抗生素降阶梯疗法课件

重症感染患者的抗菌药物降阶梯疗法重症感染患者的抗菌药物降阶梯疗法背景背景 重症感染往往是造成患者死亡的重要原因。令人担重症感染往往是造成患者死亡的重要原因。令人担忧的是随着抗生素的大量使用，耐药菌株的不断增加，忧的是随着抗生素的大量使用，耐药菌株的不断增加，使原有效的抗生素变得无效，甚至出现交叉耐药，给使原有效的抗生素变得无效，甚至出现交叉耐药，给曾经辉煌的抗生素时代笼罩上了阴影。合理、有效地曾经辉煌的抗生素时代笼罩上了阴影。合理、有效地使用抗菌药物是抗感染治疗的一项新挑战。使用抗菌药物是抗感染治疗的一项新挑战。2背景重症感染往往是造成患者死亡的重要原因。令人担忧传统的初始经验治疗观念.很多时候是升阶梯治疗传统的初始经验治疗观念.很多时候是升阶梯治疗存在的问题由于效果不佳，可能经常要调换抗生素。反复转换同类抗由于效果不佳，可能经常要调换抗生素。反复转换同类抗由于效果不佳，可能经常要调换抗生素。反复转换同类抗由于效果不佳，可能经常要调换抗生素。反复转换同类抗生素治疗生素治疗生素治疗生素治疗(如在三代头孢中循环如在三代头孢中循环如在三代头孢中循环如在三代头孢中循环)，易导致耐药菌出现。，易导致耐药菌出现。，易导致耐药菌出现。，易导致耐药菌出现。结果结果结果结果重症病人失去治疗时机，甚至死亡。重症病人失去治疗时机，甚至死亡。重症病人失去治疗时机，甚至死亡。重症病人失去治疗时机，甚至死亡。病情控制欠佳、住院时间延长、费用增加。存在的问题由于效果不佳，可能经常要调换抗生素。反复转换同类抗5BassettiM,PoulakouG,RuppeE,etal.Antimicrobialresistanceinthenext30years,humankind,bugsanddrugs:avisionaryapproach.J.IntensiveCareMedicine,2017(1):1-12.5BassettiM,PoulakouG,Ruppe降阶梯治疗降阶梯治疗（DeDeEscalation TherapyEscalation Therapy）策略是在策略是在20012001年年3 3月第月第2121届急诊医学和监护医学国际研讨会和届急诊医学和监护医学国际研讨会和7 7月在月在第第2222届国际化疗会议上提出的。届国际化疗会议上提出的。美国学者美国学者KollefKollef于于20012001年以年以“医院获得性肺炎与降阶医院获得性肺炎与降阶梯治疗梯治疗”为题发表文章，正式使用降阶梯为题发表文章，正式使用降阶梯(de-(de-escalation)escalation)治疗一词，表述了重症感染的抗菌治疗新治疗一词，表述了重症感染的抗菌治疗新理念，为改善重症感染患者预后和避免广谱抗生素过理念，为改善重症感染患者预后和避免广谱抗生素过度使用防止耐药之间找到了平衡点。度使用防止耐药之间找到了平衡点。6降阶梯治疗（DeEscalationTherapy）策略早期在获得病原微生物信息之前，针对最可能的病原微早期在获得病原微生物信息之前，针对最可能的病原微生物给与积极的经验性广谱抗生素治疗，能够降低病死生物给与积极的经验性广谱抗生素治疗，能够降低病死率，这已是国际性的共识，并写入了指南。但使用抗生率，这已是国际性的共识，并写入了指南。但使用抗生素目标是增加危重患者的存活率时防止细菌耐药性的产素目标是增加危重患者的存活率时防止细菌耐药性的产生。因此，指南推荐采用降阶梯治疗的策略。生。因此，指南推荐采用降阶梯治疗的策略。