遗传药理学--课件

pptppt课件课件1 1遗传药理学pptppt课件课件2 2简介基本概念遗传药理学的研究方法遗传因素对药物作用的影响pptppt课件课件3 3 第 一 节 简 介pptppt课件课件4 4 某些人由于对药物的作用非常敏感而产生特异质反应，而另一些人由于遗传特征的不同而对药物具有很强的耐药性。在环境因素一致条件下，不同个体对药物反应的差异主要取决于遗传因素。pptppt课件课件5 5遗传药理学的建立 20世纪50年代，Motulsky和Vogel正式将遗传药理学作为一门药理学分支提出来 Motulsky在1957年认为对药物的异常反应有时是由于遗传决定的酶缺损而引起的 Vogel于1959年首先使用“遗传药理学（pharmacogenetcis）”这一名词pptppt课件课件6 6遗传药理学的里程碑工作 1956，Carson等发现对伯氨喹敏感者G6PD缺乏 1957，Kalow证实对琥珀胆碱反应异常是胆碱酯酶的亲和力异常所致 1960，Evans等发现了异烟肼代谢率的遗传差异 2001，人类基因组项目完成pptppt课件课件7 7遗传药理学遗传药理学(PharmacogeneticsPharmacogenetics)研研究究人人体体遗遗传传变变异异引引起起的的药药物物反反应应异异常常的的学学科科。是是近近年年来来药药理理学学与与遗遗传传学学、生生物物化化学学、分分子子生生物物学等多学科相结合发展起来的边缘学科。学等多学科相结合发展起来的边缘学科。广广义义：研研究究任任何何有有生生命命的的物物种种因因先先天天性性遗遗传传变变异异而而发生的对外源性物质反应异常的一门学科。发生的对外源性物质反应异常的一门学科。pptppt课件课件8 8遗传药理学的研究范围：遗传药理学的研究范围：遗传变异对药物反应的影响;遗传变异对药代动力学和药效动力学的影响;对药物有无遗传性异常反应的预测;药物代谢酶多态性、转运载体多态性和受体多态性；药物对基因的影响，包括致癌致畸作用的遗传学基础;遗传病的药物和基因治疗。pptppt课件课件9 9第二节遗传药理学的基本概念pptppt课件课件1010DNADNA 遗遗传传的的主主要要物物质质基基础础，是是细细胞胞核核染染色色体体上上的的DNADNA，DNADNA是携带遗传基因，传递遗传信息最基本的物质。是携带遗传基因，传递遗传信息最基本的物质。染色体染色体(chromosome)(chromosome)和同源染色体和同源染色体 真真核核生生物物的的细细胞胞核核中中由由DNADNA、蛋蛋白白质质和和少少量量RNARNA所所组组成成的的核核蛋蛋白白线线状状物物，能能被被碱碱性性染染料料染染色色，故故名名染染色色体体。它它是是遗遗传传物物质质的的载载体体。在在细细胞胞分分裂裂过过程程中中经经染染色色在在显显微微镜镜下下可可看看到到它它有有一一定定的的形形态态结结构构和和变变化化规规律律。原原核核生生物物和和病病毒毒的的染染色色体体则则只只由由DNADNA或或RNARNA所所组组成成。在在生生物物体体细细胞胞中中，具具有有同同一一种种形形态态特特征征的的染染色色体体通通常常成成对对存存在在，称称它它们们为为同同源源染染色色体体。同同源源染染色色体体不不仅仅形形态态和和结结构构相相同同，而而且且它它们们所所含含的的基因位点也往往相同。基因位点也往往相同。pptppt课件课件1111基因（gene）储有遗传信息的DNA片段称为基因。等位基因(allele)将控制一对相对性状位于同源染色体上相同位点的不同形式的基因。pptppt课件课件1212杂合子（heterozygote）指在一对同源染色体的特定位点上具有两个不同等位基因的个体。纯合子（homozygote）指在一对同源染色体的特定位点上具有两个相同等位基因的个体。pptppt课件课件1313表型(phenotype)生物体所表现的性状。这里指药物疗效的个体差异为表型。在基因水平上描述遗传特征。基因型(genotype)生物体性状表现的内在遗传物质。这里指与药物作用有关的基因结构为基因型。例如血红蛋白S基因纯合子引起的镰状细胞贫血。pptppt课件课件1414中 间 性 遗 传（intermediate intermediate inheritanceinheritance）在杂合子状态下，部分表现出来的基因，又称为不完全性显性。