糖尿病与脂肪肝

流行病学流行病学2178的糖尿病患者患脂肪肝的糖尿病患者患脂肪肝 446的脂肪肝患者发生糖耐量减退或显性糖尿病的脂肪肝患者发生糖耐量减退或显性糖尿病糖尿病患者脂肪肝患者范建高、曾民德脂肪肝2000年1流行病学流行病学另有研究显示：另有研究显示：2型糖尿病患者是脂肪肝的高发人群型糖尿病患者是脂肪肝的高发人群2脂肪肝的发病机制脂肪肝的发病机制第一次打击学说第一次打击学说 胰岛素抵抗是第一次打击的重要原因胰岛素抵抗是第一次打击的重要原因肝细胞脂肪代谢异常，肝脏内脂肪沉积肝细胞脂肪代谢异常，肝脏内脂肪沉积尤其是脂肪酸和甘油三酯沉积是第一次打击的直接后果尤其是脂肪酸和甘油三酯沉积是第一次打击的直接后果在胰岛素抵抗的情况下在胰岛素抵抗的情况下游离脂肪酸（FFA）大量急剧的产生肝脏对脂肪酸的-氧化能力下降合成或分泌极低密度脂蛋白（VLDL）的能力下降脂肪在肝细胞沉积由此可见胰岛素信号传导的改变和脂质代谢的失衡是脂肪肝形成的主要启动因素由此可见胰岛素信号传导的改变和脂质代谢的失衡是脂肪肝形成的主要启动因素34脂肪肝的后果脂肪肝的后果非酒精性脂肪肝的病情演变非酒精性脂肪肝的病情演变脂肪肝脂肪肝纤维化纤维化肝硬化肝硬化脂肪堆积脂肪堆积致肝肿大致肝肿大可逆转可逆转疤痕组织疤痕组织形成形成疤痕组织疤痕组织无法逆转无法逆转结缔组织生成结缔组织生成破坏肝细胞破坏肝细胞病变不可逆转病变不可逆转5脂肪肝的后果脂肪肝的后果15%的患者可以从单纯的脂肪肝转变为肝纤维化、肝硬的患者可以从单纯的脂肪肝转变为肝纤维化、肝硬化化3的患者可能进展为肝功能衰竭或需要进行肝移植治疗的患者可能进展为肝功能衰竭或需要进行肝移植治疗1515肝纤维化、肝硬化肝纤维化、肝硬化3 3肝功能衰竭肝功能衰竭6脂肪肝的预防及治疗脂肪肝的预防及治疗健康教育、纠正不良生活习惯健康教育、纠正不良生活习惯合理膳食合理膳食加强运动、合理减肥加强运动、合理减肥药物治疗药物治疗7脂肪肝的预防及治疗脂肪肝的预防及治疗药物治疗药物治疗改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗调整血脂紊乱调整血脂紊乱减少活性氧的损伤作用减少活性氧的损伤作用减少肝脏脂质含量减少肝脏脂质含量减少肠源性内毒素血症减少肠源性内毒素血症修复细胞生物膜修复细胞生物膜-易善复易善复8易善复易善复 的历史的历史1939年，年，Dr.Hans Eikermann 第一次从大豆中提取高纯化地磷脂酰胆碱分子片第一次从大豆中提取高纯化地磷脂酰胆碱分子片断，由于其富含必需脂肪酸断，由于其富含必需脂肪酸亚油酸，因此命名其为亚油酸，因此命名其为“必需必需”磷脂磷脂(EPL)1952年，安万特的前身公司之一法国罗纳普朗克公司将年，安万特的前身公司之一法国罗纳普朗克公司将EPL在欧洲投放市场在欧洲投放市场1957年，年，Prof.Klenk和和Dr.Eikermann从大豆粗磷脂中将磷脂酰胆碱提纯至从大豆粗磷脂中将磷脂酰胆碱提纯至65，并获得了第一个专利。，并获得了第一个专利。