7LevyMM,RhodesA,PhillipsGS,etal.SurvivingSepsisCampaignJ.NihonNaikaGakkaiZasshitheJournaloftheJapaneseSocietyofInternalMedicine,2016,95(12):2484.早期在获得病原微生物信息之前，针对最可能的病原微生物给与积极KollefKollef研究发现对严重细菌感染，若起始治疗不当，研究发现对严重细菌感染，若起始治疗不当，再换用致病菌敏感的抗生素，并不能提高患者的生存再换用致病菌敏感的抗生素，并不能提高患者的生存率。率。耐药菌株不断增加，甚至出现交叉耐药的情况下，在耐药菌株不断增加，甚至出现交叉耐药的情况下，在初期阶段使用广谱抗生素不但可提高重症感染患者的初期阶段使用广谱抗生素不但可提高重症感染患者的存活率，还能防止产生细菌耐药性，所以，对重症感存活率，还能防止产生细菌耐药性，所以，对重症感染患者采用抗感染降阶梯治疗应是最佳选择和好的治染患者采用抗感染降阶梯治疗应是最佳选择和好的治疗策略。疗策略。8KollefMH,ShermanG,WardS,etal.Inadequateantimicrobialtreatmentofinfections:ariskfactorforhospitalmortalityamongcriticallyillpatients.J.Chest,1999,115(2):462-474.Kollef研究发现对严重细菌感染，若起始治疗不当，再换用致9910降阶梯治疗包括什么？降阶梯治疗包括什么？10降阶梯治疗包括什么？降阶梯治疗降阶梯治疗(De-EscalationTherapy)该策略包括两个阶段：该策略包括两个阶段：第一阶段：第一阶段：开始即选用广谱、强效、足量的抗生素，或通过开始即选用广谱、强效、足量的抗生素，或通过联合用药，以尽量覆盖可能导致感染的联合用药，以尽量覆盖可能导致感染的病原微生物病原微生物。目的在目的在于迅速杀灭病原微生物，防止患者病情迅速恶化导致多器官于迅速杀灭病原微生物，防止患者病情迅速恶化导致多器官功能障碍，挽救患者生命，并缩短其住院天数。功能障碍，挽救患者生命，并缩短其住院天数。使用抗生素前留取相应合格标本送病原学检测。使用抗生素前留取相应合格标本送病原学检测。使用抗生素前留取相应合格标本送病原学检测。使用抗生素前留取相应合格标本送病原学检测。11降阶梯治疗(De-EscalationTherapy)该第二阶段：当获得病原微生物信息后（一般第二阶段：当获得病原微生物信息后（一般在用药在用药4848 7272小时小时），如病情得到控制、临床症状改善、体温，如病情得到控制、临床症状改善、体温下降，此时再根据微生物学检查和药敏的结果，换下降，此时再根据微生物学检查和药敏的结果，换用相用相对窄谱的抗菌药物方案，对窄谱的抗菌药物方案，使之更具有针对性，使之更具有针对性，以减少耐以减少耐药菌发生的可能，并优化治疗的成本效益比。药菌发生的可能，并优化治疗的成本效益比。12降阶梯治疗降阶梯治疗(De-EscalationTherapy)第二阶段：当获得病原微生物信息后（一般在用药4872小时）降阶梯治疗适应征降阶梯治疗适应征1 1、重症社区获得性肺炎、脑膜炎以及严重的原、重症社区获得性肺炎、脑膜炎以及严重的原发性和自发性腹膜炎、脓毒症发性和自发性腹膜炎、脓毒症。2 2、存在危险因素（曾接受抗生素治疗、住院时、存在危险因素（曾接受抗生素治疗、住院时间长、机械通气间长、机械通气）3 3、具有高危死亡风险的患者（如老年人、合并、具有高危死亡风险的患者（如老年人、合并多脏器衰竭者、休克、多脏器衰竭者、休克、APACHEAPACHE 评评分分高者）高者）4 4、由耐药菌引起的呼吸机相关性肺炎，院内获、由耐药菌引起的呼吸机相关性肺炎，院内获得性肺炎。