糖尿病诊治新进展

糖尿病诊治新进展从治疗指南到临床实践糖尿病概述糖尿病是由于胰岛素分泌绝对缺乏或/和相对缺乏（包括细胞衰变和胰岛素抵抗)，胰岛素的生物效应降低(胰岛素抵抗，胰岛素敏感性降低，葡萄糖清除能力下降)，引起的以慢性高血糖为特征的一组代谢病。持续的高血糖会引起多器官的损害、功能异常或衰竭，如眼、肾脏、神经、心、脑及血管等。WHO 2WHO 2型糖尿病流行病学资料型糖尿病流行病学资料在发达国家，糖尿病在疾病致死原因中列第4位，在医疗花费中列第8位中国已成为拥有糖尿病人口最多的国家之一，估计糖尿病人数还会增加British Diabetic Association,The Kings Found Report 1996 IDF:Diabetes Around the World,Belgium,1994流行病学-WHO 报告 全球糖尿病：估测 1994年约 1.20亿 1997年约 1.35亿 2000年约 1.75亿 预测 2010年约 2.39亿 2025年约 3.00亿 在发达国家上升45 在发展中国家上升200 21世纪在中国、印度、非洲某些发 展中国家流行糖尿病患者人数最多的三个国家Diabetes Care 1998;21(9):1414-1431糖糖尿尿病病人人数数（百万）（百万）不同年龄的糖尿病患病率已诊断与未诊断比例%051015202520-4445-5455-6465-74 已诊断 未诊断年龄(岁)Harris MI et al.Diabetes.1987;33:523-534糖尿病并发症患病率0%0%5%5%10%10%15%15%20%20%25%25%30%30%35%35%40%40%糖尿病肾病糖尿病肾病足损害足损害神经病变神经病变坏疽坏疽MAU蛋白尿蛋白尿心梗心梗/脑卒中脑卒中Diabetes Care Data Collection project 1998糖尿病慢性并发症l高血压 2 倍l脂质异常 3 倍l冠心病 4 倍l肾衰 17 倍l失明 25 倍l截肢 15 倍糖尿病的分类（病原学）1 型 糖 尿 病2 型 糖 尿 病其 它 特 殊 类 型妊 娠 糖 尿 病ADA,Diabetes Care 21,Suppl 1,19981 型 糖 尿 病免疫介导糖尿病：包含以前所称IDDM或青少年发病糖尿病。本型是由于胰腺B细胞发生细胞介导的自身免疫反应性损伤而引起。其标志有：ICA、IAA、GAD 特发性糖尿病：具有1型糖尿病的表现而无明显病因学发现，呈现不同程度的胰岛素缺乏，频发酮症酸中毒，但始终无自身免疫反应的证据。成人晚发自身免疫性糖尿病（LADA）LADA诊断要点：将诊断要点：将2048岁发病，发病时多饮、多岁发病，发病时多饮、多尿、多食症状明显，体重下降快，尿、多食症状明显，体重下降快，BMI25，空腹血，空腹血糖糖16.5mmol/L作为考虑诊断作为考虑诊断LADA的临床基本点，的临床基本点，加上空腹血浆加上空腹血浆C肽肽0.4nM/L，早餐空腹，早餐空腹2两馒头餐后两馒头餐后1小时或小时或2小时小时C肽水平肽水平0.8 nM/L，即，即C肽或胰岛素肽或胰岛素水平呈低平曲线；或水平呈低平曲线；或GAD抗体阳性，或抗体阳性，或HLADQB1链等链等57位点为非天门冬氨酸纯合子（位点为非天门冬氨酸纯合子（NA/NA）基因）基因（易感基因）中的任意一项就考虑诊断（易感基因）中的任意一项就考虑诊断LADA。特殊型糖尿病1、细胞遗传缺陷（MODY)2、胰岛素作用遗传缺陷，如A型胰岛素抵抗，脂肪萎缩性糖尿病等3、胰腺疾病，如胰腺炎、胰腺切除、肿瘤、血色病、纤维钙化性胰腺病等4、内分泌性疾病，如肢端肥大症、库欣综合征、嗜铬细胞瘤、胰升糖素瘤等5、药物或化学因素诱致，如Vacor、糖皮质激素、二氮嗪、苯妥英钠、干扰素等6、感染，如先天性风疹，巨细胞病毒等7、少见的免疫介导性糖尿病，如抗胰岛素受体8、遗传性糖尿病综合症，如Klinefelter综合症、Turner综合症、Huntington 舞蹈病、Prader-willi综合症等MODY（青年人中的成年发病型糖尿病）特点：1、诊断糖尿病时年龄0.3nmol/L，糖刺激后0.6 nmol/L；5、有3代或3代以上常染色体显性遗传史。