1959年，应用柱层析技术将年，应用柱层析技术将EPL进一步纯化，获得进一步纯化，获得第二个专利第二个专利1981年，年，Dr.Hanz Betzing在高温下用乙醇作溶剂，将大豆粗磷脂通过硅胶柱进在高温下用乙醇作溶剂，将大豆粗磷脂通过硅胶柱进行纯化，得到高纯度的磷脂酰胆碱行纯化，得到高纯度的磷脂酰胆碱80年代早期，根据年代早期，根据EPL纯化后特定的生化特征，正式将其命名为纯化后特定的生化特征，正式将其命名为“多烯磷脂酰多烯磷脂酰胆碱胆碱”(PPC)，并获得国际生物化学命名委员会并获得国际生物化学命名委员会(IUBNC)接受接受截至截至90年代末，针对年代末，针对PPC的细胞保护作用进行了大量的药理实验的细胞保护作用进行了大量的药理实验(13个体外、个体外、92个体内个体内)及动物实验及动物实验(7种实验动物、种实验动物、28个肝损模型个肝损模型)，并在全世界范围内，并在全世界范围内177个临个临床研究，共床研究，共11033例肝病患者例肝病患者(包括慢性乙、丙型肝炎，脂肪肝，酒精性肝病包括慢性乙、丙型肝炎，脂肪肝，酒精性肝病)入入选，取得了完整的实验及临床资料选，取得了完整的实验及临床资料9易善复易善复 在中国的历史在中国的历史1990年，上海传染病总院和广州市传染病医院进行了年，上海传染病总院和广州市传染病医院进行了“Essentiale”(英文英文名名)的临床疗效观察，取得了第一批国内对于慢性乙型肝炎及重症肝炎临床数据的临床疗效观察，取得了第一批国内对于慢性乙型肝炎及重症肝炎临床数据1993年，安万特的前身公司之一法国罗纳普朗克公司在中国市场正式上市年，安万特的前身公司之一法国罗纳普朗克公司在中国市场正式上市“Essentiale”，中文命名中文命名“肝得健肝得健”1997年，遵照中国卫生部有关文件，肝得健更名为年，遵照中国卫生部有关文件，肝得健更名为“易善力易善力”，英文名不，英文名不变变1998年，上海市消化疾病研究所卫生部临床药理基地牵头，年，上海市消化疾病研究所卫生部临床药理基地牵头，10家医院参与家医院参与下，对下，对Essentiale进行了上市后再认证工作，使得其对于慢性肝炎及脂肪肝的治进行了上市后再认证工作，使得其对于慢性肝炎及脂肪肝的治疗效果及安全性得到进一步证实疗效果及安全性得到进一步证实2000年，年，Essentiale的新一代产品的新一代产品“易善复易善复”在中国上市，其先进的生产工在中国上市，其先进的生产工艺、稳定的性能、优良的剂型及可靠的疗效可以更加方便医生的临床使用及满足艺、稳定的性能、优良的剂型及可靠的疗效可以更加方便医生的临床使用及满足患者需求患者需求2000年，年，“必需必需”磷脂磷脂(多烯磷脂酰胆碱的别称多烯磷脂酰胆碱的别称)列入国家基本用药目录列入国家基本用药目录2003年，易善复胶囊在中国北京合资厂正式分包装，实现了国产化年，易善复胶囊在中国北京合资厂正式分包装，实现了国产化2005年，易善复（多烯磷脂酰胆碱）列入国家医保用药目录年，易善复（多烯磷脂酰胆碱）列入国家医保用药目录2005年，易善复针剂将在中国北京合资厂正式分包装年，易善复针剂将在中国北京合资厂正式分包装10Carbon碳Linoleic acid亚油酸Hydrogen氢Phosphorus磷Polar group=choline 极性基团=胆碱Oxygen氧Linoleic acid亚油酸绝大多数多烯磷脂酰胆碱绝大多数多烯磷脂酰胆碱(PPC)PPC)分子在两个烃基恻链上都是含有不分子在两个烃基恻链上都是含有不饱和双健的亚油酸，这是饱和双健的亚油酸，这是“必需必需”磷脂与其他所有磷脂的重要区别磷脂与其他所有磷脂的重要区别。