细菌的感染和免疫

第第6章章 细菌的感染与免疫细菌的感染与免疫Infection and Immunity of Bacteria基本概念基本概念细菌的感染（细菌的感染（bacterial infection）或或传染传染 细菌侵入宿主机体后，进行生长繁殖、释细菌侵入宿主机体后，进行生长繁殖、释放毒性物质等引起不同程度的病理过程放毒性物质等引起不同程度的病理过程致病菌或病原菌致病菌或病原菌（pathogen）：能使宿主能使宿主致病的细菌致病的细菌非致病菌或非病原菌非致病菌或非病原菌（nonpathogenic bacterium,nonpathogen）正常菌群（正常菌群（normal flora)正常人的体表和同外界相通的口腔、鼻咽正常人的体表和同外界相通的口腔、鼻咽腔、肠道、泌尿生殖道等腔道中都寄居着腔、肠道、泌尿生殖道等腔道中都寄居着不同种类和数量的微生物。当人体免疫功不同种类和数量的微生物。当人体免疫功能正常时，这些微生物对宿主无害，有些能正常时，这些微生物对宿主无害，有些对人还有利，是为正常微生物群，通称正对人还有利，是为正常微生物群，通称正常菌群常菌群肠道的正常菌群肠道的正常菌群健康青年粪便涂片健康壮年粪便涂片健康中年粪便涂片正常菌群生理学意义正常菌群生理学意义：1生物拮抗生物拮抗作屏障作屏障 2营养作用营养作用产营养产营养 3免疫作用免疫作用 有免疫有免疫 4抗衰老作用抗衰老作用除废物除废物 5.抗肿瘤作用抗肿瘤作用抑制肿瘤抑制肿瘤 1、生物拮抗作用：、生物拮抗作用：即作为生理屏障即作为生理屏障阻止外来病菌的侵入。阻止外来病菌的侵入。机制机制竞争黏附作用（占位性保护）竞争黏附作用（占位性保护）产生有害代谢产物产生有害代谢产物营养竞争作用营养竞争作用 2、营养作用：、营养作用：即参与机体的物质代即参与机体的物质代谢、营养物质的转化与合成谢、营养物质的转化与合成 3、免疫作用：、免疫作用：即作为抗原既促进即作为抗原既促进免疫器官的发育，又可刺激免疫应免疫器官的发育，又可刺激免疫应答答4、抗衰老作用：、抗衰老作用：产生抗氧化损伤的生物酶，产生抗氧化损伤的生物酶，保护组织细胞免受损害。保护组织细胞免受损害。双歧杆菌、乳杆菌及肠球菌双歧杆菌、乳杆菌及肠球菌等产生过氧化物歧化酶（等产生过氧化物歧化酶（SOD），），消除自由基（消除自由基（02-）毒性，抗氧化损伤，抗衰老毒性，抗氧化损伤，抗衰老 5、抗肿瘤作用：、抗肿瘤作用：通过将某些致癌通过将某些致癌物质转化为无害物质或通过激活巨物质转化为无害物质或通过激活巨噬细胞发挥免疫功能抑制肿瘤噬细胞发挥免疫功能抑制肿瘤 条件致病菌条件致病菌（conditioned pathogen)机会致病菌（机会致病菌（opportunitistic pathogen)有些细菌在正常情况下并不致病，在某些条件有些细菌在正常情况下并不致病，在某些条件改变的特殊情况下可以致病。改变的特殊情况下可以致病。