动脉粥样硬化的发生机制课件

动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制Mechanism of atherosclerosis动脉粥样硬化的发病机制v脂质浸润学说脂质浸润学说v血小板聚集和血栓形成学说血小板聚集和血栓形成学说v平滑肌细胞克隆学说平滑肌细胞克隆学说v损伤反应学说损伤反应学说 动脉粥样硬化发病机制的学说动脉粥样硬化发病机制的学说Hypothesis forHypothesis for mechanism of atherosclerosismechanism of atherosclerosis脂质浸润学说动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制Mechanism of atherosclerosisMechanism of atherosclerosisDaniel SteinbergDaniel SteinbergRussell RossRussell RossPeter LibbyPeter LibbyUniversity of University of California,California,USAUSA脂质浸润学说脂质浸润学说LIPID HYPOTHESISLIPID HYPOTHESISUniversity of University of Washington,USAWashington,USA损伤反应学说损伤反应学说RESPONSE-TO-INJURY RESPONSE-TO-INJURY HYPOTHESISHYPOTHESISHarvard Medical Harvard Medical School,USASchool,USA炎症学说炎症学说INFLAMMATION HYPOTHESISINFLAMMATION HYPOTHESIS动脉粥样硬化的发病机制Daniel SteinbergRus动脉粥样硬化的慢性炎症进程动脉粥样硬化的慢性炎症进程正常动脉内膜结构正常动脉内膜结构大型弹力型动脉大型弹力型动脉 中型肌弹力动脉中型肌弹力动脉正常动脉内膜结构大型弹力型动脉 中型肌弹力动脉LDLLDLLDLLDLLDLLDL沉积于动脉内膜下沉积于动脉内膜下沉积于动脉内膜下沉积于动脉内膜下Steinberg D,et al.N Engl J Med.1989;320:915-924.内皮内皮管腔管腔管腔管腔内膜内膜内膜内膜LDLLDLLDL沉积于动脉内膜下Steinberg D,LDL沉积于动脉内膜下沉积于动脉内膜下几个关键点几个关键点 内皮细胞通透性内皮细胞通透性 颗粒直径颗粒直径 50-80mg/dL 内皮下基质的特性内皮下基质的特性 LDL沉积于动脉内膜下几个关键点LDLLDLLDLLDLLDLLDL的修饰的修饰的修饰的修饰Steinberg D,et al.N Engl J Med.1989;320:915-924.内皮内皮管腔管腔管腔管腔内膜内膜内膜内膜修饰的修饰的LDLLDLLDLLDLLDL的修饰Steinberg D,et alLDL的修的修饰LDL氧化氧化n巨噬巨噬细胞胞n内皮内皮细胞胞n 平滑肌平滑肌细胞胞n髓髓过氧化氧化酶n脂氧化脂氧化酶n还原型原型辅酶 II氧化氧化酶（NADPH）可被巨噬细胞可被巨噬细胞SR-AISR-AI受体识别并清除受体识别并清除LDL的修饰LDL氧化巨噬细胞髓过氧化酶可被巨噬细胞SR-A内皮内皮内皮内皮血管腔血管腔血管腔血管腔E-SelectinE-SelectinCharo IF.Curr Opin Lipidol.1992;3:335-343.单核细胞粘附至血管单核细胞粘附至血管单核细胞粘附至血管单核细胞粘附至血管内膜内膜内膜内膜VCAM-1VCAM-1ICAM-1ICAM-1沾附沾附沾附沾附单核细胞单核细胞单核细胞单核细胞滚动滚动滚动滚动修饰的修饰的LDL黏附分子黏附分子内皮血管腔E-SelectinCharo IF.Curr 单核细胞粘附至血管内膜单核细胞粘附至血管内膜单核细胞粘附至血管内膜内皮内皮内皮内皮血管腔血管腔血管腔血管腔MCP-1MCP-1Charo IF.Curr Opin Lipidol.1992;3:335-343.单核细胞粘附单核细胞粘附单核细胞粘附单核细胞粘附-迁移至血管内膜下迁移至血管内膜下迁移至血管内膜下迁移至血管内膜下内膜内膜内膜内膜沾附沾附沾附沾附单核细胞单核细胞单核细胞单核细胞滚动滚动滚动滚动迁移迁移迁移迁移修饰的修饰的LDL趋化因子趋化因子内皮血管腔MCP-1Charo IF.Curr Opin 单核细胞迁移至血管内膜下单核细胞迁移至血管内膜下单核细胞迁移至血管内膜下LDLLDLLDLLDL单核细胞转化为巨噬细胞单核细胞转化为巨噬细胞单核细胞转化为巨噬细胞单核细胞转化为巨噬细胞Steinberg D,et al.N Engl J Med.1989;320:915-924.