多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱(PPC)分子结构例图分子结构例图1,2-二亚油酰胆碱二亚油酰胆碱(DLPC)多烯磷脂酰胆碱的分子结构多烯磷脂酰胆碱的分子结构11易善复易善复 的药代动力学的药代动力学通过易善复到达机体的磷脂与内源性磷脂酰胆碱通过脂肪酸模式进入机体的方式不同通过易善复到达机体的磷脂与内源性磷脂酰胆碱通过脂肪酸模式进入机体的方式不同,1,2-二亚油酰磷脂酰胆碱是易善复的主要活性成分，正常情况下不存在于机体二亚油酰磷脂酰胆碱是易善复的主要活性成分，正常情况下不存在于机体+药物的吸收：药物的吸收：磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱(PC)1-酰基溶血磷脂胆碱酰基溶血磷脂胆碱(1-Acyl-Lyso-PC)脂肪酸脂肪酸(FA)磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱(PC)脂肪酸辅酶脂肪酸辅酶A(FA)磷脂酶磷脂酶A溶血溶血PC酰基酰基转移酶转移酶甘油磷脂酰胆碱甘油磷脂酰胆碱(GPC)脂肪酸脂肪酸(FA)甘油三酯甘油三酯(TG)Kennedy通路通路磷脂酰甘油磷脂酰甘油(GP)胆碱胆碱(C)甘油磷脂酰甘油磷脂酰胆碱二酯酶胆碱二酯酶9050哺乳动物，口服游离不饱哺乳动物，口服游离不饱和脂肪酸改变内源性磷脂和脂肪酸改变内源性磷脂酰胆碱脂肪酸的效率不及酰胆碱脂肪酸的效率不及50%，所以不能产生在，所以不能产生在1位和位和2位含多不饱和脂肪位含多不饱和脂肪酸的分子酸的分子12易善复易善复 药理作用方式药理作用方式易善复易善复 可作为生物细胞膜形成和再生的构成成分可作为生物细胞膜形成和再生的构成成分易善复易善复 可增加生物膜流动性可增加生物膜流动性易善复易善复 可调节膜结合酶系统的活性可调节膜结合酶系统的活性易善复易善复 对脂蛋白代谢的影响对脂蛋白代谢的影响易善复易善复 对血液流变学的作用对血液流变学的作用易善复易善复 可转运药物和模拟可转运药物和模拟HDL的作用的作用易善复易善复 可作为多不饱和脂肪酸和胆碱载体可作为多不饱和脂肪酸和胆碱载体易善复易善复 对脂质过氧化反应的影响对脂质过氧化反应的影响易善复易善复 可作为增溶剂可作为增溶剂易善复易善复 可保护免疫性肝细胞可保护免疫性肝细胞易善复易善复 可抗细胞纤维化可抗细胞纤维化13GSH-R易善复易善复14易善复的药理作用易善复的药理作用易善复LPL活性VLDL分解TGLCAT活性HDL摄取胆固醇能力LDL/HDLGSH-R活性抗氧化能力LPL：脂蛋白脂肪酶 LCAT：卵磷脂胆固醇乙酰转移酶 GSH-R：谷胱甘肽还原酶VLDL：极低密度脂蛋白 LDL：低密度脂蛋白 HDL：高密度脂蛋白 TG：甘油三脂15易善复对糖尿病性脂肪肝的作用易善复对糖尿病性脂肪肝的作用国内一项历时国内一项历时4年的开放随机对照临床研究年的开放随机对照临床研究185例糖尿病性脂肪肝患者（例糖尿病性脂肪肝患者（B超诊断），所有病人治疗前超诊断），所有病人治疗前7天停用影响血脂代谢药物。随机分为两组天停用影响血脂代谢药物。