得性肺炎。13降阶梯治疗适应征1、重症社区获得性肺炎、脑膜炎以及严重的原发患者特征患者特征n n病原学特点病原学特点 细菌感染多细菌感染多 耐药菌株多耐药菌株多 革兰阴性菌多革兰阴性菌多 复合感染多复合感染多 反复感染多反复感染多 院内感染多院内感染多14n临临床特点床特点 来势凶猛 多种器官功能受损 死亡率高 患者特征病原学特点14临床特点耐药菌感染的重要危险因素基础疾病基础疾病近期住院近期住院接受抗生素治疗接受抗生素治疗长期住老年或慢性病护理院等。长期住老年或慢性病护理院等。15耐药菌感染的重要危险因素基础疾病15降阶梯治疗的第一阶段降阶梯治疗的第一阶段l l一旦怀疑存在严重感染，应立即开始经验性广谱抗一旦怀疑存在严重感染，应立即开始经验性广谱抗生素治疗生素治疗l l应确保选择的抗生素覆盖所有可能的致病菌包括革应确保选择的抗生素覆盖所有可能的致病菌包括革兰阴性菌和阳性菌兰阴性菌和阳性菌(包括包括MRSA)MRSA)，以提高首次用药成，以提高首次用药成功率。功率。16降阶梯治疗的第一阶段一旦怀疑存在严重感染，应立即开始经验性广起始适当抗生素治疗患者的死亡率降低Adapted with permission from Kollef MH et al.Chest 1999;115:462-474.医院死亡率(%)不适当治疗 适当治疗p0.001p0.001在一项针对重症监护病房内感染患者(n=655)的前瞻性定群研究中，接受起始适当抗生素治疗患者的死亡率降低起始适当抗生素治疗患者的死亡率降低Adaptedwith选择起始适当治疗时要考虑的因素选择起始适当治疗时要考虑的因素l l患者特点：患者特点：患者特点：患者特点：根据病史、感染部位，严重程度，根据病史、感染部位，严重程度，医生对疾病恶化及死亡危险性的评估经验性选医生对疾病恶化及死亡危险性的评估经验性选择治疗方案。择治疗方案。l l当地药敏和流行病学资料当地药敏和流行病学资料当地药敏和流行病学资料当地药敏和流行病学资料：根据药敏资料，并根据药敏资料，并考虑既往的抗生素治疗，选择能够覆盖所有可考虑既往的抗生素治疗，选择能够覆盖所有可能致病菌的经验性治疗方案。能致病菌的经验性治疗方案。18选择起始适当治疗时要考虑的因素患者特点：根据病史、感染部位，选择起始适当治疗时要考虑的因素选择起始适当治疗时要考虑的因素l l起始抗生素治疗的剂量及疗程：起始抗生素治疗的剂量及疗程：起始抗生素治疗的剂量及疗程：起始抗生素治疗的剂量及疗程：选择对感染部选择对感染部位穿透性较好且具有很好耐受性的抗生素进行位穿透性较好且具有很好耐受性的抗生素进行起始经验性治疗（考虑抗生素的组织穿透性）。起始经验性治疗（考虑抗生素的组织穿透性）。l l联合治疗和单药治疗：联合治疗和单药治疗：联合治疗和单药治疗：联合治疗和单药治疗：起始的抗生素选择应能起始的抗生素选择应能适当覆盖可能的致病菌，避免耐药性的发生，适当覆盖可能的致病菌，避免耐药性的发生，如果必要联合用药时，联合方案应具有协同作如果必要联合用药时，联合方案应具有协同作用。用。19选择起始适当治疗时要考虑的因素起始抗生素治疗的剂量及疗程：选判断可能致病菌-经验性用药的基础根据临床表现根据临床表现，判断可能的致病菌，判断可能的致病菌 迁徙性脓肿迁徙性脓肿金葡菌、消化链球菌、类杆菌金葡菌、消化链球菌、类杆菌 感染部位组织坏死，恶臭感染部位组织坏死，恶臭厌氧菌厌氧菌 脓液呈带荧光的黄绿色脓液呈带荧光的黄绿色铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 感染组织坏死，有黑缘感染组织坏死，有黑缘产黑类杆菌产黑类杆菌 组织坏死伴黄疸组织坏死伴黄疸产气荚膜杆菌产气荚膜杆菌判断可能致病菌-经验性用药的基础根据临床表现，判断可能的致病例：例：HAP（医院获得性肺炎）（医院获得性肺炎）以以ICUICU的获得性肺炎和呼吸机相关肺炎（的获得性肺炎和呼吸机相关肺炎（VAPVAP）较）较为常见；此外，为常见；此外，HAPHAP亦常发生于免疫抑制宿主的亦常发生于免疫抑制宿主的肺炎以及其它重危患者。