1型和2型糖尿病的区别 1型 2型所占比例 510 9095病因 自身免疫 遗传环境发病年龄 年轻 成年发病肥胖 少见 多见家族史 无 有临床症状 三多一少明显 不明显漏诊率 低 高胰岛素分泌 明显减少 减少或相对增加胰岛素作用 不变 明显减弱酮症 常见 少见糖尿病代谢紊乱的病理生理血 糖 升 高葡 萄 糖 利 用 减 少肝 糖 输 出 增 加 脂 肪 代 谢 紊 乱消 瘦，早 期 肥 胖脂 肪 肝，FFATG 酮 症高脂血症血脂异常蛋白质代谢紊乱负氮衡高血糖的发生机理胰胰 岛岛 素素 分分 泌泌 减减 少少肝肝 糖糖 生生 成成 增增 加加肝肝 脏脏高高 血血 糖糖 症症葡葡 萄萄 糖糖 摄摄 取取 减减 少少肌肌 肉肉American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type II)Diabetes.3rd ed.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994胰胰 腺腺细胞细胞胰岛素缺乏胰岛素缺乏2型糖尿病的临床表现三 多 一 少乏 力，虚 弱视 力 模 糊皮 肤、齿 龈、尿 道 感 染周 围 神 经 病(PSMN)外 阴 瘙 痒、阴 道 炎胃 肠 不 适肾 功 能 不 全勃 起 功 能 障 碍糖尿病诊断标准(WHO 1998)(每种检查必须重复一次以确诊)典型的糖尿病症状加随机血浆葡萄糖浓度200mg/dL(11.1mmol/L)或 空腹血浆葡萄糖(FPG)126mg/dL(7.0mmol/L)或 OGTT2小时血浆葡萄糖200mg/dL(11.1mmol/L)糖尿病诊断和分类委员会 Diabetes Care 1998;21(suppl 1):S5-S19 典型症状=多尿，多饮和不明原因的体重减轻随机=无论何时进食，一天中的任何时间 空腹=至少8小时无热卡摄入要求使用葡萄糖负荷(75g)OGTT=口服葡萄糖耐量试验糖尿病的诊断标准 为什么空腹血糖由140mg/dL(7.8mmol/l)降低到126mg/dL(7.0mmol/l)?因为微血管和大血管病变发生在较低的空腹血糖水平，糖尿病患者可在空腹血糖仍未到达140mg/dl时已发生心血管病,死亡率增加，采用糖尿病视网膜病变发生的血糖阈值作为切割点，空腹血糖水平应规定为126mg/dl(7.0mmol/L)，可符合糖负荷后2h血糖水平为200mg/dl(11,1mmol/L),这样便于早期筛查，诊断并及时治疗糖尿病。糖尿病的诊断步骤OGTT 口口 服服 葡葡 萄萄 糖糖 耐耐 量量 试试 验验 NGT 糖糖 耐耐 量量 正正 常常 IGT 糖糖 耐耐 量量 减减 低低糖尿病人随诊常规l根据病情需要可定期门诊：每周/每两周/每月/每3个月/每半年/每年l症状、饮食、病人自我监测情况l体格检查:身高、体重、血压、浮肿、血管搏动、皮肤 神经系统、眼底和白内障、下肢(足)。l辅助检查：尿糖、酮体、蛋白、微量白蛋白尿、血糖(空腹和餐后)糖化血红蛋白、HbA1c肝功、肾功、血脂(TC、TG、HDL-C)l糖尿病教育:饮食、运动、个人卫生指导l合理用药糖尿病急性并发症糖尿病酮症酸中毒(DKA)非酮症高渗性糖尿病昏迷(HHS)DKA HHS7.47.37.27.17.015001000500葡萄糖mg/dl糖尿病慢性并发症概述微 血 管 并 发 症糖 尿 病 视 网 膜 病 变糖 尿 病 肾 病外 周 神 经 系 统 病 变大 血 管 并 发 症冠 状 动 脉 病脑 血 管 病外 周 血 管 病糖尿病大血管并发症的危险因素Chait A et al.In:Kahn RC et al,eds.Joslins Diabetes Mellitus.13th ed.Philadelphia,Pa:Lea&Febiger;1994:648-664.