新药临床前研究与开发

主要内容主要内容3.1 新药的临床前研究新药的临床前研究3.2 新药的临床试验新药的临床试验 3.3 GLP和和GCP3.1.3 临床前安全性评价临床前安全性评价l安全性评价（安全性评价（safety evaluation）系通过体外或动物试验，系通过体外或动物试验，以及对人群的观察，阐明新药的毒性及潜在的危害，决定其以及对人群的观察，阐明新药的毒性及潜在的危害，决定其能否进入市场或确定安全使用的条件，以达到最大限度地减能否进入市场或确定安全使用的条件，以达到最大限度地减小临床危害的目的小临床危害的目的l安全性评价贯穿新药发现与开发的全过程安全性评价贯穿新药发现与开发的全过程研究阶段研究阶段主要评价内容主要评价内容评价目的评价目的早期发现早期发现确定候选药物确定候选药物毒性筛选毒性筛选临床前临床前安全性与主要靶器官安全性与主要靶器官完成为人群临床提供安全性完成为人群临床提供安全性的管理要求的管理要求临床试验临床试验毒性作用谱毒性作用谱蓄积效应及作用机制蓄积效应及作用机制上市上市完成全部试验完成全部试验管理要求管理要求上市后上市后确定特殊危险性确定特殊危险性/使用条件使用条件提高安全性提高安全性3.1.3 临床前安全性评价临床前安全性评价l临床前安全性评价临床前安全性评价（即毒理学试验研究（即毒理学试验研究）内容）内容：急性毒性试验急性毒性试验单剂量和单剂量和/或多剂量短期给药。给药剂量或多剂量短期给药。给药剂量向一定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂向一定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生严重毒性的剂量水平及中等毒性剂量水平量、发生严重毒性的剂量水平及中等毒性剂量水平长期毒性试验长期毒性试验用于人体一周或以上的药物，必须要有用于人体一周或以上的药物，必须要有90-18090-180天的动物试验表明其安全性；若是用于慢性疾病治天的动物试验表明其安全性；若是用于慢性疾病治疗，必须进行一年或更长的动物试验疗，必须进行一年或更长的动物试验生殖毒性试验生殖毒性试验包括抚养和交配行为、胚胎早期、早产包括抚养和交配行为、胚胎早期、早产和产后发育、多代影响和致畸性和产后发育、多代影响和致畸性遗传毒性试验遗传毒性试验测定试验化合物是否引起基因突变或引测定试验化合物是否引起基因突变或引起微粒体或起微粒体或DNA的损伤的损伤3.1.3 临床前安全性评价临床前安全性评价l临床前安全性评价临床前安全性评价（即毒理学试验研究（即毒理学试验研究）内容）内容：致癌试验致癌试验当一个化合物具有足够的前景进入人体临床当一个化合物具有足够的前景进入人体临床试验时才进行试验时才进行依赖性试验依赖性试验分为神经药理学试验、躯体依赖性试验和分为神经药理学试验、躯体依赖性试验和精神依赖性试验精神依赖性试验毒代动力学试验毒代动力学试验运用药代动力学的原理和方法，定量运用药代动力学的原理和方法，定量地研究毒性剂量下，药物在动物体内的吸收、分布、代谢、地研究毒性剂量下，药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程及特点排泄过程及特点 刺激性、过敏性和溶血性试验刺激性、过敏性和溶血性试验药物制剂经眼、耳、鼻、药物制剂经眼、耳、鼻、口腔、呼吸道、关节腔、皮肤、直肠、阴道、静脉、动脉、口腔、呼吸道、关节腔、皮肤、直肠、阴道、静脉、动脉、肌肉、皮下、静脉旁和鞘内等肌肉、皮下、静脉旁和鞘内等非非口服途径给药，对用药局口服途径给药，对用药局部产生的毒性（如刺激性和过敏性等）及对全身产生的毒部产生的毒性（如刺激性和过敏性等）及对全身产生的毒性（如过敏性和溶血性等）性（如过敏性和溶血性等）3.1.3 临床前安全性评价临床前安全性评价l新药毒理学一般研究流程新药毒理学一般研究流程 