也即子代性状表现是双亲性状的中间型。例例如如：血血红蛋白红蛋白S S基因杂合子引起的镰状细胞贫血。基因杂合子引起的镰状细胞贫血。共显性（codominancecodominance）指在杂合子中，两个等位基因都能得到表现。即双亲的性状同时在子代身上表现出来。例如例如G-6-PDG-6-PD缺乏患者红细胞的嵌合子表现。缺乏患者红细胞的嵌合子表现。pptppt课件课件1515 G6PD缺乏症外周血片示嵌合体绿箭头示正常红细胞；黄箭头示G6PD缺乏红细胞 pptppt课件课件1616单基因遗传变异单基因遗传变异(monogenic variance(monogenic variance）是指一个等位基因发生变异而影响生是指一个等位基因发生变异而影响生物体的可见性状。物体的可见性状。单核苷酸多态性（单核苷酸多态性（SNP)SNP)指同一位点的不同等位基因之间个别核苷指同一位点的不同等位基因之间个别核苷酸的差异或只有小的插入、缺失等。酸的差异或只有小的插入、缺失等。pptppt课件课件1717遗传多态性(genetic polymorphism)许多药物代谢酶具有遗传变异，其中大多数表现为遗传多态性。它是一种单基因状态，由同一正常人群中的同一基因位点上具有多个等位基因引起。因而药物与机体相互作用可出现多种表型。影响药物代谢的多态性涉及机体对药物代谢酶的遗传变异pptppt课件课件1818单基因遗传方式 常染色体显性遗传 常染色体隐性遗传 性连锁(X连锁)显性遗传 性连锁(X连锁)隐性遗传pptppt课件课件1919常染色体显性遗传（AD）变异基因属于显性基因，纯合子、杂合子都表现出疾病。患病情况常有较大可变性。每代都可出现患者，出现连续传递现象。醛脱氢酶代谢、香豆素抗凝血作用耐受症、恶性高热症等属于常染色体显性遗传。pptppt课件课件2020常染色体隐性遗传（AR）变异基因属隐性基因，纯合子才表现疾病，杂合子不表现。不出现连续传递现象。多为散发或隔代遗传。乙酰化多态性、1-抗胰蛋白酶缺陷、CYP2C19多态性、CYP2D6多态性等属于隐性遗传。pptppt课件课件2121性连锁(X连锁)显性遗传 性连锁遗传主要系指X染色体所携带的基因遗传。（X连锁）显性遗传是指致病基因属于性染色体上的显性基因。女性获得显性基因机率高于男性一倍。pptppt课件课件2222性连锁(X连锁)隐性遗传致病基因系指位于X染色体上的隐性基因。男性发病率高于女性。pptppt课件课件2323多基因遗传 多基因遗传是由许多因子（遗传的和多基因遗传是由许多因子（遗传的和多基因遗传是由许多因子（遗传的和多基因遗传是由许多因子（遗传的和环境的）决定的遗传。遗传的因子是多基因，环境的）决定的遗传。遗传的因子是多基因，环境的）决定的遗传。遗传的因子是多基因，环境的）决定的遗传。遗传的因子是多基因，这意味着由不同基因位置上的许多基因所决定这意味着由不同基因位置上的许多基因所决定这意味着由不同基因位置上的许多基因所决定这意味着由不同基因位置上的许多基因所决定的，每个基因有一份小的附加效应。的，每个基因有一份小的附加效应。的，每个基因有一份小的附加效应。的，每个基因有一份小的附加效应。多基因间没有显性和隐性的区别；家族多基因间没有显性和隐性的区别；家族多基因间没有显性和隐性的区别；家族多基因间没有显性和隐性的区别；家族性不及单基因遗传明显；受环境因素的影响较性不及单基因遗传明显；受环境因素的影响较性不及单基因遗传明显；受环境因素的影响较性不及单基因遗传明显；受环境因素的影响较大。大。大。大。pptppt课件课件2424第三节遗传药理学的研究方法 pptppt课件课件2525uu临床观察临床观察uu双生子研究双生子研究uu动物模型动物模型uu细胞学研究细胞学研究uu遗传多态性遗传多态性pptppt课件课件2626临床观察 全身麻醉药引起体温升高 琥珀胆碱引起长时间呼吸停止 对香豆素类抗凝血药的耐受性 别嘌呤醇诱发痛风性关节炎 在很多情况下这种不正常的药物反应是由于等位基因变异在单一基因位点（genetic locus）而引起的。