抗血管生成与乳腺癌课件

抗血管抗血管生成生成治治疗与乳腺癌探索与乳腺癌探索艾坦学术王丽丽2016.7.251.抗血管生成治疗与乳腺癌探索艾坦学术王丽丽1.目目录血血管管生生成成与与肿瘤瘤1抗抗血血管管生生成成在在乳乳腺腺癌癌探探索索2阿阿帕帕替替尼尼作作用用机机制制3阿阿帕帕替替尼尼在在乳乳腺腺癌癌中中的的探探索索42.目录血管生成与肿瘤1抗血管生成在乳腺癌探索2阿帕替尼作用机制血管生成是血管生成是肿瘤生瘤生长的关的关键机制机制HanahanD,etal.Cell.2011Mar4;144(5):646-74.血管生成是血管生成是肿瘤瘤恶性生性生长的关的关键环节之一之一侵袭&转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制持持续血管血管生成生成血管生成是肿瘤生长的关键机制HanahanD,etal肿瘤血瘤血管生成管生成保保证肿瘤瘤细胞的胞的增殖增殖与与肿瘤瘤的的预后后和和转移移有潜在的有潜在的联系系随着随着肿瘤血管的生成，病瘤血管的生成，病变从原位癌从原位癌进展展为浸浸润性癌性癌肿瘤血管生成是瘤血管生成是肿瘤瘤进展的基本展的基本过程程1、SullivanLA,etal.TheVEGFfamilyincancerandantibody-basedstrategiesfortheirinhibition.Mabs2010(2):165-1752、MichaelJ.Cross,etal.VEGF-receptorsignaltransduction.TRENDSinBiochemicalSciences.Vol.28,No.9,September2003:488-494肿瘤血保证肿瘤与肿瘤的预后和转移随着肿瘤血管的生成，病变从原持持续血管生成与血管生成与肿瘤瘤发生、生、发展和展和转移相关移相关ClinOncol,2001;19:1207-1225肿瘤前期瘤前期血管形成开关开启肿瘤血管化肿瘤细胞侵犯血管远端器官种植继发血管形成血管形成在血管形成在肿瘤瘤进展中展中发挥作用的作用的阶段段恶性性肿瘤瘤肿瘤生瘤生长明明显转移灶移灶静息静息微微转移移血管侵犯血管侵犯无血管期持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关ClinOncol,Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology7,359-371(May2006)lVEGFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用首要作用。VEGFR1VEGFR3VEGFR2lVEGFR1主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。lVEGFR3主要与淋巴管的生成相关。VEGFR2在血管生成中起首要作用在血管生成中起首要作用Anna-KarinOlssonetal.Natur目目录血血管管生生成成与与肿瘤瘤1抗抗血血管管生生成成在在乳乳腺腺癌癌探探索索2阿阿帕帕替替尼尼作作用用机机制制3阿阿帕帕替替尼尼在在乳乳腺腺癌癌中中的的探探索索47.目录血管生成与肿瘤1抗血管生成在乳腺癌探索2阿帕替尼作用机制抗血管生成在乳腺癌的探索抗血管生成在乳腺癌的探索抗血管生成在乳腺癌的探索2007年年晚期乳腺癌：化晚期乳腺癌：化疗+贝伐伐单抗抗2007年晚期乳腺癌：化疗+贝伐单抗化化疗+贝伐伐单抗：抗：显著延著延长PFS,未未显著延著延长OSKathyMiller,NEnglJMed2007;357:2666-2676化疗+贝伐单抗：显著延长PFS,未显著延长OSKathy2012年年RIBBON-2研究研究：贝伐伐单抗抗联合二合二线化化疗治治疗HER2阴性的阴性的疗效效2012年RIBBON-2研究：贝伐单抗联合二线化疗治疗H2012年年RIBBON-2研究的研究的亚组分析分析：159例例(23%)TNBC患者，中位生存患者，中位生存延延长2012年RIBBON-2研究的亚组分析：159例(23%2013-2014年晚期乳腺癌：化年晚期乳腺癌：化疗+贝伐伐单抗抗2013-2014年晚期乳腺癌：化疗+贝伐单抗目目录血血管管生生成成与与肿瘤瘤1抗抗血血管管生生成成在在乳乳腺腺癌癌探探索索2阿阿帕帕替替尼尼作作用用机机制制3阿阿帕帕替替尼尼在在乳乳腺腺癌癌中中的的探探索索414.