心脑血管病心脑血管病动脉粥样动脉粥样硬化家族史硬化家族史吸吸 烟烟中心性中心性肥胖肥胖高胰岛素血症高胰岛素血症胰岛素抵抗胰岛素抵抗 血脂异常血脂异常 高血压病高血压病糖尿病大血管病变的预防措施严格控制血糖 严格控制血压 纠正脂代谢紊乱 控制体重戒烟适当服用抗凝剂，如抗血小板聚集剂阿斯比林非药物和/或药物治疗糖尿病的治疗治疗目的 纠正体内代谢异常 消除症状，防止急、慢性并发症（血管病变为主）防止长期高血糖引起的胰岛细胞损伤 恢复正常体重及体力,维持正常的社会活动 2型糖尿病治疗的总策略饮食控制 合理的体育运动 口服抗糖尿病药 1 促胰岛素分泌剂（磺酰脲类、非磺酰脲类）2 双胍类 3 葡萄糖苷酶抑制剂 4 胰岛素增敏剂（格列酮类）胰岛素（短效、中效、长效；动物或人体；胰岛素类同物，给予方式)控制其它心血管危险因素 -高血压、血脂异常、吸烟、抗血小板聚集，减肥。糖尿病控制目标 良好 一般 不良全血血浆葡萄糖 空腹 4.4-6.1 7.0 7.0 Mmol 非空腹 4.4-8.0 10.0 10.0糖化血红蛋白%7.5血压 mmHg 130/80-140/90 140/90 糖尿病控制目标 良好良好 一般一般 不良不良体重指数体重指数 kg/mkg/m 男男 25 27 2725 27 27 女女 24 26 26 24 26 26总胆固醇总胆固醇 mmol 4.51.11.1 1.1-0.91.1-0.9 0.90.9甘油三脂甘油三脂 mmol 1.51.5 2.2 2.22.2 2.2低密度脂蛋白胆固醇低密度脂蛋白胆固醇 mmol 3.04.04.0饮食治疗的目标控制和平衡代谢 尽可能维持接近正常的血糖水平 预防和治疗急性和慢性并发症 达到满意的血脂水平 通过合适的营养提高整体健康 通过充足的热量供给使成人达到和维持理 想体重;保证儿童和青少年的正常生长和 发育;满足妊娠和哺乳妇女代谢增长的要求，或消耗性疾病如肺结核病康复的需要糖尿病人的热量供给(千卡kg 标准体重)劳动强度 肥胖 正常 消瘦 卧床 15 15-20 20-25 轻体力劳动 20-25 30 35 中体力劳动 30 35 40 重体力劳动 35 40 40-50大庆研究:饮食和运动预防IGT发展成2型糖尿病010203040506070对照饮食运动饮食+运动6年糖尿病发生率潘孝仁等 Diabetes Care 1997;20:537-44%IGT 糖耐量异常糖耐量异常6 年 糖 尿 病 发 生 率糖尿病口服降糖药磺脲类、非磺脲类(促胰岛素分泌剂)双胍类-糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 磺脲类药物的作用机制(一)刺激胰岛素分泌降低肝糖生成肝脏血糖控制增葡萄糖摄取肌肉胰腺ADA.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type II)Diabetes.3rd ed.Alexandria,VA;American Diabetes Association;1994磺脲类药物的作用机制(二)磺脲类药物与细胞膜磺脲类受体结合，影响钾离子通道 钾离子外流受阻，细胞去极化 钙离子内流 钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素葡萄糖ATP敏感的K+通道关闭GLUT-2胰岛素Ca2+通道开放胰岛素葡萄糖6-磷酸葡萄糖葡萄糖激酶去极化细胞排颗粒作用颗粒转位K+通道关闭糖酵解K+ATP去极化K+磺脲类药物磺脲类药物的受体磺脲类药物种类及特点 剂量 半衰期 作用持续 最大剂量 代谢产物 (mg)(小时)时间(小时)(mg)第一代 甲磺丁脲 500 4-5 6-10 3000 弱活性 氯磺丙脲 100 36 24-72 500 强活性 第二代 格列吡嗪 5 2-4 16-24 30 无活性 格列本脲 2.5 10-16 16-24 15 中度活性 格列齐特 80 10-12 24 320 无活性 格列喹酮 30 1-2 8 180 无活性 格列美脲 1 9 16 8 无活性磺脲类药物总结刺激胰岛素分泌平均血糖水平降低 60 mg/dl,平均HbA1c 降低 1-1.5%（当FBG8.5mmol/L,PBG12mmol/L，有望降至正常。