肺炎以及其它重危患者。常见病原体：铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色常见病原体：铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（葡萄球菌（MRSAMRSA）、不动杆菌、肠杆菌属细菌、）、不动杆菌、肠杆菌属细菌、厌氧菌。厌氧菌。21例：HAP（医院获得性肺炎）以ICU的获得性肺炎和呼吸机相关例：例：VAP（呼吸机相关肺炎）由耐药细菌引发由耐药细菌引发VAPVAP的两个危险因素为：的两个危险因素为：VAPVAP之之前机械通气的时间大于前机械通气的时间大于7d7d以及近期（以及近期（15d15d）使用过）使用过抗菌药物。抗菌药物。而导致而导致VAPVAP的主要是多重耐药细菌，包括铜绿假的主要是多重耐药细菌，包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、MRSAMRSA及及 ESBLs ESBLs，其中，其中9090的致病菌对亚胺培南的致病菌对亚胺培南+阿米卡星阿米卡星+万古霉素的联合方案敏感。万古霉素的联合方案敏感。22例：VAP（呼吸机相关肺炎）由耐药细菌引发VAP的两个危险因院内肺炎病原菌院内肺炎病原菌早期早期中期中期晚期晚期135101520肺炎链球菌肺炎链球菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 MRSA肠杆菌肠杆菌肺克，大肠杆菌肺克，大肠杆菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌不动杆菌不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌入院天数入院天数院内肺炎病原菌早期中期晚期1324哌拉西林他唑巴哌拉西林他唑巴坦坦头孢吡肟头孢吡肟氨曲南氨曲南左氧氟沙星左氧氟沙星亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南利奈唑胺利奈唑胺头孢他啶头孢他啶环丙沙星环丙沙星24哌拉西林他唑巴坦头孢吡肟氨曲南左氧氟沙星亚胺培南美罗培南25黄勋,邓子德,倪语星,等.多重耐药菌医院感染预防与控制中国专家共识J.中国感染控制杂志,2015,14(1):1-9.25黄勋,邓子德,倪语星,等.多重耐药菌医院感染预防与确定念珠菌感染高危患者的危险因素确定念珠菌感染高危患者的危险因素中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症 免疫抑制治疗免疫抑制治疗腹部手术腹部手术 长期广谱抗生素治疗长期广谱抗生素治疗胃肠外营养胃肠外营养 中心静脉置管中心静脉置管机体内念珠菌定殖部位超过两个机体内念珠菌定殖部位超过两个确定念珠菌感染高危患者的危险因素中性粒细胞减少症选择药物选择药物真菌真菌首选：氟康唑，其次卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑首选：氟康唑，其次卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑(曲菌、念珠菌、隐球菌等曲菌、念珠菌、隐球菌等)。