzyme induction enzyme induction）有些药物能兴奋药酶，促进其合成增加或活性增强。能增强酶活有些药物能兴奋药酶，促进其合成增加或活性增强。能增强酶活性的药物称肝药酶诱导剂性的药物称肝药酶诱导剂(enzyme inducer)(enzyme inducer)。例如：苯巴比妥、安。例如：苯巴比妥、安定、水合氯醛、氨基比林、苯海拉明等。定、水合氯醛、氨基比林、苯海拉明等。v药酶抑制药酶抑制（enzyme inhibitionenzyme inhibition）有些药物能使药酶的合成减少或酶的活性降低，能够减弱酶活有些药物能使药酶的合成减少或酶的活性降低，能够减弱酶活 性的药物称肝药酶抑制剂性的药物称肝药酶抑制剂(enzyme inhibitor)(enzyme inhibitor)。例如：有机磷杀虫。例如：有机磷杀虫剂、氯霉素、异烟肼、对氨水杨酸等。剂、氯霉素、异烟肼、对氨水杨酸等。影响肝药酶活性（增强或减弱）的药物可产生药物之间的相互作用。影响肝药酶活性（增强或减弱）的药物可产生药物之间的相互作用。总论总论药酶诱导（enzymeinduction）总论78总论总论第三节第三节 药动学参数药动学参数1 1、血药浓度与药时曲线、血药浓度与药时曲线峰浓度（峰浓度（peak con）峰时（峰时（peak time）潜伏期（潜伏期（latent period）持续期（持续期（persistent period）残留期（残留期（residual period）升段：吸收分布过程升段：吸收分布过程降段：代谢排泄过程降段：代谢排泄过程与消除有关与消除有关总论第三节药动学参数1、血药浓度与药时曲线峰浓度（peak792 2、生物利用度（、生物利用度（bioavailability）经过肝脏首过消除过程后能被吸收进入经过肝脏首过消除过程后能被吸收进入体循环的药物相对量和速度。体循环的药物相对量和速度。总论总论2、生物利用度（bioavailability）总论80总论总论v绝对生物利用度绝对生物利用度静注等量药物静注等量药物AUCAUC口服等量药物口服等量药物AUCAUC100%100%F=总论绝对生物利用度静注等量药物AUC口服等量药物AUC1081总论总论v相对生物利用度相对生物利用度受试药受试药AUCAUCF=F=标准药标准药AUCAUC 100%100%3 3、药时曲线下面积（、药时曲线下面积（AUCAUC）理论上是时间从理论上是时间从t t0 0t t的药时曲线下面积，反映到达全的药时曲线下面积，反映到达全身循环的药物总量，大多数药物身循环的药物总量，大多数药物AUCAUC和剂量成正比。该参数是和剂量成正比。该参数是计算生物利用度和其它参数的基础参数。计算生物利用度和其它参数的基础参数。总论相对生物利用度受试药AUCF=标准药AUC100%3824 4、半衰期（、半衰期（dimination half-life time）血药浓度下降一半的时间，称半衰期，用血药浓度下降一半的时间，称半衰期，用t t1/21/2表示，反映药物从表示，反映药物从体内消除快慢的一种指标，是制定给药间隔时间的重要依据。也是体内消除快慢的一种指标，是制定给药间隔时间的重要依据。也是预测连续多次给药时体内药物达到稳态浓度的主要参数。例如：按预测连续多次给药时体内药物达到稳态浓度的主要参数。例如：按半衰期间隔给药半衰期间隔给药4 45 5次即可达稳态浓度。停药后经次即可达稳态浓度。停药后经5 5个个t t1/21/2的时间体的时间体内药物消除达内药物消除达9595。总论总论5 5、表观分布容积（、表观分布容积（apparejt volume of distribution Vd）指药物在体内的分布达到动态平