肾上腺皮质癌课件

肾上腺皮质癌 李思明2009.11肾上腺皮质癌 李思明肾上腺肿瘤分类肾上腺皮质腺瘤肾上腺皮质癌肾上腺髓质肿瘤 肾上腺髓质来自神经嵴，原始细胞为交感神经母细胞，以后分化为神经节细胞及嗜铬细胞，因此可形成神经母细胞瘤、神经节细胞瘤及嗜铬细胞瘤 肾上腺肿瘤分类肾上腺皮质腺瘤发病情况肾上腺皮质癌(adrenocortical carcinoma,ACC)是一种罕见的恶性肿瘤，其年发病率约1-2/100万，约占所有恶性肿瘤的0.12%从婴幼儿到80 岁以上的老年人均可发病，中位诊断年龄为44岁，在年龄分布上ACC有两个高发年龄段：一是小于5 岁的幼儿 二是40-69 岁年龄段的成年人发病率无明显性别差异，男女比例约为1:1.3 多数为单侧发病，双侧仅占2-6%发病情况肾上腺皮质癌(adrenocortical car临床表现62%的肾上腺癌为功能性(内分泌功能改变：皮质醇增多症、原发性醛固酮增多症、肾上腺嗜铬细胞瘤)，38%的肾上腺癌为无功能性在诊断时，ACC有50%为功能性：较少出现醛固酮增多症，仅有2.5%24%ACC病例同时出现库欣综合征与男性化表现临床表现62%的肾上腺癌为功能性(内分泌功能改变：皮质醇增多ACC较少出现性激素过度分泌，若合并出现性激素水平升高，其中有1/3 是恶性肿瘤：约20%-34%功能性ACC导致男性化(小于5 岁的患者中有95%病例出现男性化)对任何年龄段肾上腺肿瘤患者,出现男性化均需考虑ACC可能 ACC患者较少出现女性化，约占10%ACC伴女性化，瘤体一般较大，常出现男性乳房增生，恶性度高ACC较少出现性激素过度分泌，若合并出现性激素水平升高，其中肾上腺肿瘤患者短期内突发多种肾上腺皮质激素过度分泌、库欣综合征、男性化、成年男性女性化等临床表现均提示有ACC 的危险性肾上腺肿瘤患者短期内突发多种肾上腺皮质激素过度分泌、库欣综合ACC 常见的临床表现(非特异性)有：腰胀、腰痛、腹胀、发热、消瘦、乏力、疲劳及腹部肿物，瘤体大者可出现呼吸困难、胸痛等症状常见转移部位有：肝48%、肺45%、淋巴结29%、骨13%，局部侵犯肾脏、下腔静脉较常见，分别为26%和9-19%ACC 常见的临床表现(非特异性)有：腰胀、腰痛、腹胀、发热诊断激素水平检测 功能性ACC约30%血浆皮质醇升高，20%雄激素水平升高，10%雌激素水平升高，1-2%血浆醛固酮水平升高。可通过相关激素水平的检测来辅助诊断ACC诊断激素水平检测影像学诊断普遍认为CT检查是诊断ACC的首选影像学诊断手段，其中肿瘤大小是诊断ACC最重要的指标，其恶性的可能性与大小成一定的正相关，但不是绝对可靠的指标 大于4cm的肾上腺皮质肿瘤，诊断为ACC的敏感性为96%，特异性为51%大于6cm，敏感性为90%，特异性为78%大于8cm，敏感性为77%，特异性为93%影像学诊断普遍认为CT检查是诊断ACC的首选影像学诊断手段，瘤体大、边缘不规则、密度不均匀、出血、坏死均为ACC的恶性征象中央坏死和钙化在ACC瘤肿中很常见，约20%的病例出现钙化大多数ACC 为高密度，密度不均匀，边缘不规则完全增强后CT 值的衰减速度明显比良性肿瘤要小瘤体大、边缘不规则、密度不均匀、出血、坏死均为ACC的恶性征MRI 可多平面成像，对ACC的定位，观察肿瘤与邻近器官的关系以及静脉受累情况优于CT，对评价ACC的静脉浸润很有价值。瘤体较大尤其是右侧的ACC患者应行MRI检查有无下腔静脉瘤栓，因为9-19%病例合并下腔静脉转移MRI 可多平面成像，对ACC的定位，观察肿瘤与邻近器官的关病理诊断Weiss等提出ACC的9项病理特征：核异型性大 核分裂数6/50HPF 异常核分裂 具有嗜酸性胞质的瘤细胞占全部细胞75%以上 瘤细胞呈弥漫性分布33%坏死 静脉侵犯 窦隙状结构浸润 包膜浸润9项中只要具备3 项即可作出ACC诊断，同时指出核分裂像、不典型分裂、静脉侵犯是最重要的3 项诊断依据病理诊断Weiss等提出ACC的9项病理特征：细针抽吸活组织检查(FNA)已应用于诊断肾上腺肿物有风险性、有争议：缺点是假阴性率高，肿瘤穿刺道种植出血，如果肿瘤为嗜铬细胞瘤可致严重的血液动力学改变只有当高度怀疑ACC远处转移或肾上腺转移癌、与临近器官肿瘤鉴别困难、无法手术切除，同时排除嗜铬细胞瘤时才考虑应用FNA细针抽吸活组织检查(FNA)已应用于诊断肾上腺肿物TNM分期Tumor(T)T1:Tumor 5 cm or less in size;invasion absent T2:Tumor greater than 5 cm in size;invasion absent T3:Tumor outside adrenal in fat T4:Tumor invading adjacent organs Lymph nodes(N)N0:No positive lymph nodes N1:Positive lymph nodes Metastases(M)M0:No distant