27选择药物真菌首选：氟康唑，其次卡泊芬净、伏立康唑、伊曲初始抗生素经验性治疗失败原因初始抗生素经验性治疗失败原因所选用的抗生素不能全面覆盖病原体所选用的抗生素不能全面覆盖病原体所选用的抗生素不能全面覆盖病原体所选用的抗生素不能全面覆盖病原体造成病原体未被覆盖的原因有：造成病原体未被覆盖的原因有：造成病原体未被覆盖的原因有：造成病原体未被覆盖的原因有：该种病原体在该医院不常见；该种病原体在该医院不常见；感染源控制措施不适当；感染源控制措施不适当；患者存在真菌感染，如念珠菌属感染及曲霉菌属感染。患者存在真菌感染，如念珠菌属感染及曲霉菌属感染。未考虑抗生素在不同患者体内的药动未考虑抗生素在不同患者体内的药动未考虑抗生素在不同患者体内的药动未考虑抗生素在不同患者体内的药动/药效学（药效学（药效学（药效学（PK/PDPK/PD）的差）的差）的差）的差异异异异28初始抗生素经验性治疗失败原因所选用的抗生素不能全面覆盖临床疗效的临床疗效的PK/PD 标记参数标记参数Reprinted with permission from Schentag JJ et al.Clin Infect Dis 2001;32(Suppl.1):S39-S46.Cmin(谷值谷值)半衰期半衰期高于高于MIC时间时间时间时间血清浓度血清浓度Cmax (峰值峰值)AUC24MICMICMICAUC临床疗效的PK/PD标记参数Reprintedwith降阶梯治疗的第二阶段降阶梯治疗的第二阶段l l根据患者的临床表现（即初始广谱抗生素的疗效）对于决定是否使用降阶梯治疗、采用何种药物进行降阶梯治疗及治疗的时间十分重要。“降级”换用相对窄谱的抗菌方案以减少耐药性发生，并优化成本效益比。30降阶梯治疗的第二阶段根据患者的临床表现（即初始广谱抗生素的疗指南推荐，检测降钙素原水平可被用来支持缩短脓毒症患者指南推荐，检测降钙素原水平可被用来支持缩短脓毒症患者抗菌药物治疗的持续时间。抗菌药物治疗的持续时间。大量的文献表明使用这种方法，可安全的降低抗生素使用，大量的文献表明使用这种方法，可安全的降低抗生素使用，而对死亡率无不良影响。而对死亡率无不良影响。但是这必须建立在临床评估的基础上。但是这必须建立在临床评估的基础上。31LevyMM,RhodesA,PhillipsGS,etal.SurvivingSepsisCampaignJ.NihonNaikaGakkaiZasshitheJournaloftheJapaneseSocietyofInternalMedicine,2016,95(12):2484.指南推荐，检测降钙素原水平可被用来支持缩短脓毒症患者抗菌药物“降级降级”时选择的药物种类时选择的药物种类l l根据分离的细菌及其敏感性进行选择根据分离的细菌及其敏感性进行选择l l根据初始治疗是否使患者有所好转根据初始治疗是否使患者有所好转 l l根据患者体征和临床反应性，实施治疗时间根据患者体征和临床反应性，实施治疗时间个体化个体化l l采用多种不同的药物，了解所使用药物的局采用多种不同的药物，了解所使用药物的局限性（抗菌谱和剂量）限性（抗菌谱和剂量）32“降级”时选择的药物种类根据分离的细菌及其敏感性进行选择3对于单药治疗选择的考虑如果培养出非高度耐药细菌是肺炎的病原菌而不是定如果培养出非高度耐药细菌是肺炎的病原菌而不是定殖菌，可根据药敏结果选择抗生素；殖菌，可根据药敏结果选择抗生素；如果培养阴性或培养出的不是引起感染的病原菌，可如果培养阴性或培养出的不是引起感染的病原菌，可选择既往成功治疗的药物，如：环丙沙星、亚胺培选择既往成功治疗的药物，如：环丙沙星、亚胺培南、头孢吡肟或大剂量的左氧氟沙星。