致病条件致病条件寄居部位的改变寄居部位的改变 免疫功能低下免疫功能低下菌群失调（菌群失调（dysbacteriosis）菌群失调症或菌群交替症（菌群失调症或菌群交替症（microbial selection and substitution）二重感染：金黄色葡萄球菌、白假丝酵母菌等二重感染：金黄色葡萄球菌、白假丝酵母菌等医院获得性感染医院获得性感染（hospital acquired infection）病病人人在在住住院院期期间间发发生生的的感感染染，通通称称医医院院内内感染（感染（nosocomial infection）。）。交交叉叉感感染染，由由医医院院内内病病人人或或医医务务人人员员直直接或间接传播引起的感染；接或间接传播引起的感染；内内源源性性感感染染，或或称称自自身身感感染染，由由病病人人自自己体内正常菌群引起的感染；己体内正常菌群引起的感染；医医源源性性感感染染，在在治治疗疗、诊诊断断或或预预防防过过程程中，因所用器械等消毒不严而造成的感染。中，因所用器械等消毒不严而造成的感染。二二 细菌的致病机制细菌的致病机制细细 菌菌 能能 引引 起起 感感 染染 的的 能能 力力 称称 为为 致致 病病 性性（pathogenicity）或或病原性。病原性。(质质)致致 病病 菌菌 的的 致致 病病 性性 强强 弱弱 程程 度度 称称 为为 毒毒 力力（virulence），），即致病性的强度即致病性的强度(量量)半数致死量（半数致死量（median lethal dose,LD50）半数感染量（半数感染量（median infective dose,ID50）细菌的毒力物质细菌的毒力物质：侵袭力、毒素：侵袭力、毒素(物质基础物质基础)侵袭力（侵袭力（invasiveness）致致病病菌菌能能突突破破宿宿主主皮皮肤肤、粘粘膜膜生生理理屏屏障障，进进入入机机体并在体内定植、繁殖和扩散的能力体并在体内定植、繁殖和扩散的能力荚膜：抗吞噬荚膜：抗吞噬粘附素：粘附素：粘附与定植粘附与定植侵侵袭袭性性物物质质：扩扩散散，如如透透明明质质酸酸酶酶、链链激激酶酶、链道酶、胶原酶等链道酶、胶原酶等毒素毒素 （toxin）外毒素（外毒素（exotoxin）多数革兰阳性菌和少数多数革兰阳性菌和少数革兰阴性菌在生长繁殖过程中释放到菌体外的蛋白质革兰阴性菌在生长繁殖过程中释放到菌体外的蛋白质内毒素（内毒素（endotoxin）革兰阴性菌细胞壁的革兰阴性菌细胞壁的脂多糖脂多糖,菌体死亡崩解时游离出来菌体死亡崩解时游离出来外毒素的特征：外毒素的特征：毒性蛋白质，大多毒性蛋白质，大多AB型毒素；型毒素；A亚单位（毒性部分）：决定亚单位（毒性部分）：决定毒素致病作用毒素致病作用B亚单位（结合部分）：具有靶亚单位（结合部分）：具有靶细胞的亲和性、具有抗原性细胞的亲和性、具有抗原性v毒性作用强，具有选择性；毒性作用强，具有选择性；v对理化因素不稳定；对理化因素不稳定；v抗原性强，可刺激机体产生抗毒素，甲醛脱毒形抗原性强，可刺激机体产生抗毒素，甲醛脱毒形成类毒素；成类毒素；v种类多、机制复杂，包括神经毒素、细胞毒素、种类多、机制复杂，包括神经毒素、细胞毒素、肠毒素肠毒素外毒素的特征：外毒素的特征：毒性蛋白质，大多毒性蛋白质，大多AB型毒素；型毒素；A亚单位（毒性部分）：决定亚单位（毒性部分）：决定毒素致病作用毒素致病作用B亚单位（结合部分）：具有靶亚单位（结合部分）：具有靶细胞的亲和性、具有抗原性细胞的亲和性、