metastases M1:Distant metastases Stage I T1,N0,M0 Stage II T2,N0,M0 Stage III T1,N1,M0 T2,N1,M0 T3,N0,M0 Stage IV T3,N1,M0 T4,N1,M0 Any T,any N,M1 TNM分期Tumor(T)Stage I 诊断时分期stage I 3%stage II 29%stage III 20%stage IV 49%诊断时分期stage I 5年生存率：16-38%stage I 30-45%stage II 12-57%stage III 5-18%stage IV 0%5年生存率：16-38%stage I 预后ACC预后差，平均生存期18m75-85%术后复发回顾性分析显示两个明确的预后因素：疾病分期、是否完整性切除I-II期患者预后明显好于III-IV期患者肿瘤完整切除者生存(13-28m)明显好于不能切除者(3-9m)预后ACC预后差，平均生存期18m治疗原则R0切除开放手术是治疗的首选化疗：有希望的可选药物有：VP-16、ADM、DDP、米托坦(mitotane)和链脲菌素(streptozotocin)放疗：骨转移灶、局部淋巴结其它：介入、射频消融 治疗原则R0切除开放手术是治疗的首选标准治疗(NCI)Stage I/II：根治性切除无功能性ACC的长期生存优于功能性ACC 区域淋巴结清扫不推荐无证据表明术后辅助放、化疗联合米托坦(mitotane)治疗能改善生存?标准治疗(NCI)Stage I/II：根治性切除Stage III：根治性切除区域淋巴结清扫有局部侵犯但无区域淋巴结肿大者，可仅选择根治性肿瘤切除有局部侵犯以及区域淋巴结肿大者(高复发风险)，应同时进行区域淋巴结清扫尚无证据支持根治术后使用米托坦进行辅助治疗?Stage III：根治性切除区域淋巴结清扫Stage III：不可切除或无法完整切除患者42-50Gy/4w放疗米托坦10-12g/d治疗，有平均10个月的无进展时间，可降低约80%功能性ACC患者的激素水平Stage III：不可切除或无法完整切除患者肾上腺皮质癌课件米托坦组：20例 3-5g/d，27例 1-3g/d，中位治疗时间29m，21例患者治疗超过4y分组N(pts)方案米托坦组47Mitotane对照组155None对照组275None米托坦组：20例 3-5g/d，27例 1-3g/d，中位IV期患者均为非远处转移(T3/4,N1,M0)米托坦组与对照组1基线特征对比无差异对照组2中I/II期(P=0.02)及老年患者(P=0.03)比例较高IV期患者均为非远处转移(T3/4,N1,M0)分组复发率mRFS(m)P米托坦组48.9%42对照组190.0%100.001对照组273.3%250.005分组复发率mRFS(m)P米托坦组48.9%42对照组190肾上腺皮质癌课件MST 110mMST 67mMST 52mMST 110mMST 67mMST 52m米托坦副反应米托坦副反应Efficacy of Adjuvant Mitotane Treatment(ADIUVO)This study is currently recruiting participants.Verified by University of Turin,Italy,October 2008Condition Intervention Phase Adrenocortical CarcinomaDrug:MITOTANE起始1.5g/d，视耐受程度逐步加量至2-3g/d，3-4.5g/d，4-6g/dPhase IIIEfficacy of Adjuvant Mitotane Stage IV：姑息治疗为主转移或复发灶(产生功能影响)的姑息切除骨转移灶姑息放疗Stage IV：姑息治疗为主米托坦联合化疗：含米托坦的化疗，报道有19-34%PR以及激素相关症状的明显缓解(Wooten&King1993,Haak et al.1994,Kasperlik-Zaluska 2000,Terzolo et al.2000,Baudin et al.2001)含DDP方案约有30%的ORR(Bukowski et al.1993)米托坦联合DDP方案化疗的ORR达到48.6%，mTTP为18m，且接近14%(10/72pts)的患者获得化疗后进一步手术的机会 有报道ADM对米托坦无效的无功能性或分化差的ACC有接近20%(3/16pts)的RR米托坦联合化疗：米托坦密妥坦密妥坦(米托坦米托坦)解腺瘤片解腺瘤片【别名】氯苯二氯乙烷、曼托坦、解腺瘤【药理】本品结构与杀虫药DDT和DDD相似，可使肾上腺皮质萎缩和坏死。给予本品后可使体内肾上腺皮质激素及其代谢产物水平迅速下降，可用于肾上腺瘤或肾上腺增生引起的枯氏综合征。口服约40%由胃肠道吸收，其余60%以原型随粪便排出。本品脂溶性高，主要储存于脂肪中。