随机分为两组对照组（对照组（60例）：给予饮食控制、适当锻炼、常规口服降糖药物例）：给予饮食控制、适当锻炼、常规口服降糖药物易善复组（易善复组（125例）：上述治疗加易善复口服，每天例）：上述治疗加易善复口服，每天3次，每次次，每次2粒粒疗程疗程84天天Med.J.Qilu,Dec.2000,vol.15,No.416易善复对糖尿病性脂肪肝的作用易善复对糖尿病性脂肪肝的作用显效显效B超显示肝脏形态、回声和静脉结构改善超显示肝脏形态、回声和静脉结构改善2级级血脂代谢紊乱明显改善血脂代谢紊乱明显改善ALT恢复正常恢复正常肝区胀痛消失或肝功能恢复正常肝区胀痛消失或肝功能恢复正常有效有效B超显示肝脏形态、回声和静脉结构改善超显示肝脏形态、回声和静脉结构改善1级级血脂代谢紊乱改善血脂代谢紊乱改善ALT较疗程前明显下降较疗程前明显下降肝区胀痛缓解肝区胀痛缓解无效无效治疗后各项指标无明显改善或未达到上述标准治疗后各项指标无明显改善或未达到上述标准17%结论：易善复治疗组有效率（显效、有效及总有率）显著高于对照组，结论：易善复治疗组有效率（显效、有效及总有率）显著高于对照组，统计统计学有显著差异学有显著差异。易善复对糖尿病性脂肪肝的作用易善复对糖尿病性脂肪肝的作用18易善复对糖尿病性脂肪肝的作用易善复对糖尿病性脂肪肝的作用在一个随机、双盲实验中，在一个随机、双盲实验中，30例患有糖尿病性脂肪肝患者例患有糖尿病性脂肪肝患者接受易善复治疗治疗接受易善复治疗治疗4周后，易善复组中患者血清周后，易善复组中患者血清r-GT（r 谷氨酰转谷氨酰转肽酶）肽酶）与对照组相比有明显降低与对照组相比有明显降低治疗治疗6个月后，易善复组中患者肝脏明显缩小，肝细胞脂肪个月后，易善复组中患者肝脏明显缩小，肝细胞脂肪变性好转，组织学评价改善明显变性好转，组织学评价改善明显易善复组中，有易善复组中，有4例治疗成功；而在对照组中仅有例治疗成功；而在对照组中仅有1例获得例获得改善改善19易善复对糖尿病性脂肪肝的作用易善复对糖尿病性脂肪肝的作用20易善复胶囊易善复胶囊 K.J Gundermann,SZCZECIN,1993 The“Essential”phospholipid as a membrane therapeutic易善复的安全性及耐受性易善复的安全性及耐受性39个临床研究的个临床研究的1705例脂质代谢紊乱病人（日剂量例脂质代谢紊乱病人（日剂量700-2700mg）荟萃分析资料显示的易善复总体不良反应发生率为荟萃分析资料显示的易善复总体不良反应发生率为1.3%。且。且全部为胃肠道的药物不良反应，观察到的症状有轻微的非特异性胃部不全部为胃肠道的药物不良反应，观察到的症状有轻微的非特异性胃部不适，软便和腹泻；没有报道有关血液学，血液化学及尿液分析或与其它适，软便和腹泻；没有报道有关血液学，血液化学及尿液分析或与其它物质相互作用引起的异常变化物质相互作用引起的异常变化在在1504例接受易善复病人，例接受易善复病人，20例有这些症状，而安慰剂治疗的例有这些症状，而安慰剂治疗的201例病人有例病人有5例报告；易善复组例报告；易善复组1例病人，因为腹泻而必需中断治疗例病人，因为腹泻而必需中断治疗自自1954至至1989年间，德国销售的易善复胶囊日剂量达年间，德国销售的易善复胶囊日剂量达2亿亿2千千5百百万。没有报道过易善复中毒或服用过量的案例万。