目录血管生成与肿瘤1抗血管生成在乳腺癌探索2阿帕替尼作用机制阿帕替阿帕替尼高尼高选择性作用于胞内性作用于胞内VEGFR-2胞内与胞外抑制VEGF-VEGFR通路作用是否相同？贝伐伐单抗抗阿帕替尼阿帕替尼阿帕替尼高选择性作用于胞内VEGFR-2胞内与胞外抑制VEG前期研究：前期研究：1VEGF处理理HCC细胞可胞可导致活化的致活化的VEGFR1/R2受体核移位，并在受体核移位，并在转录水平上水平上调VEGF和和VEGFR1/R2表达表达(自分泌正反自分泌正反馈环路路)是否存在自分泌是否存在自分泌VEGF-VEGFR细胞内胞内环路？路？前期研究：是否存在自分泌VEGF-VEGFR细胞内环路？肿瘤瘤细胞中胞中发现VEGF及其受体的共及其受体的共表达表达VEGF信号信号维持血管生成持血管生成VEGFR1/2VEGF肿瘤瘤细胞胞内皮内皮细胞胞肿瘤瘤细胞胞VEGFVEGF自分泌自分泌VEGF胞内自分泌肿瘤细胞中发现VEGF及其受体的共表达VEGF信号VEGF阿帕替尼机制研究（胆管癌阿帕替尼机制研究（胆管癌细胞）胞）胞外胞外/胞内胞内VEGF-VEGFR抑制抑制对肿瘤瘤细胞的作用胞的作用Peng S,Zhang Y,Peng H,Ke Z,Xu L,Su T,Tsung A,Tohme S,Huang H,Zhang Q,Lencioni R,Zeng Z,Peng B,Chen M,Kuang M.Intracellular autocrine VEGF signaling promotes EBDC cell proliferation,which can be inhibited by Apatinib.Cancer Lett.2016 Jan 19.pii:S0304-3835(16)00027-6.阿帕替尼机制研究（胆管癌细胞）胞外/胞内VEGF-VEGF目目录血血管管生生成成与与肿瘤瘤1抗抗血血管管生生成成在在乳乳腺腺癌癌探探索索2阿阿帕帕替替尼尼作作用用机机制制3阿阿帕帕替替尼尼在在乳乳腺腺癌癌中中的的探探索索419.目录血管生成与肿瘤1抗血管生成在乳腺癌探索2阿帕替尼作用机制阿帕替尼阿帕替尼单药治治疗晚期三阴乳腺癌晚期三阴乳腺癌开放性开放性单臂臂期期临床床研究研究（IIa 单中心中心，IIb 多多中心中心）治治疗直至直至PD或不可耐受或不可耐受的毒性的毒性转移性三阴移性三阴乳腺乳腺癌癌患者患者（N=84）Apatinib 750mg 每日每日1次次，28天天/周期（周期（n=25）主要入主要入组标准：准：至少经历过三种化疗方案失败（蒽环霉素和/或紫杉醇）存活期3个月至少1处可检测病灶（RECIST1.0）ECOG标准0或1血液、肝肾、心脏功能检测血压140/90mmHg（可用药）未接受过TKI和贝伐单抗治疗Xichun Hu et al.Int.J.Cancer:135,19611969主要主要终点：点：PFS次要次要终点：点：DCR、ORR、OS、安全性目的：目的：考察阿帕替尼在晚期难治性三阴乳腺癌患者中的疗效和安全性，并探索最佳剂量IIaIIbApatinib 500mg 每日每日1次次，28天天/周期（周期（n=59）20.阿帕替尼单药治疗晚期三阴乳腺癌开放性单臂期临床研究（IIa患者基患者基线特征特征Xichun Hu et al.Int.J.Cancer:135,1961196921.患者基线特征Xichun Hu et al.Int.J.阿帕替尼治阿帕替尼治疗TNBC患者的患者的临床床疗效效可可评估患者估患者mPFSmOSCRPRSD(8week)DCRORRIIa（n=22）4.6m8.3m08513(59.1%)8(16.7%)IIb（n=56）3.3m10.6m06814(25.0%)6(10.7%)Xichun Hu et al.Int.J.Cancer:135,1961196922.