细胞因子介绍

细胞因子细胞因子Cytokine细胞因子概念细胞因子概念由机体各种细胞分泌的具有调控细胞生长分化、由机体各种细胞分泌的具有调控细胞生长分化、调节免疫功能和生理活性并参与病理反应的小分调节免疫功能和生理活性并参与病理反应的小分子蛋白质子蛋白质。细胞因子研究历史细胞因子研究历史v 19571957年，发现干扰素（年，发现干扰素（IFNIFN）v 1969 1969年，提出淋巴因子（年，提出淋巴因子（lymphokinelymphokine）的概念的概念 v 19741974年，定名细胞因子（年，定名细胞因子（cytokinecytokine）v 近十余年近十余年,细胞因子发展迅猛细胞因子发展迅猛,现已发现几十种细胞因现已发现几十种细胞因子，并形成研究细胞因子的专门学说子，并形成研究细胞因子的专门学说细胞因子学细胞因子学细胞因子的种类细胞因子的种类1 1、白细胞介素、白细胞介素(Interleukin,IL)Interleukin,IL)2 2、集落刺激因子、集落刺激因子(Colony stimulating factor,Colony stimulating factor,CSF)CSF)3 3、干扰素、干扰素(Interferon,IFN)Interferon,IFN)4 4、肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF)Tumor necrosis factor,TNF)5 5、趋化因子、趋化因子(Chemokine)Chemokine)6 6、生长因子、生长因子(Growth factor)Growth factor)v白细胞介素白细胞介素(Interleukin,IL)Interleukin,IL)国际统一命名的、介导白细胞间相互作用的细胞因子，包括IL-1IL-1 IL-26IL-26v集落刺激因子集落刺激因子(Colony stimulating factor,Colony stimulating factor,CSF)CSF)刺激造血细胞形成细胞集落,参与造血功能的细胞因子称为集落刺激因子,如GM-CSF,G-CSF,M-GM-CSF,G-CSF,M-CSF,Epo,Tpo,CSF,Epo,Tpo,等等v干扰素干扰素(Interferon,IFN)Interferon,IFN)抵抗病毒的感染,干扰病毒的复制的细胞因子，包括IFNIFN,IFN,IFN,(I(I型型););IFNIFN(II(II型型)v肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF)Tumor necrosis factor,TNF)可直接诱导肿瘤细胞凋亡凋亡凋亡凋亡的细胞因子,包括TNF,TNF(LymphotoxinLT）,FASL,CD70L,CD30L,CD40L,OX40L,TRAIL(TNF related apoptosis-inducing ligand)等v趋化因子趋化因子(ChemokineChemokine)具有趋化作用的细胞因子,能吸引免疫细胞到免疫应答局部,参与免疫调节和免疫病理反应。分为CXC,CC,C,CX3CCXC,CC,C,CX3C亚家族亚家族v生长因子生长因子(Growth factor)Growth factor)对各种细胞具有促生长作用的细胞因子，如表皮生长因子，胰岛素样生长因子，血管内皮细胞生长因子等。v转化生长因子转化生长因子-(transforming growth factor-(transforming growth factor-)目前发现至少有25种，是一类对免疫细胞及上皮细胞有广泛抑制作用的细胞因子。