南、头孢吡肟或大剂量的左氧氟沙星。如果患者之前接受过抗生素治疗，应考虑耐药的可能如果患者之前接受过抗生素治疗，应考虑耐药的可能性。性。33对于单药治疗选择的考虑如果培养出非高度耐药细菌是肺炎的病原菌有些抗菌药的抗菌谱与致病菌相符，但感染部位浓度有些抗菌药的抗菌谱与致病菌相符，但感染部位浓度低，难以奏效，还可引起致病菌耐药。低，难以奏效，还可引起致病菌耐药。所以，在降级用药时，要熟悉掌握每一种抗生素的特所以，在降级用药时，要熟悉掌握每一种抗生素的特点，不仅根据病原菌结果，还要结合抗菌药物对病灶点，不仅根据病原菌结果，还要结合抗菌药物对病灶组织是否有较强的穿透力选择抗菌药物，才能保证抗组织是否有较强的穿透力选择抗菌药物，才能保证抗菌药物在感染部位有足够的浓度，获得好的疗效。菌药物在感染部位有足够的浓度，获得好的疗效。34有些抗菌药的抗菌谱与致病菌相符，但感染部位浓度低，难以奏效，疗程疗程疗程应个体化。其长短取决于感染的病原体、严重疗程应个体化。其长短取决于感染的病原体、严重程度、基础疾病及临床治疗反应等。程度、基础疾病及临床治疗反应等。一般流感嗜血杆菌一般流感嗜血杆菌10101414天，肠杆菌科细菌、不动天，肠杆菌科细菌、不动杆菌杆菌14142121天，铜绿假单胞菌天，铜绿假单胞菌21212828天，金黄色葡天，金黄色葡萄球菌萄球菌21212828天，其中天，其中MRSAMRSA可适当延长疗程。卡可适当延长疗程。卡氏肺孢子虫氏肺孢子虫14142121天，军团菌、支原体及衣原体天，军团菌、支原体及衣原体14142121天。天。35疗程疗程应个体化。其长短取决于感染的病原体、严重程度、基础疾接受降阶梯治疗患者的二重感染率并不增加接受降阶梯治疗患者的二重感染率并不增加所谓降阶梯治疗，不仅指根据药敏结果选择窄谱抗所谓降阶梯治疗，不仅指根据药敏结果选择窄谱抗生素，也指有效控制抗生素治疗的疗程，因为疗程生素，也指有效控制抗生素治疗的疗程，因为疗程越长细菌耐药的概率越大。越长细菌耐药的概率越大。研究显示研究显示VAPVAP患者抗生素治疗患者抗生素治疗14d14d减至减至7d7d，耐药菌导，耐药菌导致的二重感染由致的二重感染由24%24%降至降至7.7%7.7%。36接受降阶梯治疗患者的二重感染率并不增加所谓降阶梯治疗，不仅指抗菌药物降阶梯治疗应用现状目前大、中城市医院的临床医师，特别是目前大、中城市医院的临床医师，特别是ICUICU临床医临床医师对降阶梯治疗有较充分认识，能及时留取病原体培师对降阶梯治疗有较充分认识，能及时留取病原体培养标本，抗菌药物合理使用比较规范。但相当一部分养标本，抗菌药物合理使用比较规范。但相当一部分临床医师对降阶梯治疗认识不足，在实际应用中对适临床医师对降阶梯治疗认识不足，在实际应用中对适合降阶梯治疗的病例而未采用该疗法，造成病死率、合降阶梯治疗的病例而未采用该疗法，造成病死率、耐药性或药物费用增加。耐药性或药物费用增加。37抗菌药物降阶梯治疗应用现状目前大、中城市医院的临床医师，特别小结F不恰当的初始经验治疗可增加死亡率，不要保留广谱抗生素作为最后治疗手段。F降阶梯治疗策略应尽早进行。F降阶梯治疗应根据患者的具体临床情况，以及当地的细菌流行病学资料及药敏结果。F降阶梯治疗策略为高度怀疑耐药菌感染者以及具有高度死亡风险患者获益最多。3S(streamlinetherapy，stopuse，shortcourse)小结不恰当的初始经验治疗可增加死亡率，不要保留广谱抗生素作为ThankYouThankYou