具有抗原性v毒性作用强，具有选择性；毒性作用强，具有选择性；v对理化因素不稳定；对理化因素不稳定；v抗原性强，可刺激机体产生抗毒素，甲醛脱毒形抗原性强，可刺激机体产生抗毒素，甲醛脱毒形成类毒素；成类毒素；v种类多、机制复杂，包括神经毒素、细胞毒素、种类多、机制复杂，包括神经毒素、细胞毒素、肠毒素肠毒素内毒素与外毒素的比较内毒素与外毒素的比较种类种类外毒素外毒素内毒素内毒素来源来源革兰阳性菌及部分革兰阴性菌革兰阳性菌及部分革兰阴性菌革兰阴性菌革兰阴性菌存存 在在 部部位位活菌分泌或细菌溶解后散出活菌分泌或细菌溶解后散出细胞壁成分、细菌裂解后释出细胞壁成分、细菌裂解后释出化化 学学 成成分分蛋白质蛋白质脂多糖脂多糖稳定性稳定性差差、60-80 30分钟破坏分钟破坏好好、160 2-4小时破坏小时破坏毒性作毒性作用用强强、对对机机体体组组织织器器官官有有选选择择性性，引起特殊临床表现引起特殊临床表现较较弱弱、各各种种内内毒毒素素作作用用大大致致相相同同，引起休克，发热，引起休克，发热，DIC等等抗原性抗原性强强，能刺激机体形成抗毒素，能刺激机体形成抗毒素，经甲醛脱毒后能经甲醛脱毒后能形成类毒素形成类毒素弱弱，能刺激机体形成抗体，能刺激机体形成抗体，但无中和作用，但无中和作用，甲醛处理后甲醛处理后不能形成类毒素不能形成类毒素ETEC不耐热肠毒素不耐热肠毒素霍乱肠毒素霍乱肠毒素破伤风痉挛毒素破伤风痉挛毒素肉毒毒素肉毒毒素A：活性亚单位活性亚单位B：结合亚单位结合亚单位 可提纯制疫苗可提纯制疫苗外毒素分子结构：分子结构：A-B模式模式外毒素种类外毒素种类神经毒素神经毒素 破伤风痉挛毒素、肉毒毒素破伤风痉挛毒素、肉毒毒素细胞毒素细胞毒素 白喉毒素、葡萄球菌表皮剥脱白喉毒素、葡萄球菌表皮剥脱毒素、葡萄球菌毒性休克综合征毒素、毒素、葡萄球菌毒性休克综合征毒素、A群群链球菌致热外毒素链球菌致热外毒素肠毒素肠毒素 霍乱肠毒素、霍乱肠毒素、ETEC肠毒素、肠毒素、产气荚膜梭菌肠毒素、葡萄球菌肠毒素产气荚膜梭菌肠毒素、葡萄球菌肠毒素神经神经毒素毒素破破伤伤风风梭梭菌菌痉痉挛挛毒毒素素封闭抑制性神经封闭抑制性神经元元质粒质粒肉毒梭菌肉毒梭菌肉肉毒毒毒毒素素阻断乙酰胆碱释阻断乙酰胆碱释放放前噬菌体前噬菌体细细 胞胞毒素毒素白白喉喉棒棒状状杆菌杆菌白白喉喉毒毒素素抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成前噬菌体前噬菌体肠毒肠毒素素霍乱弧菌霍乱弧菌肠毒素肠毒素激激活活腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶使使肠肠上上皮皮细细胞胞内内cAMPcAMP含量上升含量上升染色体染色体大大肠肠埃埃希希菌菌肠毒素肠毒素同霍乱弧菌同霍乱弧菌质粒质粒金金黄黄色色葡葡萄球菌萄球菌肠毒素肠毒素刺激呕吐中枢刺激呕吐中枢质粒质粒/染染色体色体其他其他化化脓脓性性链链球菌球菌红红疹疹毒毒素素破破坏坏毛毛细细血血管管内内皮细胞皮细胞前噬菌体前噬菌体产产气气荚荚膜膜梭菌梭菌毒素毒素分分解解细细胞胞膜膜上上的的卵磷脂卵磷脂染色体染色体鼠疫耶尔鼠疫耶尔森菌森菌鼠疫毒鼠疫毒素素作作用用于于血血管管、淋淋巴管内皮细胞巴管内皮细胞质粒质粒炭疽芽胞炭疽芽胞杆菌杆菌毒毒性性复复合物合物血管通透性增高血管通透性增高质粒质粒内毒素毒性作用内毒素毒性作用发热反应发热反应 