表表7-8：人：人CXC家族趋化因子的来源及作用的靶细胞家族趋化因子的来源及作用的靶细胞趋化因子趋化因子来源来源靶细胞靶细胞IL-8M,T,EP,ECN,T,BaENA-78EC,PlatelestsNGCP-2OsteosarcomacellsNGRO-(MGSA)M,EC,TumorcellsNGRO-(MIP-2)MC,CM,MENGRO-(MIP-2)MC,CM,MENIP-10M,F,ECActivatedT,TILMIGMActivatedT,TILNAP-2PlateletsN,BaPF-4PlateletsF,EcBLCSpleen,lymphnodeB,T,MSDF-1StromalcellsT,CD34+Cells趋化因子趋化因子来源来源靶细胞靶细胞EotaxinLung,Heart,ECE,BaHcc-1Spleen,Liver,BMM,HPC1-309/TCA-3T,MCM,N,BaLARCLiver,lungLMCP-1F,M,L,EC,EP,TumorcelllinesM,T,E,Ba,NK,M,T,E,Ba,NKMCP-2MCP-3linesLung,Colon,IntestineM,T,E,Ba,NKN,DCMCP-4MCP-5(murineonly)M,LymphNode,LungM,T,EMacrophagecelllineB,TMRP-2(murineonly)MacrophagecelllineB,T表表7-9。CC家族趋化因子的来源及作用的靶细胞家族趋化因子的来源及作用的靶细胞6Ckine/SLCLymphoidT,ThymocytesMIP-1F,M,L,N,E,MC,M,T,N,Ba,E,MC,NK,DC,NKMIP-1F,M,L,N,MCTumorcelllinesMIP-3/ELCThymus,LymphnodesLRANTESF,M,T,ME,VariouscelllinesMC,DCCK8/MPIF-1Liver,lung,bonemarrowT,M,NExdous-2LymphnodetissuesTNCC/LECliverInresearchCK6/MPIF-2/eotaxin-2Monocyte,TlymphocyteT,NLMC IndiseaseconditionL,MTARCThymusT细胞因子的产生细胞因子的产生v正常细胞正常细胞 如如活活化化的的淋淋巴巴细细胞胞、活活化化的的单单核核/巨巨噬噬细细胞胞、NKNK细细胞胞、成成纤纤维维细细胞胞、上上皮皮细细胞胞、内内皮细胞等。皮细胞等。Th1Th2细胞因子分泌细胞因子分泌IL-2,IFN,TNF,IL-3,GM-CSF,TNF IL-4,IL-5,IL-6,IL-9,IL-10,IL-13,GM-CSF,TNF 免疫应答免疫应答细胞免疫细胞免疫,迟发性变态反应迟发性变态反应体液免疫体液免疫,速发型变态反应速发型变态反应免疫防御免疫防御HIV感染感染,疟疾疟疾(早期抵抗作用早期抵抗作用),结结核病核病(保护作用保护作用)疟疾疟疾(晚期抵抗作用晚期抵抗作用),妊娠妊娠(胚胎胚胎保护保护)免疫病理效应免疫病理效应自身免疫性脑脊髓炎自身免疫性脑脊髓炎,I型糖尿病型糖尿病,自身免疫性甲状腺疾病自身免疫性甲状腺疾病,急性移植急性移植排斥排斥,类风湿关节炎类风湿关节炎,多发性硬化症多发性硬化症,习惯性流产习惯性流产HIV感染进展至感染进展至AIDS，结核结核(加重加重病程病程)，慢性移植物抗宿主反应慢性移植物抗宿主反应,哮哮喘喘,春季结膜炎春季结膜炎,系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮v肿瘤细胞肿瘤细胞 如如JurkatJurkat细胞、骨髓瘤细胞等。细胞、骨髓瘤细胞等。v基因工程技术基因工程技术 从工程细胞如大肠杆菌、酵母菌等产生重从工程细胞如大肠杆菌、酵母菌等产生重组细胞因子。组细胞因子。细胞因子结构与功能特点细胞因子结构与功能特点1 1、小分子蛋白，单链或双链，多含糖基2、量微而活性强3、通过与细胞因子受体结合而发挥效应4、旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine）;局部、细胞分泌细胞因子仅几天,半衰期很短,短时效应5、一种-多种,多效性,多相性；网络性效应6、生理调节、病理反应；主要与机体免 