内皮内皮管腔管腔管腔管腔内膜内膜内膜内膜单核细胞单核细胞单核细胞单核细胞修饰的修饰的LDLLDL修饰的修饰的修饰的修饰的LDLLDL促进促进促进促进单核细胞转化为巨噬细胞单核细胞转化为巨噬细胞单核细胞转化为巨噬细胞单核细胞转化为巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞LDLLDL单核细胞转化为巨噬细胞Steinberg D,Native LDLNative LDLox-LDLox-LDL结合慢结合慢结合快结合快LDL-RLDL-RSR-ASR-A表达减少表达减少功能下调功能下调表达增加表达增加功能上调功能上调巨噬细胞Daniel S,et al.Nature Medicine.2002 Nov;8(11):1211-7巨噬细胞的保护性吞噬作用Native LDLox-LDL结合慢结合快LDL-RSR-LDLLDLLDLLDL内皮内皮管腔管腔管腔管腔单核细胞单核细胞单核细胞单核细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞Steinberg D et al.N Engl J Med 1989;320:915-924.巨噬细胞吞噬修饰的巨噬细胞吞噬修饰的巨噬细胞吞噬修饰的巨噬细胞吞噬修饰的LDLLDL颗粒颗粒颗粒颗粒泡沫细胞泡沫细胞 巨噬细胞吞噬修巨噬细胞吞噬修巨噬细胞吞噬修巨噬细胞吞噬修饰的饰的饰的饰的LDLLDL内膜内膜内膜内膜LDLLDL内皮管腔单核细胞巨噬细胞Steinberg D 泡沫细胞（Foam Cell）泡沫细胞（Foam Cell）Miyazaki A,et al.Biochim Biophys Acta.1992;1126:73-80.内皮内皮管腔管腔管腔管腔 单核细胞单核细胞单核细胞单核细胞 巨噬细胞中胆固醇的转运巨噬细胞中胆固醇的转运巨噬细胞中胆固醇的转运巨噬细胞中胆固醇的转运内膜内膜内膜内膜HDL HDL 转运胆固醇至内膜外转运胆固醇至内膜外转运胆固醇至内膜外转运胆固醇至内膜外泡沫细胞泡沫细胞泡沫细胞泡沫细胞Miyazaki A,et al.Biochim BioLDLLDLLDLLDL内皮内皮管腔管腔管腔管腔单核细胞单核细胞单核细胞单核细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞黏附分子黏附分子黏附分子黏附分子 巨噬细胞和泡沫细胞进的炎症放大作用巨噬细胞和泡沫细胞进的炎症放大作用巨噬细胞和泡沫细胞进的炎症放大作用巨噬细胞和泡沫细胞进的炎症放大作用泡沫细胞泡沫细胞泡沫细胞泡沫细胞内膜内膜内膜内膜修饰的修饰的 LDLLDLRoss R.N Engl J Med.1999;340:115-126.MCP-1MCP-1MCP-1趋化因子趋化因子LDLLDL内皮管腔单核细胞巨噬细胞黏附分子 巨噬细胞和泡沫动脉粥样硬化脂纹期动脉粥样硬化脂纹期内皮下聚集的大量泡沫细胞内皮下聚集的大量泡沫细胞动脉粥样硬化脂纹期内皮内皮管腔管腔管腔管腔单核细胞单核细胞单核细胞单核细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞平滑肌细胞的迁移、增殖平滑肌细胞的迁移、增殖平滑肌细胞的迁移、增殖平滑肌细胞的迁移、增殖泡沫细胞泡沫细胞泡沫细胞泡沫细胞内膜内膜内膜内膜Cell ProliferationCell ProliferationMatrix DegradationMatrix Degradation趋化因子趋化因子趋化因子趋化因子生长因子生长因子生长因子生长因子(PDGF/FGF/TGF-PDGF/FGF/TGF-）Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-126.中膜中膜内皮管腔单核细胞巨噬细胞平滑肌细胞的迁移、增殖泡沫细胞内膜C平滑肌细胞分化和合成平滑肌细胞分化和合成细胞外基质细胞外基质胶原胶原纤维纤维蛋白多糖蛋白多糖弹力蛋白弹力蛋白 平滑肌细胞分化和合成细胞外基质纤维帽基质的合成与降解纤维帽基质的合成与降解纤维帽基质的合成与降解纤维帽基质的合成与降解Libby P.Circulation 1995;91:2844-2850.+合成合成降解降解脂核脂核TNF-MCP-1M-CSF纤维帽纤维帽IFN-IFN-CD-40L 基质降解酶 胶原酶胶原酶 金属蛋白酶金属蛋白酶 弹性蛋白酶巨噬细胞巨噬细胞氨基酸氨基酸T-淋巴细胞淋巴细胞氨基酸氨基酸胶原胶原弹力纤维弹力纤维纤维帽基质的合成与降解Libby P.Circulatio动脉粥样硬化的慢性炎症进程1 1期期 初始病变初始病变 2 2期期 脂质条纹期脂质条纹期 3 3期期 粥样斑块前期粥样斑块前期 4 4期期 粥样斑块期粥样斑块期 5 5期期 纤维斑块期纤维斑块期 6 6期期 复杂病变期复杂病变期 动脉粥样硬化的慢性炎症进程1期 初始病变 2期 脂质条纹期 谢谢谢谢谢谢