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从醉驾谈到测量不确定度杨振华2021-08-221 引言2 检验科如何估计测量过程的可靠信性3 术语和定义4 Nordtest Center提出适合检测实验室的估计MU的方法5 Nordtest实际估算步骤6 小结1 引言笔者曾与CNAS同志讨论临床检验结果是否添加测量不确定度问题,她说現在是与执法相关的测量结果,已不得不在测量结果后面加一个正負值.说明结果的可靠性,否那么执法机构很难出执法决定.为什么会这样？上图是4个测量结果,各有2个分別在决定限的上下.实验室能否保室能否保证1,2结果肯定在决定果肯定在决定限下限下,决非醉决非醉驾;3,4肯定肯定为醉醉驾！？执法机构能根据这些结果判罚吗！？要求实验室室给出出测量量结果的可信果的可信 靠靠 范范围，4引自Nordtest report TR537测量量值后面的后面的值Uncertainty and LimitsNow we have results with uncertaintyIs the situation different now?62 检验科如何估计测量量过程程的可靠信性根据人们熟悉的误差理论,测量过程的差异主要有2个來源,即：隨机误差,也就是检验科熟悉的不不精密度精密度 s 或或CV ；系统误差,也就是检验科熟悉的偏移偏移(bias 。言之,此可靠信範围大小主要由此2组分决定。王Figure 1.Comparing ammonium results from two laboratories,Lab 1=199 g/L and Lab 2=188 g/L.To the left the error bars are calculated from results on control samples(1s)and to the right the error bars are expanded measurement uncertainty.3 术语和定义3.1 测量不确定度MU定义3.2 标准测量不确定度,u3.3 合成标准测量不确定度,uc3.4 扩展测量不确定度,U必須记住和分清以下3个符号 u、uc、U3.1 测量不确定度定义测量值后面的值所有测量都受某些误差影响。测量不确定度可告诉我们测量误差的大小。所以测量不确定度是结果报告的重要局部。引自Nordtest report TR537测量不确定度定义？最权威定义来自VIM。VIM 定义1984,1993,2021VIM为International Vocabulary of Metrology-Basic and General Concepts and Associated Terms的缩写。有1984,1993,2021三个版本。相应中国标准为JJY1001通用计量术语及定量最新为2021年版，系源自VIM2021年第3版。从VIM定义开展来理解VIM 1984受测量真值存在范围的估计量。VIM 1993表征合理地赋予被测量之值的分散性，与测量结果相联系的参数。VIM 2021根据所用到的信息，表征赋予被测量量值分散性的非负参数。真值存在范围普通人理解被测量量值分散性包含(可信)区间3.2 标准不确定度准不确定度,u 标标准不确定度准不确定度 standard uncertainty【VIM2.30】全称全称标标准准测测量不确定度量不确定度 standard measurement uncertainty 以以标标准偏差表示的准偏差表示的测测量不确定度。量不确定度。所以不精密度的所以不精密度的标标准准测测量不确定度量不确定度 uimp，即即检验检验科熟悉的科熟悉的标标准偏差准偏差,s或或%CV%RSD：uimp=s 或者或者%uimp=%CV%RSD 3.3 合成合成标准不确定度准不确定度,uc合成合成标准不确定度准不确定度combined standard uncertainty【VIM2.31】全称合成全称合成标准准测量不确定度量不确定度combined standard measurement uncertainty由在一个由在一个测量模型中各量模型中各输入量的入量的标准准测量量不确定度不确定度获得的得的输出量的出量的标准准测量不确定量不确定度。度。