毒理学评价遗传遗传毒理学毒理学急性急性毒理学毒理学亚急性亚急性毒理学毒理学(14d90d)慢性慢性毒理学毒理学(6m/9m/12m)致癌性试验致癌性试验(2-year)质量研究质量研究(ICH)毒代动力学毒代动力学生殖发育毒理学生殖发育毒理学非非正正规规的的先先导导优优化化试试验验(急急毒毒或或14d毒毒理理试试验验，代代谢谢，遗遗传传毒毒性性试验试验)比较代谢研究比较代谢研究(体内体内/体外体外)安全性药理学安全性药理学主要代谢产物的毒理学主要代谢产物的毒理学环境评估环境评估3.1.4 新药研究申请新药研究申请l新药研究申请新药研究申请（Investigational New Drug,IND）：）：报送有关资料报送有关资料(研制方法、药理及毒理试验结果、质量指标研制方法、药理及毒理试验结果、质量指标等等)和样品和样品经经SFDA批准、获得批准、获得药物临床试验批件药物临床试验批件后，才后，才能开始进能开始进行行临床临床试验试验l美国的美国的IND流程流程 向向FDA提交初始提交初始IND申请申请 FDA评评审审 （最（最长长30d）退回申请退回申请（需要进一步的资料）（需要进一步的资料）申请人申请人提供修订提供修订许可申请许可申请3.2 新药的临床试验新药的临床试验 l临床试验临床试验（Clinical Trial）任何在任何在人体人体（病人或健康志愿者）进（病人或健康志愿者）进行的药物系统性研究，以证实试验药物的作用、不良反应及试验药物行的药物系统性研究，以证实试验药物的作用、不良反应及试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，确定试验药物的疗效与安全性的吸收、分布、代谢和排泄，确定试验药物的疗效与安全性l药品注册管理办法药品注册管理办法附件附件分别对中药和天然药物、化学药分别对中药和天然药物、化学药品、生物制品的临床试验，作出了一些具体规定品、生物制品的临床试验，作出了一些具体规定l临床试验包括生物等效性试验临床试验包括生物等效性试验必须遵循必须遵循GCPGCP和赫尔辛基宣言，和赫尔辛基宣言，并且应由具备药物临床试验资格的机构承担并且应由具备药物临床试验资格的机构承担l临床试验分期临床试验分期I、II、III、IV期，在某些特殊情况下，经期，在某些特殊情况下，经SFDA批准也可仅进行批准也可仅进行II期、期、III期临床试验或仅进行期临床试验或仅进行III期临床试验期临床试验 例如：AZT的临床试验只进行了106天，发现能显著增加病人存活率，FDA批准其上市之前用于治疗4000多名艾滋病患者。3.2 新药的临床试验新药的临床试验 l新药临床试验的分期新药临床试验的分期试验试验分期分期试验人群试验人群试验例数试验例数试验内容试验内容试验目的试验目的试验时间试验时间期期健康健康志愿者志愿者2020耐受性试验耐受性试验药代动力学药代动力学安全性为主安全性为主提供给药方案依据提供给药方案依据数月数月期期患者患者100100（300300）多中心试验多中心试验有效性探索期有效性探索期数月数月2 2年年期期患者患者300300（500500）扩大的多中心试验扩大的多中心试验有效性确证期有效性确证期评价利益与风险评价利益与风险1 14 4年年期期患者患者20002000应用研究阶段应用研究阶段上市后监测期上市后监测期3 35 5年年注：括号内为预防用生物制品试验例数注：括号内为预防用生物制品试验例数3.2.1 期临床试验期临床试验3.2.1.1 人体耐受性试验人体耐受性试验 3.2.1.2 人体药代动力学试验人体药代动力学试验3.2.1.3 试验报告的撰写试验报告的撰写 临床试验报告是对药物临床试验过程和结果的总结，可参临床试验报告是对药物临床试验过程和结果的总结，可参考相关格式，以满足药品注册申请的要求。考相关格式，以满足药品注册申请的要求。