从尿中排出的水溶性代谢物约占给药量的25%。【适应证】无法手术的、功能性和非功能性肾上腺皮质癌、肾上腺皮质增生以及肿瘤所致的皮质醇增多症。推荐治疗剂量：起始剂量2-6g/d，分3-4次服用，剂量可逐渐递增至9-10g/d。副反应严重时减量至最大耐受剂量。如果能耐受更高剂量或有明确临床获益，应增量。既往经验显示MTD从2-16g/d不等，常用9-10g/d。目前的研究显示最大使用剂量达到18-19g/d。MTD使用达到3个月，仍无临床获益被视为治疗失败，但也有约10%的患者在MTD使用超过3个月后出现临床获益。副反应：1、胃肠道反应，发生率约80%，包括厌食、恶心、呕吐、腹泻等。2、中枢神经系统毒性，约40%，包括嗜睡(25%)、眩晕(15%)。3、皮肤毒性约占15%，包括一过性皮疹(无剂量相关性)。4、非常见反应：眼(视力模糊、复视、晶状体混浊、视网膜病变)；泌尿生殖系统(血尿、出血性膀胱炎、蛋白尿)；心血管系统(高血压、体位性低血压)；其它(全身酸痛、高热等)米托坦密妥坦(米托坦)解腺瘤片【别名】氯苯二氯乙烷、曼肾上腺皮质癌课件EDP方案VP-16：100mg/m2 d5-7，q4wADM：20mg/m2 d1,8，q4wDDP：40mg/m2 d2,9，q4wMitotane：起始1g/d，逐渐加量至4g/d或最大耐受剂量 所有患者接受肾上腺替代治疗，预防肾上腺功能不足 EDP方案VP-16：100mg/m2 d5-7，q4w肾上腺皮质癌课件疗效(N=72)%CR6.9PR41.7SD27.8PD22.2ORR48.6疗效(N=72)%CR6.9PR41.7SD27.8PD2242例患者接受了激素水平的检测：66.7%出现激素水平的下降，28.1%的患者激素水平降至正常10例患者获得根治性手术切除的机会42例患者接受了激素水平的检测：66.7%出现激素水平的下降mTTP：9.1m，MST：28.5m。其中ORR患者分别为18.2m和47.7m14例mTTP大于2y，7例大于5y35例OS大于2y，10例大于5yCR以及接受根治性手术的无病患者TTP及OS均好于PR或非RR患者mTTP：9.1m，MST：28.5m。其中ORR患者分别为肾上腺皮质癌课件肾上腺皮质癌课件肾上腺皮质癌课件1例治疗相关性死亡：延迟性中性粒细胞减少出现感染性休克导致死亡1例治疗相关性死亡：延迟性中性粒细胞减少出现感染性休克导致死靶向治疗Study Type:Interventional,Phase IIStudy Design:Treatment,Non-Randomized,Open Label,Uncontrolled,Single Group Assignment,Safety/Efficacy StudyOfficial Title:Sunitinib in Refractory Adrenocortical-Carcinoma Patients Progressing After Cytotoxic ChemotherapyStudy Type:Interventional,Phase IIStudy Design:Treatment,Non-Randomized,Open Label,Active Control,Single Group Assignment,Safety/Efficacy StudyOfficial Title:Sorafenib Plus Paclitaxel(60 mg/mq/weekly i.v.)Metronomic Chemotherapy in Adreno-Cortical-Carcinoma Patients Progressing After 1st or 2nd Line Cytotoxic ChemotherapyClinicalTrials.govClinicalTrials.gov靶向治疗Study Type:Interventional,Study Type:InterventionalStudy Design:Diagnostic,Randomized,Open Label,Active Control,Parallel Assignment,Efficacy StudyOfficial Title:First International Randomized Trial in Locally Advanced and Metastatic Adrenocortical Carcinoma TreatmentCondition Intervention Phase Carcinoma,Adrenal Cortical Drug:EtoposideDrug:DoxorubicinDrug:CisplatinDrug:StreptozotocinDrug:MitotaneEDP/M vs Sz/M Phase IIIClinicalTrials.govStudy Type:InterventionalStudy