-3.4 扩展不确定度展不确定度,U扩展不确定度展不确定度 expanded uncertainty【VIM2.35】全称全称扩展展测量不确定度量不确定度expanded measurement uncertainty合成合成标准不确定度与一个大于准不确定度与一个大于1的数字因子的数字因子的乘的乘积。【注【注2】在本定在本定义中中术语“因子是指包含因子是指包含因子。因子。包含因子包含因子包含因子包含因子 coverage factor,k coverage factor,k 为为为为求得求得求得求得扩扩扩扩展不确定度，展不确定度，展不确定度，展不确定度，对对对对合成合成合成合成标标标标准不确定度所乘准不确定度所乘准不确定度所乘准不确定度所乘的大于的大于的大于的大于1 1的数。的数。的数。的数。【注】【注】【注】【注】包含因子通常用符号包含因子通常用符号包含因子通常用符号包含因子通常用符号k k表示表示表示表示 见见见见 。包含概率包含概率包含概率包含概率 coverage probability coverage probability在在在在规规规规定的包含区定的包含区定的包含区定的包含区间间间间内包含一内包含一内包含一内包含一组组组组被被被被测测测测量真量真量真量真值值值值的概率。的概率。的概率。的概率。【注【注【注【注1 1】本定本定本定本定义义义义适用于适用于适用于适用于GUMGUM中表述的不确定度方法。中表述的不确定度方法。中表述的不确定度方法。中表述的不确定度方法。【注【注【注【注2 2】包含概率在包含概率在包含概率在包含概率在GUMGUM中又称中又称中又称中又称为为为为“置信水准。置信水准。置信水准。置信水准。172024/7/2917 4 Nordtest Center提出适合检测实验室的估计MU的方法基于基于统计学理学理论：如正：如正态分布，可信限估分布，可信限估算算,自由度等。自由度等。应用用统计学技学技术：貝塞氏公式估算：貝塞氏公式估算标准准偏差，偏差，s和和%CV；均；均值的的标准偏差准偏差标准准误,sR/n。广泛按平方和开方原那么估算各因素的合广泛按平方和开方原那么估算各因素的合成方差分析成方差分析。所以所以说此估算方法具有此估算方法具有较强科学性。科学性。此类估算公式特点：MU取决于大的组分计算公式：uc2=u12+u22u1 u2 估算MU公式top-down uc2=ubias2+uimp2式中：uc 合成标准不确定度 ubias 与偏移相关的标准不确定度 uimp 不精密度的标准不确定度進一步公式改为 uc2=ubias2+s2或或uc=ubias2+s25 Nordtest实际估算步骤5.1从IQC数据估算s或CV5.2估算bias的标准不确定度,ubias通过测量参考物质RM,CRM从PT数据估算5.3按公式估算合成测量不确定度,uc5.4乘以包含因子k得到扩展不确定度,U5.1 从IQC数据估算s或CV从IQC数据估算s或CV,比按EP 5或EP15专门进行实验求出s或CV,不僅省时省力,而且反映实验室实际情况.众多专家如Westgard都推荐此方法.问题是取多长时间的数据.各专家看法稍有不同.总的都强调应取较长时间数据,以反响实验室实际变化情况。一般而言一般而言，收集数据，收集数据太少，太少，可因可因不能函不能函盖盖系系统各种各种变异因素异因素,使使评估的估的测量不确量不确定度定度偏低偏低。测量不确定度量不确定度偏低偏低还可源自可源自过分除去离分除去离群群值或者或者过分清理分清理资料。料。依据依据质控品、控品、试剂或其它或其它测量条件出量条件出现重重大改大改变，将，将IQC数据分数据分为亚组：然后合併：然后合併计算有可能减小算有可能减小过高和高和过底底评估不确定度的估不确定度的危危险。如每个批次如每个批次测量屡次量屡次质控品，那么可按控品，那么可按EP 5-A2方法方法评定由于减少了批定由于减少了批间变异异组分，分，可引起低估可引起低估测量不确定度量不确定度。小结这是一个既方便、又实用、比较可靠评定uimp办法。要点：尽可能维持稳定的测量、环境条件。以求得稳定uimp。按试剂校准品批号不同分组评定uimp和MU，可能是一个可行途径。绝不能只在认可时评定MU!5.2估算bias的标准不确定度,ubias5.2.1 通过测量参考物质RM,CRM 5.2.2 从PT数据估算5.2.1 通过屡次测量参考物质此时与偏移有关的不确定度ubias往往由3个组分合成：-实测偏移b；-测量参考物质产生所得均值的测量不确定度s/n 测量均值的标准偏差，标准误，n为测量次数；s为屡次测量的标准偏。-参考物质赋值的不确定度uref。