疫调节、造血功能、炎症反应等有关v通过与细胞因子受体结合而发挥效应通过与细胞因子受体结合而发挥效应v旁分泌旁分泌(paracrine)或自分泌或自分泌(autocrine）,多相性、多相性、网络性效应网络性效应细胞因子受体细胞因子受体v免疫球蛋白超家族（免疫球蛋白超家族（IgsF）v造血细胞因子受体超家族（造血细胞因子受体超家族（HCKRsF）v趋化因子受体超家族（趋化因子受体超家族（ChRsF）vTFN受体超家族（受体超家族（TNFRsF）vIFN受体家族受体家族 结构特征结构特征 膜外区均序列膜外区均序列同同源、结构相似于源、结构相似于EpoR,即膜外即膜外N端含端含4 4个高度保守个高度保守Cys,近膜侧含近膜侧含 1 1个个Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser(WSXWS)(WSXWS)的基的基序序 成员成员 a a.IL-2R,、IL-3R、IL-4R、IL-5R、IL-7R、IL-9R、GM-CSFR、EpoR；均含均含1个个EpoR区区b.IL-6R、IL-11R、G-CSFR、G-CSFR、gp130均含一个均含一个IGSF和和1个个EpoR区区c.LIFR,含含2个个EpoR区区d.CNTFR,含含1个个IGSF区和区和1个个EpoR区区GPI连连 接受体接受体造血细胞因子受体超家族造血细胞因子受体超家族免疫球蛋白超家族（免疫球蛋白超家族（IgsFIgsF）结构特征结构特征 胞外均有一个或多个胞外均有一个或多个IgIg样结构域样结构域 成员成员按结构和信号转导途径不同分为以下类型：按结构和信号转导途径不同分为以下类型：a.IL-1RtI(CD121a)、IL-RtII(CD121b);胞外含胞外含3 3 个个C2C2样区样区,胞内有丝氨酸胞内有丝氨酸/苏氨酸磷酸化位点苏氨酸磷酸化位点b.IL-6R 链链(CD126)、gp130(CD130)、G-CSFR；胞外胞外N端含端含1 1个个C2C2样区，近膜侧含样区，近膜侧含EPOEPO结构域，结构域，胞外区还含胞外区还含2-42-4个纤粘连素结构域，胞内含酪个纤粘连素结构域，胞内含酪 氨酸磷酸化位点氨酸磷酸化位点c.M-CSFR(CD115)、SCFR(CD117)、PDGFR、FGFR；胞外胞外5 5个个Ig样区样区,在近膜侧为在近膜侧为1 1个个V样区，样区，余均为余均为C2样区二聚体，胞内含样区二聚体，胞内含PTKvTNFR超家族超家族 结构特征：结构特征：a.I I 型跨膜蛋白，存在膜型和分泌型二种活性形式型跨膜蛋白，存在膜型和分泌型二种活性形式 b.b.同源序列同源序列:胞外区有胞外区有1-61-6个由富含半胱氨酸的基序个由富含半胱氨酸的基序 形成形成“配体结合区域配体结合区域”；胞内同源序列即；胞内同源序列即“死亡结构死亡结构域域”c.c.功能形式：稳定三聚体功能形式：稳定三聚体 成员成员TNFRI/II、LF R、Fas、CD27、CD30、CD40、CD134、CD137/4-IBB、LNGFR、TRAMP、DR2、DR4、DR5、DcR2、DcR1、OPG趋化因子受体超家族趋化因子受体超家族(ChRsF)ChRsF)结构特征结构特征属于有属于有7 7个穿膜区的个穿膜区的G蛋白偶联受体蛋白偶联受体G-bindingproteincoupledreceptor,G-PCR)。又称又称7个穿膜区受体超家族个穿膜区受体超家族。成员成员a.CXCR1-4b.CCR1-8c.CX3CR表表7-10：CC家族趋化因子受体及与其相作用配体家族趋化因子受体及与其相作用配体趋化因子受体趋化因子受体配体配体CCReceptorsCCR1MIP-1,RANTES,MCP-1,CCR2A&BCCR3Eotaxin,RANTES,MCP-2,3,4CCR4MIP-1,RANTES,MCP-1,CCR5CCR6MIP-3/LARC/Exodus-1CCR7/EBI1MIP-3/ELCCCR8I-309/mTCA-3CCR9/10MCP-1,3MCP-1,MCP-3,MCP-5MIP-1,MIP-1,RANTES细胞因子受体共同链细胞因子受体共同链 两个或更多细胞因子受体亚单位组成异聚或多聚体形式，包括一特异性配体结合（链,低亲和力受体）和一个参与信号转导链（链，高亲和力受体）。