白细胞反应白细胞反应 内毒素血症与内毒素休克内毒素血症与内毒素休克 Shwartzman现象与现象与DIC 三三 感染的发生和发展感染的发生和发展致病菌的致病机制主要与四方面有关：致病菌的致病机制主要与四方面有关：细菌的毒力强弱细菌的毒力强弱侵入宿主机体的菌量侵入宿主机体的菌量侵入部位是否合适侵入部位是否合适 还和机体所处的状态有关（免疫力）还和机体所处的状态有关（免疫力）感染的发生和发展感染的发生和发展感染的来源感染的来源 外源性感染外源性感染（exogenous infection）来源于宿主体外来源于宿主体外病人病人 带菌者带菌者 携带有某些致病菌的健康人，传染病恢复期仍排菌携带有某些致病菌的健康人，传染病恢复期仍排菌者（重要传染源）者（重要传染源）病畜和带菌动物病畜和带菌动物 人畜共患病人畜共患病 内源性感染内源性感染（endogenous infection）来源于宿主体内或体来源于宿主体内或体表表 大多为正常菌群，少数为致病菌大多为正常菌群，少数为致病菌传播方式与途径传播方式与途径 呼吸道感染呼吸道感染:脑膜炎球菌等脑膜炎球菌等 消化道感染消化道感染:痢疾杆菌等痢疾杆菌等 创伤感染创伤感染:破伤风杆菌等破伤风杆菌等 接触感染接触感染:淋球菌等淋球菌等 节肢动物叮咬感染节肢动物叮咬感染:鼠疫杆菌等鼠疫杆菌等 多途径感染多途径感染:结核杆菌等结核杆菌等感染的类型感染的类型(结局结局)不感染不感染隐隐性性感感染染inapparent infection 当当宿宿主主体体的的抗抗感感染染免免疫疫力力较较强强，或或侵侵入入的的病病菌菌数数量量不不多多、毒毒力力较较弱弱，感感染染后后对对机机体体损损害害较较轻轻，不不出出现现或或出出现现不不明明显显的的临临床床症症状状，或称亚临床感染或称亚临床感染。特点：机体获得足够的特异免疫力特点：机体获得足够的特异免疫力 传染源传染源潜潜伏伏感感染染latent infection 当当宿宿主主体体与与致致病病菌菌在在相相互互作作用用过过程程中中暂暂时时处处于于平平衡衡状状态态时时，病病菌菌潜潜伏伏在在病病灶灶内内或或某某些些特特殊殊组组织织中中，一一般般不不出出现现在在血血液液、分分泌泌物物或或排排泄泄物物中中。一一旦旦机机体体免免疫疫力力下下降降，则则潜潜伏伏的的致致病病菌菌大大量量繁繁殖，使病复发。结核分枝杆菌殖，使病复发。结核分枝杆菌显性感染显性感染apparent infection (传染病传染病)宿主细胞受到不同程度的损害，生理功能发生改宿主细胞受到不同程度的损害，生理功能发生改变，并出现一系列的临床症状和体征变，并出现一系列的临床症状和体征 1急性感染（急性感染（acute infection）2慢性感染（慢性感染（chronic infection）1 局部感染（局部感染（local infection）2 全身感染（全身感染（generalized infection；systemic infection）毒血症毒血症（toxemia）：）：致致病病菌菌侵侵入入宿宿主主体体后后，只只在在机机体体局局部部生生长长繁繁殖殖，病病菌菌不不进进入入血血循循环环，但但其其产产生生的的外外毒毒素素入入血血。