阿帕替尼治疗TNBC患者的临床疗效可评估患者mPFSmOSC阿帕替尼治阿帕替尼治疗转移性移性TNBC的安全性分析的安全性分析IIa750mg给药剂量表量表现出更加出更加严重的不良反重的不良反应，超，超过1/3患者达到患者达到3级高血高血压，24%的患者的患者为3级手足皮肤反手足皮肤反应。Xichun Hu et al.Int.J.Cancer:135,1961196923.阿帕替尼治疗转移性TNBC的安全性分析IIa750mg给药剂PR患者其血患者其血浆药浓度（阿帕替度（阿帕替尼尼+M1）更高）更高n取样时间为第3用药周期第1次用药前，血浆样本取自于15例处于稳定状态的患者Xichun Hu et al.Int.J.Cancer:135,1961196924.PR患者其血浆药浓度（阿帕替尼+M1）更高取样时间为第3用药pVEGFR2表达水平可作表达水平可作为临床床疗效效预测指指标患者患者PFSP值OSP值DCRP值pVEGFR2高表达高表达vspVEGFR2低表达低表达6.44m vs 1.97m0.014-0.0581.8%vs 38.5%0.047Xichun Hu et al.BMC Cancer 2014,14:82025.pVEGFR2表达水平可作为临床疗效预测指标患者PFSP值O阿帕替阿帕替尼治尼治疗转移性移性TNBC的安全性分析的安全性分析Xichun Hu et al.BMC Cancer 2014,14:820n不良反应多为1-2级，3级不良反应手足综合症与高血压发生率最高，5例4级不良反应均为血液毒性26.阿帕替尼治疗转移性TNBC的安全性分析Xichun Hu e研究研究结论n阿帕替尼治疗难治性TNBC，使患者PFS与OS分别达到(IIa:4.6m和8.3m；IIb:3.3m和10.6m)nPR患者血浆总药浓度显著高于SD、PD患者n癌组织pVEGFR2表达水平可作为阿帕替尼治疗TNBC疗效预测指标n本研究中不良反应多为1-2级，5例4级不良反应均为血液毒性n对于TNBC患者的单药阿帕替尼治疗，推荐初始剂量为500mg27.研究结论阿帕替尼治疗难治性TNBC，使患者PFS与OS分别达阿帕替尼阿帕替尼单药治治疗晚期非三阴性乳腺癌晚期非三阴性乳腺癌Xichun Hu et al.BMC Cancer 2014,14:82028.阿帕替尼单药治疗晚期非三阴性乳腺癌Xichun Hu et 入入组患者的患者的临床特征床特征Xichun Hu et al.BMC Cancer 2014,14:820大部分入大部分入组的晚期乳腺癌患者的晚期乳腺癌患者发生生远处转移移29.入组患者的临床特征Xichun Hu et al.BMC 阿帕替尼治阿帕替尼治疗非三阴晚期乳腺癌的非三阴晚期乳腺癌的临床床疗效效Xichun Hu et al.BMC Cancer 2014,14:82030.阿帕替尼治疗非三阴晚期乳腺癌的临床疗效Xichun Hu e阿帕替尼治阿帕替尼治疗的安全性分析的安全性分析Xichun Hu et al.BMC Cancer 2014,14:82031.阿帕替尼治疗的安全性分析Xichun Hu et al.B研究研究结论Xichun Hu et al.BMC Cancer 2014,14:820n阿帕替尼单药治疗转移性晚期非三阴乳腺癌，可使患者PFS与OS分别达到4.0m和10mn阿帕替尼治疗转移性非三阴乳腺癌，未观察到4级不良反反应，患者的耐受性好n后续试验可在血管生成高度依赖的乳腺癌患者中开展32.研究结论Xichun Hu et al.BMC Cance总结n肿瘤血管生成是肿瘤进展的重要进程，抗血管生成药物在MBC中先获得适应症，又因效价比被撤销n阿帕替尼高选择性作用于VEGFR-2，在机制研究中显示出与贝伐不同的效果，值得进一步探索n阿帕替尼在TNBC和晚期非三阴性乳腺癌的研究中显示出良好的疗效和安全性，值得在血管生成高度依赖的乳腺癌患者中探索33.总结肿瘤血管生成是肿瘤进展的重要进程，抗血管生成药物在MBC