IL-2受体IL-2受体由3条肽链组成，包括（CD25）、（CD122）、（CD132）可溶性细胞因子受体可溶性细胞因子受体(sCKR)sCKR)产生方式：产生方式：大部分为膜受体脱落，如大部分为膜受体脱落，如SIL-1R、SIL-2R、sTNFR、sIFNrR、sGM-CSFR、sIL-5R、sIL-6R等等小部分为分泌型，如小部分为分泌型，如sIL-4R、sG-CSFR、sIL-5R、sIL-6R生物学活性：生物学活性：膜受体正常代谢途径亲和力一般降低细胞因子“转运蛋白”膜受体相应配体“竞争抑制剂”细胞因子的主要生物学效应细胞因子的主要生物学效应1、抗感染和抗肿瘤作用、抗感染和抗肿瘤作用2、免疫调节作用、免疫调节作用、3、参与细胞凋亡、参与细胞凋亡4、刺激造血细胞增埴分化、刺激造血细胞增埴分化5、促进各种细胞的生长和分化、促进各种细胞的生长和分化6、参与和调节炎症反应、参与和调节炎症反应7、细胞因子异常可导致疾病的发生、细胞因子异常可导致疾病的发生细胞因子与临床v与疾病：与疾病：细胞因子及受体缺陷细胞因子及受体缺陷 细胞因子过高表达细胞因子过高表达 可溶性受体水平升高可溶性受体水平升高v与治疗与治疗：补充和添加补充和添加 阻断和拮抗阻断和拮抗临床治疗常见疾病临床治疗常见疾病v一一.感染性疾病感染性疾病v二二.肿瘤肿瘤v三三.移植物的排斥移植物的排斥v四四.血细胞减少症血细胞减少症v五五.超敏反应超敏反应v六.治疗自身免疫性疾病治疗自身免疫性疾病v细胞因子抑制剂的临床应用举例细胞因子抑制剂的临床应用举例可溶性TNF受体治疗类风湿关节炎IL-1受体拮抗剂（IL-1ra）治疗类风湿关节炎DAB389-IL-2免疫毒素治疗T细胞淋巴瘤抗TNF抗体治疗肠道自身免疫炎症细胞因子的基因治疗细胞因子的基因治疗v将细胞因子基因通过invivo或exvivo的途径导入病人体内，通过体内表达细胞因子治疗疾病。例如表达TNF的肿瘤疫苗；表达细胞因子的腺病毒或裸DNA直接体内注射等已批准上市的细胞因子基因工程药物已批准上市的细胞因子基因工程药物名称适应症IFN白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌症、AIDSIFN慢性肉芽肿、生殖器疣、过敏性皮炎、感染性疾病、类风湿关节炎G-CSF自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、AIDS、白血病、再生障碍性贫血GM-CSF自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少症、AIDS、再生障碍性贫血、Epo慢性肾衰导致的贫血、癌症或癌症化疗导致的贫血、失血后贫血IL-2癌症、免疫缺陷、疫苗佐剂IFN多发性硬化症IL-11放化疗所致血小板减少症干细胞因子(SCF)与G-CSF联合应用于外周血干细胞移植EGF外用药治疗烧伤、溃疡bFGF外用药治疗烧伤、外周神经炎细胞因子引起的病理反应细胞因子引起的病理反应细胞因子病理反应拮抗剂适应症IL-1发热,炎症,休克,低血压,-胰岛细胞毒性炎症性疾病,休克,类风湿关节炎,糖尿病,白血病等IL-2发热,渗漏综合征,贫血,低血压移植排斥,自身免疫病IL-3发热,流感样症状,刺激肥大细胞和嗜硷性粒细胞,刺激白血病细胞IL-4发热,促进IgE产生,I型变态反应哮喘等I型变态反应IL-6发热,炎症,刺激骨髓瘤细胞骨髓瘤,炎症性疾病IL-8炎症炎症性疾病IL-9哮喘哮喘GM-CSF发热,流感样症状,刺激白血病细胞白血病TNF发热,炎症,恶液质,休克休克,炎症性疾病,恶液质,类风湿关节炎IFN发热,流感样症状,炎症炎症性疾病TPO骨髓纤维化，微血栓形成EGF刺激某些肿瘤细胞增殖肿瘤bFGF刺激某些肿瘤增殖、转移肿瘤细胞因子检测常用方法细胞因子检测常用方法v生物活性检测法生物活性检测法(biossay)-检测细胞因检测细胞因子子的生物学活性的生物学活性v免疫学检测法免疫学检测法(immnuossay)-检测细胞检测细胞因子蛋白质的抗原特性因子蛋白质的抗原特性v分子生物学检测法分子生物学检测法-检测细胞因子的检测细胞因子的mRNA表达表达