若FBG 10mmol/L，单用效差。）副作用包括低血糖，可能增加体重肾/肝功能不全,充血性心衰患者慎用双胍类药物作用机制（一）胰岛素分泌减少减 少 肝 糖 输 出肝脏控 制 血 糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type II)Diabetes.3rd ed.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994一、抑制肠道吸收糖类，二、可增加外周组织（例如肌肉）对葡萄糖的摄取和利用；三、抑制糖原的异生；四、不刺激胰岛素分泌，而增强胰岛素与受体结合。对正常人并无降糖作用，故单独应用不引起低血糖。五、可降脂、降低血液浓度。对IGT效果很好。减少心血管疾病发生。双胍类药物作用机制（二）二甲双胍总结降低胰岛素抵抗与磺脲类降糖作用相似不增加体重单独用药不引起低血糖反应胃肠道不良反应常见可能出现乳酸性酸中毒危险可能有药物相互作用肾/肝功能不全,充血性心衰患者禁用a-糖苷酶抑制剂作用机制a-糖苷酶抑制剂竞争性结合a-糖苷酶，抑制葡萄糖淀粉酶的活性，阻止淀粉多糖分解成葡萄糖，从而延缓葡萄糖的吸收，以降低餐后高血糖。降低餐后血糖(ppPG)和胰岛素水平对正采用通过饮食，磺脲类，二甲双胍或胰岛素治疗的 2型糖尿病患者仍不能控制餐后高血糖者可应用.单独用药不会出现低血糖胃肠道不良反应常见（排气，腹胀，腹泻），影响服药顺应性a-糖苷酶抑制剂总结噻唑烷二酮类的作用机制胰岛素分泌减少减少肝糖输出肝 脏控 制 血 糖增加肌肉葡萄糖摄取增加肌肉葡萄糖摄取肌 肉胰 腺American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type II)Diabetes.3rd ed.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994主要作用是增强靶组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗。噻唑烷二酮类作用机制降低胰岛素抵抗，改善血糖和甘油三酯4周显效，8-12周达到最大疗效与扩容相关的轻度降低血红蛋白和红细胞压积增加体重少见，可能与脂肪转移到皮下组织和水潴留相关肝酶升高（曲格列酮 2.2%比安慰剂 0.6%，已禁用)需每月测ALT/AST，连续 8个月；噻唑烷二酮类总结2型糖尿病的药物联合治疗肥胖或超重的2型糖尿病患者的治疗程序：饮食、运动和体重控制失败后加用双胍类、TZD、或-糖苷酶抑制剂；若失败则上述两种药物之间的联合或上述一种药物加磺脲类或格列耐类；再失败加用胰岛素或胰岛素治疗。体重正常的2型糖尿病患者的治疗程序：饮食、运动和体重控制失败后加用磺脲类或格列耐类和双胍类、或-糖苷酶抑制剂；若失败则联合磺脲类或格列耐类和双胍类和/或-糖苷酶抑制剂和加上TZD；再失败加用胰岛素或改为胰岛素治疗。2型糖尿病胰岛素治疗的指征最大剂量的口服药物不能控制血糖水平 急性创伤、应激、感染或外科手术期间 出现体重下降，酮症和/或酮尿和/或严重的高血糖症状 妊娠及哺乳 肾脏病变、糖尿病眼底病变III期以上 对磺脲类药物过敏或有严重反应者 严重消瘦、一般情况较差者 合用大剂量糖皮质激素及其他升血糖药物者糖尿病控制与并发症的研究(DCCT)目的 研究血糖控制对1型糖尿病并发症发生和发展 的影响设计 病人被随机分配至传统治疗组或使用胰岛素 (多次注射、滴注泵）并进行血糖监测的强化 治疗组病人 1441例1型糖尿病人,平均随访6.5年N