3.2.1.1 人体耐受性试验人体耐受性试验l目标目标在临床前研究的基础上，根据动物试验的在临床前研究的基础上，根据动物试验的有效量有效量、耐受量耐受量和和中毒量中毒量，估算出符合安全要求的，估算出符合安全要求的最小最小剂量和剂量和最大最大剂量剂量l方法方法观察人体对药物的的耐受程度及其产生的不良反应，观察人体对药物的的耐受程度及其产生的不良反应，为为期临床试验提供合适的剂量期临床试验提供合适的剂量 首先进行首先进行单剂量递增耐受性试验，再视临床给药方案单剂量递增耐受性试验，再视临床给药方案确定是否进行多剂量耐受性试验确定是否进行多剂量耐受性试验 3.2.1.1 人体耐受性试验人体耐受性试验l初始剂量的确定方法初始剂量的确定方法 Blach well法法 初始剂量不超过敏感动物初始剂量不超过敏感动物LD50的的1/600或最小有效剂量的或最小有效剂量的1/60；改良改良Blach well法法 目前常用的一种方法，考虑了临床前研究目前常用的一种方法，考虑了临床前研究4种试验的安全因素，种试验的安全因素，即两种动物急性毒性试验即两种动物急性毒性试验 LD50 的的1/600、两种动物长期毒性试验中出现毒性剂量的、两种动物长期毒性试验中出现毒性剂量的1/60，以其中的最小剂量作为初始剂量；，以其中的最小剂量作为初始剂量；Dollery法法 主要考虑药效因素，适用于毒性很小的药物，以最敏感动物的最小有主要考虑药效因素，适用于毒性很小的药物，以最敏感动物的最小有效量的效量的1%2%或同类药物临床治疗量的或同类药物临床治疗量的1/10，作为初始剂量；，作为初始剂量；改良改良Fibonacci法法 简单易行，曾较为常用，但只凭一两种动物进行估算简单易行，曾较为常用，但只凭一两种动物进行估算，LD50 和最低毒性剂量的变动幅度较大，以小鼠急性毒性和最低毒性剂量的变动幅度较大，以小鼠急性毒性 LD50 的的1/100或大动物最低毒性剂量或大动物最低毒性剂量的的1/401/30，作为初始剂量；，作为初始剂量；体表面积法体表面积法 按体表面积换算动物和人的有效剂量，以此剂量的按体表面积换算动物和人的有效剂量，以此剂量的1/10作为初始剂量作为初始剂量3.2.1.1 人体耐受性试验人体耐受性试验l例如，例如，某新药在临床前的急性毒性试验中，该药的小鼠某新药在临床前的急性毒性试验中，该药的小鼠LD50 3000 mg/kg，大鼠，大鼠LD50 900 mg/kg；在长期毒性试验；在长期毒性试验中，狗出现毒性的剂量为中，狗出现毒性的剂量为180 mg/kg按按LD50 的的1/600 及长期毒性试验的及长期毒性试验的1/60计算，其剂量分别计算，其剂量分别为为5mg/kg、1.5 mg/kg及及3 mg/kg，取其中最低剂量，人体，取其中最低剂量，人体耐受性试验初始剂量确定为耐受性试验初始剂量确定为1.5 mg/kg（约约100 mg/人人）经研究证明该剂量是恰当的，它既不引起受试者任何不良经研究证明该剂量是恰当的，它既不引起受试者任何不良反应，同时与最大剂量组又不会相距太大，使受试剂量组反应，同时与最大剂量组又不会相距太大，使受试剂量组过多，增加不必要的人、时间及经济的负担过多，增加不必要的人、时间及经济的负担3.2.1.1 人体耐受性试验人体耐受性试验l最大剂量的确定方法最大剂量的确定方法 临床应用同类或结构接近药物的单次最大剂量临床应用同类或结构接近药物的单次最大剂量；动物长期毒性试验中引起中毒症状或脏器出现可逆性变化动物长期毒性试验中引起中毒症状或脏器出现可逆性变化剂量的剂量的1/10；动物长期毒性试验中最大耐受量的动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5 1/2；试验达到最大剂量仍未出现不良反应时，一般即可终止试验达到最大剂量仍未出现不良反应时，一般即可终止试验并以此剂量作为最大耐受剂量；剂量递增到出现终止试验并以此剂量作为最大耐受剂量；剂量递增到出现终止指标或其它较严重的不良反应时，虽未达到规定的最大剂指标或其它较严重的不良反应时，虽未达到规定的最大剂量，也应终止试验，并以此前的剂量作为最大耐受剂量量，也应终止试验，并以此前的剂量作为最大耐受剂量 3.2.1.2 