没有报道过易善复中毒或服用过量的案例动物实验结果及迄今获得的临床经验，表明易善复可以应用于怀动物实验结果及迄今获得的临床经验，表明易善复可以应用于怀孕期及哺乳期患者孕期及哺乳期患者21易善复注射剂易善复注射剂K.J Gundermann,SZCZECIN,1993 The“Essential”phospholipid as a membrane therapeutic易善复的安全性及耐受性易善复的安全性及耐受性对静脉应用易善复治疗的对静脉应用易善复治疗的3499例病人进行评估，每日静例病人进行评估，每日静脉应用易善复的剂量高达脉应用易善复的剂量高达5000mg，最长持续治疗最长持续治疗3个月，在某个月，在某些病例甚至持续更长时间。尽管某些病例应用剂量相对较高，些病例甚至持续更长时间。尽管某些病例应用剂量相对较高，但不良反应发生率却很低。总共但不良反应发生率却很低。总共27例，发生率为例，发生率为0.77%。仅。仅5例例病人必需中断治疗；其它所有病人，减少剂量，缓慢注射或停病人必需中断治疗；其它所有病人，减少剂量，缓慢注射或停用该药物可完全消除不良反应的症状用该药物可完全消除不良反应的症状自自1979到到1989年十年间，欧洲医生自发记录的静脉使用年十年间，欧洲医生自发记录的静脉使用易善复不良反应发生率等于易善复不良反应发生率等于0.0018%-0.00056%22易善复易善复 适应症适应症急性或慢性肝炎急性或慢性肝炎肝硬化肝硬化肝性昏迷肝性昏迷肝中毒症肝中毒症由各种原因引起的肝脏脂肪变性，胆汁瘀积由各种原因引起的肝脏脂肪变性，胆汁瘀积23易善复胶囊易善复胶囊易善复的剂量及用法易善复的剂量及用法剂型规格：每粒含剂型规格：每粒含228mg多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱每板每板12粒，每盒粒，每盒2板，每盒板，每盒24粒。粒。用法：用法：开始时每日三次，每次两粒（开始时每日三次，每次两粒（456mg）。）。每日服用量最大不能超过每日服用量最大不能超过1368mg（6粒胶囊）粒胶囊）一段时间后，剂量可减至每日三次，每次一粒（一段时间后，剂量可减至每日三次，每次一粒（228mg）维持剂量维持剂量餐后用足够量的液体整粒吞服餐后用足够量的液体整粒吞服不要咀嚼（推荐餐中服用便于消化）24易善复注射剂易善复注射剂易善复的剂量及用法易善复的剂量及用法剂型规格剂型规格：每安瓿每安瓿5ml，含含232.5mg多烯磷脂酰胆碱，每盒多烯磷脂酰胆碱，每盒5安瓿安瓿装装静脉注射：静脉注射：成人和青少年一般每日缓慢静注成人和青少年一般每日缓慢静注1-2安瓿，严重病例每日注射安瓿，严重病例每日注射2-4安瓿安瓿一次可同时注射两安瓿的量一次可同时注射两安瓿的量只可使用澄清的溶液，不可与其他任何注射液混和注射只可使用澄清的溶液，不可与其他任何注射液混和注射静脉输注：静脉输注：每天输注每天输注2-4安瓿，剂量可增加至安瓿，剂量可增加至6-8安瓿安瓿严禁用电解质溶液（生理氯化钠溶液，林格液等）稀释严禁用电解质溶液（生理氯化钠溶液，林格液等）稀释只能用不含电解质的葡萄糖溶液稀释（如：只能用不含电解质的葡萄糖溶液稀释（如：5%/10%葡萄糖溶液；葡萄糖溶液；5%木糖醇溶液）木糖醇溶液）若用其他输液配制，混合液若用其他输液配制，混合液PH值不得低于值不得低于7.5配制好的溶液在输注过程中保持澄清配制好的溶液在输注过程中保持澄清只可使用澄清的溶液只可使用澄清的溶液25