Engl J Med.1993;329:977-986.DCCT血糖控制水平012345678910HbA1c(%)传统治疗强化治疗年067891011DCCT:强化血糖控制降低了糖尿病并发症的发生和进展 并发症 危险性下降(%)可信区间(95%)视网膜病变出现 76 62-85(一级预防)视网膜病变进展 54 39-66(二级预防)尿蛋白排泄(mg/24hr)40 39 21-52300 54 19-745年中临床肾病*60 38-74*除外了开始时就患有临床期肾病的病人N1441 Hoodwert BJ et al,Cleve Glin J Med,1994;61:34-3700.10.20.30.40.50.60.70.856789101112DCCT:血糖控制水平与慢性并发症的关系并发症的关系 DCCT Research Group,Diabetes,1996;45:1289-1298概率糖化血红蛋白(%)数值以均数表示治疗9年的视网膜病变进展的累积发生率(概率)与糖化血红蛋白的关系确定强化血糖控制是否会降低2型糖尿病 病人临床并发症的发生 评价各种治疗方法对治疗2型糖尿病的相对效果病人分别接受单纯饮食控制或氯磺丙脲、格列本脲(优降糖)、胰岛素或二甲双胍(仅肥胖病人)的治疗5102名新诊断的无症状2型糖尿病人入选，4209名被随机进行治疗，平均随访11年设计英国前瞻性糖尿病研究 The United Kingdom Prospective Diabetes Study(UKPDS)目的病人UKPDS的血糖控制HbA1c(%)年年0369121509876对照组对照组强化治疗强化治疗UKPDS各种不同治疗HbA1C水平年年HbA1c45678910110123456789传统治疗二甲双胍磺脲类或胰岛素单一治疗的有效率UKPDS 肥胖病人9年随访对肥胖的病人，二甲双胍的作用与格列本脲(优降糖)相似FPG=空腹血浆葡萄糖；HbA1C=糖化血红蛋白(均取中位数)条柱图表示每年截止分析时的病人总数中位FPG(mmol/L)中位HbA1C(%)5678901234567895001000年年NTumer R 等，Ann Intern Med,1996;124:136-145b-细胞功能逐年降低 UKPDS随访6年非肥胖病人(n=887)b细胞功能(%)*通过稳态模型判断 P0.0001,b细胞功能显著减低0255075100012345602550751000123456饮食磺脲类二甲双胍肥胖病人(n=269)年年b细胞功能(%)*UKPDS 研究组，Diabetes,1995;44:1249-1258糖尿病大血管和微血管病的发生率（UKPDS随访9年）Turner R et al;Ann Internal Med 1996;124:136-141出现并发症的病人比例%所有的糖尿病并发症大血管病微血管病年年强化血糖控制使 HbA1c 7.9%降至 7.0%，降低危险性：任何糖尿病终点事件 12%p=0.030微血管终点事件 25%p=0.010心肌梗死 16%p=0.052严格血压控制从 154/87 mmHg 到 144/82 mmHg，降低危险性：任何糖尿病终点事件24%p=0.005微血管终点事件37%p=0.009脑卒中44%p=0.013UKPDS研究血糖/血压控制降低并发症危险性强化血糖控制降低并发症危险性严格血压控制降低并发症危险性血糖控制是2型糖尿病治疗的关键，治疗方案本身无大区别降低糖尿病患者并发症危险性是可以达到的目标UKPDS UKPDS 研究结论研究结论总总 结结糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢病糖尿病的患病率逐年增加糖尿病并发症是糖尿病人致残和早亡的主要原因良好的血糖控制可减少和延缓糖尿病并发症的发生发展选择适当的治疗糖尿病是可防可治的病为防止心脑血管疾病，应注意并加强糖尿病教育,发挥病人的主观能动性，防治心血管危险因素。