人体药代动力学试验人体药代动力学试验l人体药代动力学试验人体药代动力学试验：根据人体耐受性试验确定的剂量根据人体耐受性试验确定的剂量范围，测定药物浓度的历时性变化，进行药代动力学分析，范围，测定药物浓度的历时性变化，进行药代动力学分析，研究药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄的动态变化研究药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄的动态变化规律规律l人体药代动力学试验流程如下图所示人体药代动力学试验流程如下图所示：3.2.1.2 人体药代动力学试验人体药代动力学试验取消试验申报者研究者签订试验合同书查阅临床前实验资料制定试验方案和知情同意书样稿提交伦理委员会讨论批 准不批准不完善确定参加试验的研究人员根据意见整改具有任职行医资格具有试验方案中所要求的专业知识和经验对临床试验研究方法具有丰富经验或能得到本单位有经验研究者指导熟悉申办者提供的临床试验有关资料和文献熟悉临床试验管理规范遵守国家有关法律法规和道德规范SFDA批件药检部门签发的药品质量检验报告研究者手册临床前实验资料预试验，建立药物浓度测定方法招募志愿者，签署知情同意书，筛选正常志愿者，初筛合格后体检（一般检查及实验室检查）准备试验药物、器材、试剂不合格合 格淘 汰试验前1天住院分组，确定各组受试者人数测定标本中药物浓度，做好试验记录留取标本，妥善保存，观察不良反应并记录按试验方案及操作流程图操作整理全部原始资料并装订存档用规定程序计算药代动力学参数按药品申报要求写好总结报告3.2.1.2 人体药代动力学试验人体药代动力学试验l新药新药期临床试验的药动学研究内容期临床试验的药动学研究内容 单次与多次给药的药代动力学研究；单次与多次给药的药代动力学研究；进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究；进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究；如果新药为前体药物或药物在人体内主要以代谢方式进如果新药为前体药物或药物在人体内主要以代谢方式进行消除，并产生大量具有药理活性代谢产物者，则需进行行消除，并产生大量具有药理活性代谢产物者，则需进行新药的代谢途径、代谢物结构及其药动学的研究；新药的代谢途径、代谢物结构及其药动学的研究；药物药物-药物药代动力学相互作用研究。药物药代动力学相互作用研究。3.2.1.2 人体药代动力学试验人体药代动力学试验l新药新药期或期或期临床试验的药动学研究内容期临床试验的药动学研究内容 新药在相应病人体内的药动学研究，包括单次和多次给药；新药在相应病人体内的药动学研究，包括单次和多次给药；研究者根据试验新药的药理学特点、新药临床用药的需要以及试验条研究者根据试验新药的药理学特点、新药临床用药的需要以及试验条件的可行性来选择和决定的临床药动学研究，包括：件的可行性来选择和决定的临床药动学研究，包括：新药在人体内血药浓度和临床学效应的相关性研究；新药在人体内血药浓度和临床学效应的相关性研究；药物和可能配伍用药的其他药物的相互作用中的药动学研究；药物和可能配伍用药的其他药物的相互作用中的药动学研究；新药在人体组织和分泌物中分泌和排泄的研究；新药在人体组织和分泌物中分泌和排泄的研究；新药的特殊人群药动学研究；新药的特殊人群药动学研究；个体差异和不同种族差异（遗传因素的影响）的药动学研究。个体差异和不同种族差异（遗传因素的影响）的药动学研究。3.2.2 期临床试验期临床试验l目的目的初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，还包括为全性，还包括为III期临床试验方案的设计和给药剂量的确期临床试验方案的设计和给药剂量的确定提供依据定提供依据 l方法方法此期的研究设计可以根据具体的研究目的，采用此期的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照试验多种形式，包括随机盲法对照试验 l适度的有效性与安全性的平衡点适度的有效性与安全性的平衡点药物小剂量时毒性低药物小剂量时毒性低却无效，强效的剂量又会产生高毒性，故通过较小的适应却无效，强效的剂量又会产生高毒性，故通过较小的适应症患者群来决定合理的剂量范围，就需要足够的临床评判症患者群来决定合理的剂量范围，就需要足够的临床评判指标与临床药理学家的才智相结合指标与临床药理学家的才智相结合3.2.3 