外外毒毒素素经经血血到到达达易易感感的的组组织织和和细细胞胞，引引起起特特殊殊的的毒毒性性症症状状。例如白喉、破伤风等。例如白喉、破伤风等。内毒素血症内毒素血症（endotoxemia）:革革兰兰阴阴性性菌菌侵侵入入血血流流，并并在在其其中中大大量量繁繁殖殖、崩崩解解后后释释放放出出大大量量内内毒毒素素；也也可可由由病病灶灶内内大大量量革革兰兰阴阴性性菌菌死亡、释放的内毒素入血所致。死亡、释放的内毒素入血所致。菌血症（菌血症（bacteremia）：）：致病菌由局部侵入血流，致病菌由局部侵入血流，但未在血流中生长繁殖，只是短暂的一过性通过血但未在血流中生长繁殖，只是短暂的一过性通过血循环到达体内适宜部位后再进行繁殖而致病。例如循环到达体内适宜部位后再进行繁殖而致病。例如伤寒早期。伤寒早期。败血症（败血症（septicemia）：）：致病菌侵入血流后，在其致病菌侵入血流后，在其中大量繁殖并产生毒性产物，引起全身性中毒症状。中大量繁殖并产生毒性产物，引起全身性中毒症状。鼠疫耶氏菌、炭疽芽胞杆菌等。鼠疫耶氏菌、炭疽芽胞杆菌等。脓毒血症（脓毒血症（pyemia）：）：化脓性病菌侵入血流后，在化脓性病菌侵入血流后，在其中大量繁殖，并通过血流扩散至宿主体的其他组其中大量繁殖，并通过血流扩散至宿主体的其他组织或器官，产生新的化脓性病灶。例如金黄色葡萄织或器官，产生新的化脓性病灶。例如金黄色葡萄球菌的脓毒血症，常导致多发性肝脓肿、皮下脓肿球菌的脓毒血症，常导致多发性肝脓肿、皮下脓肿和肾脓肿等。和肾脓肿等。带菌状态带菌状态 有时致病菌在显性或隐性感染后有时致病菌在显性或隐性感染后并未立即消失，在体内继续留存一定时间，并未立即消失，在体内继续留存一定时间，与机体免疫力处于相对平衡状态。与机体免疫力处于相对平衡状态。宿主宿主-带菌者（带菌者（carrier）,重要的传染重要的传染源源四四 宿主的免疫防御机制宿主的免疫防御机制 人体内存在着较完善的免疫系统。人体内存在着较完善的免疫系统。免疫器官免疫器官 免疫细胞免疫细胞 免疫分子免疫分子 天然免疫天然免疫 获得性免疫获得性免疫 一一 非特异性免疫非特异性免疫 第一道防线第一道防线 1 特点：作用范围较广，无特异性 相对稳定可遗传，有种属特性 出生时就具备、应答迅速 不因抗原的再次刺激而增强 2 2 非特异免疫组成非特异免疫组成 机械性阻挡与排出机械性阻挡与排出 皮肤与粘膜皮肤与粘膜 分泌多种杀菌物质分泌多种杀菌物质 屏障作用屏障作用 正常菌群的拮抗作用正常菌群的拮抗作用 血脑屏障：保护中枢神经系统血脑屏障：保护中枢神经系统 组成组成 胎盘屏障：保护胎儿不被感染胎盘屏障：保护胎儿不被感染 吞噬作用吞噬作用 完全吞噬：细菌死亡完全吞噬：细菌死亡 不完全吞噬：胞内寄生不完全吞噬：胞内寄生 毛细血管（中性粒细胞）毛细血管（中性粒细胞）淋巴结淋巴结（MM）血流（单核细胞）血流（单核细胞）脏器脏器（MM）（趋化、识别调理、吞入、脱颗粒、杀菌消化）趋化、识别调理、吞入、脱颗粒、杀菌消化）体液因素体液因素 