以以通通式表示：式表示：ubias2=b2+uref2+s2/nubias=b2+uref2+s2/n估算ubias的二种情况 a)修正偏移 b)不修正偏移：a)修正偏移如被测量可溯源到参考体系ISO 17511中前三种情况，并能得到公认互通性CRM；或能与参考方法進行比较;或参加了正确性PT。并根据上述实验结果，对本实验室结果的偏移進行修正，可使用下公式：ubias2=s2/n+uref2 ubias=uref2+s2/nb)不修正偏移医学实验室在如下情况：-不少测量ISO 17511第4、5項，目前暂无可靠溯源体系，暂无公认一致结果，不能纠正所谓的“偏移；-偏移小，无显著意义；-其它原因，不考虑修正偏差。公式为：ubias2=s2/n+uref2+b2ubias=b2+uref2+s2/n最理想验证正确度的实验是能将测量系统的校准品溯源到高级別的有证参考物质，CRM。怎么知道公认的CRM？-JCTLM网站的参考物质表；-中国NIM网站；-卫生部或上海市参考实验室网络供给的RM-参加卫生部或上海市临检中心正确度PT评定ubias的步骤步骤1-估算b(偏移,bias)步骤2-估算屡次测量参考物质产生的标准不确定度s/n步骤3-查出参考物质赋值的标准不确定度uref步骤4-将上述各分量合成为ubias步骤1-估算b(偏移偏移,bias)可将可将CRM赋值做做为参考参考值。将重复。将重复测量量CRM所得的均所得的均值与与CRM的的赋值比比较，得出，得出bias。b=-xCRM式中：式中：为重复重复测量量CRM的均的均值xCRM 为CRM的的赋值在在检验医学中，由于被医学中，由于被测样本是来自生物，本是来自生物，不可防止存在生物不可防止存在生物样本中除被本中除被测物以外物物以外物质对测量的影响，即基体量的影响，即基体质效效应。在用在用CRM评估正确度估正确度时，常先要，常先要检查CRM的互換性。的互換性。常以自然的、未常以自然的、未经人工人工处理的生物理的生物标本常本常作作为判断正确性的判断正确性的标准准这正是正是临检中心中心在做工作。在做工作。步骤2-估算屡次测量参考物质产生的不确定度s/n要考要考虑因重复因重复测量量CRM引起的不确定度引起的不确定度即即测量均量均值的分布函数均的分布函数均值的的标准偏差，准偏差，所所谓的的标准准误，估算式，估算式为 s/n式中式中s为屡次重复屡次重复测量量CRM所得不精密度所得不精密度。n为测量次数量次数步骤3-查出参考物质赋值的标准不确定度uref所溯源所溯源CRM有其特定的有其特定的测量不确定度量不确定度uref，按溯源原那么，下一个，按溯源原那么，下一个层次次应包括上一包括上一层次次CRM的的测量不确定度量不确定度uref。見以下溯源。見以下溯源/传递图：步骤4-将上述各分量合成为ubias按平方和开方原那么合成ubias2=b2+uref2+s2/nubias=b2+uref2+s2/n例例1 用用CRMs评定定ubias要要评估某一方法的偏移估某一方法的偏移,实验室可以重复室可以重复测量量一个互通性参考物一个互通性参考物质,其其赋值为6.30.1unit/lk=2，uref为0.05unit/l。测量量6个批次个批次*,并重复并重复测量量2次或次或4个批次，个批次，每次每次测3次次。这是是为防止如防止如试剂和和环境条件境条件等等变化的影响，最好每批次都重新溶解化的影响，最好每批次都重新溶解CRM。*应進行多批次，而非進行多批次，而非1个批次个批次测量。因量。因为1个批次个批次测量量结果可信度不高，不与果可信度不高，不与实际测量量时的条件以及的条件以及环境条件境条件变异相匹配。异相匹配。3下表下表列列举了了12个个测量量量量值，xij，i代表批次，代表批次，j代表重复代表重复测量。量。Measurement RunsReplicate 1Replicate 216.06.126.16.335.96.046.05.955.86.166.06.312次次测量均量均值,是是 6.04 units/L，b(偏移偏移)为：6.3-6.04=0.26 units/L按按EP 5-A2估算出估算出6个批次个批次12个个测量的量的s为0.156unit/l，均均值的的标准不确定度准不确定度s/n是是0.045unit/l：如已如已纠正偏移，那么正偏移，那么ubias的合成的合成标准不确定度准不确定度是：是：ubias=(sRw/n)k+uref2=0.0452+0.052=0.06unit/l如果如果实验室不修正偏移，室不修正偏移，应按下式估算偏移的按下式估算偏移的合成合成标准不确定度：准不确定度：ubias=sRw2/n+uref2+b2=0.0452+0.052+0.0262=0.065unit/l 5.2.2 从PT数据估算如果得不到可通性如果得不到可通性CRM或或暂无公无公认的参考的参考方法，此可見于大多数利用抗原抗体反响方法，此可見于大多数利用抗原抗体反响原理建立的原理建立的检测方法。