期临床试验期临床试验l目的目的进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据查提供充分的依据 l方法方法期临床试验是期临床试验是期临床试验的延续，一般为扩期临床试验的延续，一般为扩大的多中心试验大的多中心试验 l多中心试验多中心试验多位研究者按同一试验方案在不同地点和多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验，各中心同时开始与结束试验单位同时进行的临床试验，各中心同时开始与结束试验 3.2.4 生物利用度和生物等效性试验生物利用度和生物等效性试验 l生物利用度（生物利用度（Bioavailability，BA）制剂中的药物被吸收进入制剂中的药物被吸收进入血液的速率和程度，分为绝对生物利用度和相对生物利用度血液的速率和程度，分为绝对生物利用度和相对生物利用度l生物等效性（生物等效性（Bioequivalence，BE）用生物利用度研究的方法，用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验异的人体试验lBA和和BE是评价药物制剂质量的重要指标是评价药物制剂质量的重要指标验证同一药物不验证同一药物不同时期同时期(临床试验早期与晚期临床试验早期与晚期 、试验和拟上市等、试验和拟上市等），仿制药与原创药，仿制药与原创药，处方组成成分、比例和工艺等变更时是否具有相同疗效；为保证含同处方组成成分、比例和工艺等变更时是否具有相同疗效；为保证含同一药物活性成分的不同制剂体内行为的一致性、判断后研产品是否可一药物活性成分的不同制剂体内行为的一致性、判断后研产品是否可替代已上市药品的依据替代已上市药品的依据 3.2.5 新药申请新药申请 l新药申请（新药申请（New Drug Application，NDA）三期的临床试验三期的临床试验能够证明药物的安全性、有效性和质量稳定可控，即可向能够证明药物的安全性、有效性和质量稳定可控，即可向SFDASFDA提出新药申请提出新药申请 lNDA内容内容包括临床试验总结报告、统计分析报告以及包括临床试验总结报告、统计分析报告以及数据库等数据库等 lSFDA核准核准发给新药证书；同时对已持有发给新药证书；同时对已持有药品生产药品生产许可证许可证并具备生产条件者，发给药品批准文号并具备生产条件者，发给药品批准文号 3.2.6 期临床试验期临床试验 lIV期临床试验期临床试验上市后进一步扩大的临床试验，在上市后进一步扩大的临床试验，在药品注册管药品注册管理办法理办法中称为监测期并规定为中称为监测期并规定为3 35 5年，也可认为是新药开发的最后年，也可认为是新药开发的最后阶段。阶段。l试验内容试验内容 广泛的应用研究广泛的应用研究 补充的临床试验补充的临床试验 特殊对象（小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾不全患者等）的特殊对象（小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾不全患者等）的临床试验临床试验 ADR的监测的监测 3.3 GLP和和GCPlGLP (Good Laboratory Practice)药品非临床研究质量管理规范药品非临床研究质量管理规范lGCP (Good Clinical Practice)药品临床试验管理规范药品临床试验管理规范GLPGLP是是进进行行药药效效、毒毒性性动动物物试试验验的的准准则则。适适用用于于为为申申请请药药品品注注册册而而进进行行的的非临床研究（新药的实验室评价）。非临床研究（新药的实验室评价）。