补体补体 溶菌酶溶菌酶 乙型溶素（血清中碱性多肽，源于乙型溶素（血清中碱性多肽，源于 血小板，对血小板，对G G有作用）有作用）胞内寄生菌胞内寄生菌：细菌得到保护：特异性抗体细菌得到保护：特异性抗体 非特异性抗菌物质非特异性抗菌物质 抗菌药物抗菌药物 吞噬细胞死亡吞噬细胞死亡 在体内扩散在体内扩散 免疫病理损伤免疫病理损伤：吞噬时释放多种酶：吞噬时释放多种酶 细胞免疫起作用细胞免疫起作用 低细胞毒性、呈慢性过程低细胞毒性、呈慢性过程 常见的常见的:结核杆菌、麻风杆菌、伤寒杆菌等结核杆菌、麻风杆菌、伤寒杆菌等 二二 特异性性免疫特异性性免疫 特点特点:针对性强针对性强 不能遗传不能遗传 可因再次接触抗原而增加可因再次接触抗原而增加 分类分类:细胞免疫细胞免疫 体液免疫体液免疫 侧重点：侧重点：外毒素致病菌：抗毒素外毒素致病菌：抗毒素 化脓性细菌：抗体化脓性细菌：抗体+吞噬细胞吞噬细胞 胞内寄生菌：细胞免疫胞内寄生菌：细胞免疫感染与免疫类型感染与免疫类型免疫特征免疫特征病原菌举例病原菌举例抗菌免疫抗菌免疫急性感染急性感染多多属属胞胞外外感感染染，以以体体液液免免疫疫为为主主。主主要要以以调调理理素素抗抗体体（主主要要为为IgMIgM及及IgGIgG）通通过过增增强强吞吞噬噬细细胞胞的的吞吞噬噬和和杀杀菌菌、溶溶菌菌作作用用实实现现免免疫疫保保护护效效应应。补体的参与能加强调理作用补体的参与能加强调理作用化化脓脓性性细细菌菌、鼠鼠疫疫耶耶尔尔森森菌菌、炭炭疽疽芽芽胞胞杆杆菌菌、流流感感嗜嗜血血杆菌、霍乱弧菌杆菌、霍乱弧菌慢性感染慢性感染多多属属细细胞胞内内感感染染，以以细细胞胞免免疫疫为为主主。主主要要通通过过致致敏敏淋淋巴巴细细胞胞释释放放各各种种淋淋巴巴因因子子激激活活巨巨噬噬细细胞胞尔尔实实现现免免疫疫保保护效应护效应结结核核分分枝枝杆杆菌菌、麻麻风风分分枝枝杆杆菌菌、布布鲁鲁斯斯菌菌属属、李李斯斯特特菌菌、嗜嗜肺肺军军团团菌菌、伤伤寒寒沙沙门门菌菌等等细细胞胞内内寄寄生菌生菌抗毒素免抗毒素免疫疫毒血症毒血症外外毒毒素素致致病病，体体液液免免疫疫。主主要要为为抗抗毒毒素素（IgGIgG）的的中中和和作作用用，形形成成的的复合物由吞噬细胞清除复合物由吞噬细胞清除白白喉喉棒棒状状杆杆菌菌、破破伤伤风风梭梭菌菌、肉肉毒毒梭梭菌菌、产产气气荚荚膜膜梭梭菌菌等的外毒素等的外毒素 1 1 体液免疫的作用体液免疫的作用 作用机理：作用机理：血清中血清中IgGIgG、IgMIgM 调理细菌促进吞噬调理细菌促进吞噬 抗体中和细菌外毒素抗体中和细菌外毒素 分泌型分泌型IgA(SIgA)IgA(SIgA)阻止致病菌黏附定阻止致病菌黏附定植植 IgG IgG、IgMIgM与抗原抗体复合物可激活与抗原抗体复合物可激活补体经典途径，裂解细菌补体经典途径，裂解细菌 2 细胞免疫作用 细胞免疫杀菌机理 CD4+释放多种细胞因子，加强吞噬细胞的吞噬和杀伤能力 CD8+T细胞通过产生穿孔素和粒酶直接杀伤带有细菌的靶细胞,另外活化的CD8+T细胞表达FasL,与靶细胞上的Fas特异性结合,导致靶细胞凋亡 释放到细胞外的细菌，再由抗体等调理后，由吞噬细胞吞噬消灭