方法。从从PT数据来数据来评估偏移相关估偏移相关标准准测量不确定量不确定度度ubias方法有多种。但方法有多种。但应用最多并得到公用最多并得到公认是是Nortest TR 537标准中准中应用的方法。用的方法。Nordtest方法特点不是从一次PT结果，这是为了防止单次PT可能产生的偏差。该导那么建议以6 m次PT提供数据作为估算与偏移有关标准测量不确定度的依据。特点1：与测量CRM的区別计算公式差异不将PT公认均值(Ccons)看成为可靠的“参考值,不进行修正。必須考虑偏移b根据定义,公认均值(Ccons)的标准测量不确定度u(Ccons)为sR/n。通式原为：ubias=b2+uref2+s2/n现改为：ubias=b2+uCcons2 ubias=b2+sR2/n特点2必須取相对值相对不确定度,因为各次PT的公认均值Ccons大小不一,故一律改用相对值计算,公式由：ubias=b2+sR2/n改改为%ubias=%b2+%sR2/n進一步改進一步改为%ubias=%b2+%RSDR CV 2/n特点3：取6次PT的相对均值屡次屡次PT的相的相对偏移的均偏移的均值 (%b)2/m屡次屡次PT公公认均均值相相对标准不确定度的均准不确定度的均值%RSD(CV)/n 6(m)m为PT次数次数%ubias=%(%b)2/m+%u(Ccons)2/6(m)=%(%b)2/m+%RSD2/n/6(m),步骤1 估算6次PT相相对偏移的均偏移的均值，1.计算本实验室每次PT结果的相对偏移 b=x-Ccons2.多个多个PT的的 偏移的偏移的相相对均均值,(%b)2/n为什么不直接相加而用平方和的开方？因为6次偏移可能同时有正值和負值！例：某例：某实验室参加室参加7次次PT，数据見下表。，数据見下表。Ccons是是PT组织者在回報中者在回報中给出的共出的共认均均值，x为该实验室室测量量值。平方和均值(%b)2/n=64.89/7=9.27第2步骤：估算6m次PT公认均值相对标准不确定度的均值计算每次PT公认均值的的标准测量不确定,度,sR；換算为相对公认均值的的标准测量不确定,度,sR/Ccons ；或RSDR(CV)计算算每次每次PT公公认均均值相相对标准准不确定不确定,RSDR/n 最最终计算算6(m)次次PT均均值 RSD(CV)/n 6(m)估算估算6(m)次次PT的的Ccons相相对测量量不不确定度确定度的均的均值第3步骤,合成从%ubias2=%(%b)2/n+%u(Ccons)2=9.27+(5.95)2=44.67估算相对偏移标准不确定度%ubias：%ubias=44.67=6.7%PT方法的评述“此法与使用多个有证参考物质CRMs很类似。一般说来从PT得到的bias有较大的不确定度，大于使用CRMs的。是由于CRMs赋值一般比PT的赋值更为确定。在某种情况，从PT估算出的赋值不确定度urefCref对测量目的而言太大，此时可能从PT评定不确定度并不适宜。参加一个组织良好PT是前提如实验室参加的PT方案严谨，组织较好，参加实验室水平高而且数量较多10，如美国CAP。如果目前尚无法溯源,完全可以应用此法估算%ubias。5.3 合成测量不确定度,uc设定实验室IQC的不精密度为2.0%,那么与上述2例计算偏移不确定度合成为：例1 x=6.04unit/l ubias=0.065unit/l%ubias=1.1%uc=2.02+1.12=2.3%例2%ubias=6.7%uc=2.02+6.72=7.0%5.4 估算扩展测量确定度,U公式U=kxuc 检验结果,常用k=295%置信区间例1U=2x2.3%=4.6%例2U=2x7.0%=14.0%6 小结简单扼要介扼要介绍了适合了适合临床常床常规实验室室评定定MU的的2类方法方法,可作可作为按按ISO 15189要求估算要求估算MU之用。之用。End of part 1
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