l有效性评价有效性评价 药效学研究药效学研究：药物作用及作用机制的研究药物作用及作用机制的研究 一一般般药药理理学学研研究究：对对神神经经、心心血血管管、呼呼吸吸系系统统及及根根据据新新药药特特点点增增加加的的对其他系统的影响研究对其他系统的影响研究 药动学研究药动学研究：吸收、分布、代谢吸收、分布、代谢吸收、分布、代谢吸收、分布、代谢(转化转化转化转化)、排泄、排泄、排泄、排泄l安全性评价安全性评价 急性毒性试验急性毒性试验：观察期观察期7-14d7-14d；LDLD5050（半数致死量）（半数致死量）/MTD/MTD（最大耐受量）（最大耐受量）长期毒性试验长期毒性试验：观察期观察期90d90d 特殊毒性试验特殊毒性试验：致突变试验致突变试验（细胞基因突变）（细胞基因突变）致癌试验致癌试验（短期和长期致癌试验）（短期和长期致癌试验）生殖毒性试验生殖毒性试验（一般生殖毒性、致畸胎和围生期毒性试验）（一般生殖毒性、致畸胎和围生期毒性试验）药物依赖性试验药物依赖性试验（身体依赖性和精神依赖性试验）（身体依赖性和精神依赖性试验）3.3.1 GLPGLPGLP主要内容主要内容（2003.9.12003.9.1实施实施,九章四十五条）九章四十五条）第一章总则第一章总则第二章组织机构和人员第二章组织机构和人员第三章实验设施第三章实验设施第四章仪器设备和实验材料第四章仪器设备和实验材料第五章标准操作规程第五章标准操作规程第六章研究工作的实施第六章研究工作的实施第七章资料档案第七章资料档案第八章监督检查第八章监督检查第九章第九章 附则附则3.3.1 GLPGCPGCP规规范范临临临临床床床床试试试试验验验验过过程程（方方案案设设计计、组组织织实实施施、监监查查、稽稽查查、记记录录、分分析析总总结结和和报报告告等等），保保证证试试验验结结果果科科学学可可靠靠，保保障障受受试试者者的的权权益益及及其其安安全全。凡凡进进行行各各期期临临床床试试验验、人人体体生生物物利利用用度度或或生生物物等等效效性性试试验验，均均须须按按本本规规范范执行执行。l药药品品临临床床试试验验：指指任任何何在在人人体体（病病人人或或健健康康志志愿愿者者）进进行行的的药药物物系系统统性性研研究究，以以证证实实或或揭揭示示试试验验药药物物的的作作用用、不不良良反反应应及及/或或试试验验药药物物的的吸吸收收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。l多多中中心心试试验验：多多位位研研究究者者按按同同一一试试验验方方案案在在不不同同地地点点和和单单位位同同时时进进行行的临床试验，各中心同期开始与结束试验。的临床试验，各中心同期开始与结束试验。l受受试试者者的的权权益益保保障障：所所有有以以人人为为对对象象的的研研究究必必须须符符合合世世界界医医学学大大会会赫赫尔尔辛辛基基宣宣言言，即即公公正正、尊尊重重人人格格、力力求求使使受受试试者者最最大大程程度度受受益益和和尽尽可可能避免伤害。能避免伤害。l临床试验的基本原则临床试验的基本原则符合法规要求；符合法规要求；符合科学性；符合科学性；符合道德规范符合道德规范3.3.2 GCP相关用语相关用语 临床试验（临床试验（Clinical Trial）试验方案（试验方案（Protocol）研究者手册（研究者手册（Investigators Brochure）知情同意（知情同意（Informed Consent）知情同意书（知情同意书（Informed Consent Form）伦理委员会（伦理委员会（Ethics Committee）研究者（研究者（Investigator）协调研究者（协调研究者（Coordinating Investigator）申办者（申办者（Sponsor）监查员（监查员（Monitor)3.3.2 GCPGCPGCP主要内容主要内容 （2003.9.12003.9.1实施实施,十三章七十条）十三章七十条）第一章总则第一章总则第一章总则第一章总则 第二章临床试验前的准备与必要条件第二章临床试验前的准备与必要条件第二章临床试验前的准备与必要条件第二章临床试验前的准备与必要条件 第三章受试者的权益保障第三章受试者的权益保障第三章受试者的权益保障第三章受试者的权益保障 第四章试验方案第四章试验方案第四章试验方案第四章试验方案 第五章研究者的职责第五章研究者的职责第五章研究者的职责第五章研究者的职责第六章申办者的职责第六章申办者的职责第六章申办者的职责第六章申办者的职责 第七章监查员的职责第七章监查员的职责第七章监查员的职责第七章监查员的职责 第八章记录与报告第八章记录与报告第八章记录与报告第八章记录与报告 第九章数据管理与统计分析第九章数据管理与统计分析第九章数据管理与统计分析第九章数据管理与统计分析 第十章试验用药品的管理第十章试验用药品的管理第十章试验用药品的管理第十章试验用药品的管理 第十一章质量保证第十一章质量保证第十一章质量保证第十一章质量保证 第十二章多中心试验第十二章多中心试验第十二章多中心试验第十二章多中心试验 第十三章附则第十三章附则第十三章附则第十三章附则 3.3.2 GCP第四章第四章 新药的工艺与质量研究新药的工艺与质量研究4 新药的工艺与质量研究新药的工艺与质量研究l工艺与质量研究工艺与质量研究研究新药制备工艺与产品质量的稳定性、可控性，也称为药学研究l“药品质量是生产出来的质量是生产出来的”工艺研究与质量评价应置于药学研究中同等重要的地位，以充分实现药品生产全过程控制的现代管理观念 主要内容主要内容4.1 试验设计方法试验设计方法4.2 新药的工艺研究新药的工艺研究4.3 新药的质量研究新药的质量研究4.1 试验设计方法试验设计方法l试验设计试验设计以概率论和数理统计为理论基础，安排试验的应用技以概率论和数理统计为理论基础，安排试验的应用技术术l目的目的通过合理地安排试验和正确地分析试验数据，以最少的试通过合理地安排试验和正确地分析试验数据，以最少的试验次数，最少的人力、物力，最短的时间达到生产工艺方案验次数，最少的人力、物力，最短的时间达到生产工艺方案l步骤步骤试验设计、实施试验和分析结果试验设计、实施试验和分析结果l方法方法单因素平行试验，多因素正交设计、均匀设计优选法单因素平行试验，多因素正交设计、均匀设计优选法 在其他条件不变的情况下，考察某一因素对试验结果的影在其他条件不变的情况下，考察某一因素对试验结果的影响，可通过设立不同的考察因素平行进行多个反应来优化响，可通过设立不同的考察因素平行进行多个反应来优化反应条件反应条件 常见的单因素优选法有平分法、常见的单因素优选法有平分法、0.618法、分数法等法、分数法等例例某产品需用一种贵金属作催化剂，当采用量某产品需用一种贵金属作催化剂，当采用量16%时产品合格。为时产品合格。为降低成本，贵金属减少到何种程度时产品仍合格？降低成本，贵金属减少到何种程度时产品仍合格？平分法试验结果平分法试验结果:4.1.1 单因素平行试验优选法单因素平行试验优选法试验号试验号试验点（试验点（%）试验结果试验结果下次范围下次范围（%）18合格合格0824不合格不合格4836合格合格4645合格合格停止停止正交试验设计是利用正交表进行科学地安排与分析多因素正交试验设计是利用正交表进行科学地安排与分析多因素试验的方法试验的方法正交表是一种特别的表格，是正交设计的基本工具正交表是一种特别的表格，是正交设计的基本工具 4.1.2 正交设计正交设计正交表的列数正交表的列数（最多能安排的因素个数，最多能安排的因素个数，包括交互作用、误差等包括交互作用、误差等）正交表的行数正交表的行数（需要做的试验次数需要做的试验次数）各因素的水平数各因素的水平数（各因素的水平数相等各因素的水平数相等）q正交表的代号正交表的代号正交试验设计的基本步骤正交试验设计的基本步骤 确立目标，确定试验因素（包括交互作用）及因素水平确立目标，确定试验因素（包括交互作用）及因素水平 选用合适的正交表选用合适的正交表 按选定的正交表制订试验方案按选定的正交表制订试验方案 进行试验并记录结果进行试验并记录结果 试验结果的计算分析试验结果的计算分析4.1.2 正交设计正交设计例例复方延胡索制剂乙醇渗漉条件的考察复方延胡索制剂乙醇渗漉条件的考察 处方：当归、延胡索、赤芍、丹皮、栀子等处方：当归、延胡索、赤芍、丹皮、栀子等1212味药组成味药组成 因子水平表因子水平表4.1.2 正交设计正交设计影响乙素提取率的主要因素是醇浓度和收集渗漉液量影响乙素提取率的主要因素是醇浓度和收集渗漉液量浸泡时间浸泡时间2424小时与小时与4848小时没有明显区别小时没有明显区别渗漉速度对含量影响很小渗漉速度对含量影响很小优化工艺：优化工艺：A3B2C3D34.1.2 正交设计正交设计l工艺研究工艺研究对原材料或半成品制备成产品的工作、方法、对原材料或半成品制备成产品的工作、方法、技术等进行实验研究的过程技术等进行实验研究的过程l工艺研究的目的工艺研究的目的保证在产品的制备条件和参数的控制下，保证在产品的制备条件和参数的控制下，得到符合质量要求的产品得到符合质量要求的产品l制药生产工艺类型制药生产工艺类型化学合成、提取、生物工程、制剂化学合成、提取、生物工程、制剂l工艺研究的内容工艺研究的内容围绕工业化生产的关键性问题围绕工业化生产的关键性问题 比如比如，缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本，缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本和安全生产等；一条较佳的合成工艺路线应考虑以下几个和安全生产等；一条较佳的合成工艺路线应考虑以下几个方面：方面：选择相对成熟的工艺路线；选择相对成熟的工艺路线；用工业级原料代替化学用工业级原料代替化学试剂；试剂；原料和溶剂的回收套用；原料和溶剂的回收套用；安全生产和环境保护安全生产和环境保护4.2 新药的工艺研究新药的工艺研究l工艺研究的程序与方法工艺研究的程序与方法小量试制小量试制在充分的文献检索基础上，从样品的小量试制在充分的文献检索基础上，从样品的小量试制开始，对新药制备工艺、关键参数进行试验设计、优化开始，对新药制备工艺、关键参数进行试验设计、优化 中试放大中试放大确定工艺耐用性，建立生产工艺操作和过程控确定工艺耐用性，建立生产工艺操作和过程控制规程，制定质量项目标准制规程，制定质量项目标准 工艺验证工艺验证至少连续生产三批，至少连续生产三批，体现不同批次产品质量的体现不同批次产品质量的重现性，以使制备工艺科学、合理、先进、可行重现性，以使制备工艺科学、合理、先进、可行 工艺研究的放大试验工艺研究的放大试验采用与生产基本相符的条件进行工采用与生产基本相符的条件进行工艺放大研究的过程：艺放大研究的过程：逐级经验放大；逐级经验放大；相似模拟放大；相似模拟放大；数数学模拟放大学模拟放大 4.2 新药的工艺研究新药的工艺研究l新药的质量研究新药的质量研究质量标准研究质量标准研究名称、成分或处方、制法（中药）、性状、名称、成分或处方、制法（中药）、性状、鉴别、检查、含量测定、适应证、用法用量、不良反应、鉴别、检查、含量测定、适应证、用法用量、不良反应、禁忌症、注意事项、规格、贮藏、有效期等禁忌症、注意事项、规格、贮藏、有效期等标准物质研究标准物质研究具有高度均匀性、量值准确性、良好稳定具有高度均匀性、量值准确性、良好稳定性的纯净物质；用于确定物品量值、评价测定方法准确性、性的纯净物质；用于确定物品量值、评价测定方法准确性、标定测量仪器等标定测量仪器等质量稳定性研究质量稳定性研究物理稳定性、微生物稳定性和化学稳定物理稳定性、微生物稳定性和化学稳定性；性；研究方法研究方法包括包括影响因素试验、加速试验和长期试验影响因素试验、加速试验和长期试验 4.3 新药的质量研究新药的质量研究l质量标准研究程序质量标准研究程序 查阅资料查阅资料设计方案设计方案方法研究（鉴别、检查、含量测定）方法研究（鉴别、检查、含量测定）制定草制定草案案反复试验反复试验修订草案修订草案编制起草说明编制起草说明l质量标准研究总体原则质量标准研究总体原则 “安全有效、技术先进、经济合理安全有效、技术先进、经济合理”l质量标准研究注意事项质量标准研究注意事项 质量控制与工艺研究同步进行质量控制与工艺研究同步进行 正确设立对照正确设立对照 正确选择检测项目正确选择检测项目 正确选择检测方法正确选择检测方法 正确确定指标水平正确确定指标水平4.3 新药的质量研究新药的质量研究