pptppt课件课件2727双生子研究 利用同卵双生子和异卵双生子在遗传组成利用同卵双生子和异卵双生子在遗传组成上的相同性和相异性，研究遗传因素和环境因素上的相同性和相异性，研究遗传因素和环境因素对人体性状的作用，这种方法称为双生子法对人体性状的作用，这种方法称为双生子法（twin method)twin method)。意义：双生子研究方法可以确定表型变异意义：双生子研究方法可以确定表型变异是由于不同环境对基因作用所致还是同一环境下是由于不同环境对基因作用所致还是同一环境下不同基因型所致。不同基因型所致。同卵双生子之间的任何变异均由环境引起，同卵双生子之间的任何变异均由环境引起，而异卵双生子之间较同卵双生子之间有更大的表而异卵双生子之间较同卵双生子之间有更大的表型变异则由遗传因素引起的。型变异则由遗传因素引起的。pptppt课件课件2828遗传系数（heredity coefficient）/遗传力（heritability）遗遗传传因因素素产产生生的的影影响响程程度度。区区别别遗遗传传因因素素与与后后天天环环境境因因素素对对个个体体及及种种族族的的药药物物反反应应和和药药物物代代谢谢差差异异的的影影响响。根根据据同同卵卵双双生生子子的的遗遗传传变变异异最最小小而而异卵双生子的遗传变异性较大异卵双生子的遗传变异性较大，按下列公式，按下列公式表示：表示：式式中中h h表表示示遗遗传传系系数数，其其范范围围为为0-10-1。0 0表表示示没没有有遗遗传传的的因因素素或或微微不不足足道道，而而1 1表表示示完完全全受遗传因素影响。受遗传因素影响。异卵双生子间方差单卵双生子间方差异卵双生子间方差单卵双生子间方差h2=异卵双生子间方差异卵双生子间方差pptppt课件课件2929 苯巴比妥的遗传系数为0.99。香豆素、安替比林、保泰松、乙醇、去甲替林的遗传系数在0.88和0.98之间，表明这些药物的药理学特点与遗传因素关系密切。pptppt课件课件3030动物模型 通过转基因、基因剔除或遗传筛选等方法可获得一些药理学重要的遗传模型。华法林耐药性大鼠 对化学性致癌易感的小鼠 乙酰化多型性家兔pptppt课件课件3131细胞学研究细胞水平上探讨遗传因素对药物代谢和反应的影响。应用末梢血淋巴细胞、单核细胞、头发毛囊、皮肤和胎盘进行研究，并分析其表型。pptppt课件课件3232限 止 性 片 段 长 度 多 态 性（restriction fragment length polymorphism,RFLP）检测是采用限制性内切酶识别变异的DNA序列。RFLP已用于治疗先天性代谢异常。用RFLP已鉴别6-磷酸葡萄糖脱氢酶、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核苷转移酶、类固醇21-羟化酶以及P450 1基因的等位基因变异。一些新技术用于探测单个核苷酸变异等位基因的差别。pptppt课件课件3333表型分型 通过检测个体的代谢能力来间接分析基因变异。选择某些药物代谢酶的特定底物作为探针药物，给受试者口服之后收集一定时间的血样或尿液，采用HPLC等手段分离测定血（尿）中原型药物和代谢物，计算原型药物/代谢物摩尔浓度比值(MR)，依据一定的分界点（antimode）将受试者区分为慢代谢(PM)、中代谢(IM)、快代谢(EM)和极快代谢者(UM)。方法学pptppt课件课件3434表型分型可直观地反映出受试者对某些药物在体内代谢的快慢程度。异喹呱CYP2D6酶的表型测定（2型）美芬妥英美芬妥因羟化酶（CYP2C19)的表型（2型）异烟肼N-乙酰化转移酶（NAT2)的表型测定（3型）pptppt课件课件3535基因分型通过提取受试者通过提取受试者DNA而直接分析基因变而直接分析基因变异，可以快速、准确地诊断出有药物代异，可以快速、准确地诊断出有药物代谢或受体活性异常的个体，且结果终身谢或受体活性异常的个体，且结果终身不变。目前常用的方法有聚合酶链反应不变。目前常用的方法有聚合酶链反应（PCR)和限制性片段长度多态性分析和限制性片段长度多态性分析（RFLP）。）。方法学pptppt课件课件3636第四节遗传因素对药物作用的影响 pptppt课件课件3737p遗传因素对药物动力学的影响p遗传因素对药效学的影响pptppt课件课件3838遗传变异与药物吸收遗传变异与药物吸收 先天性内因子缺乏先天性内因子缺乏先天性内因子缺乏先天性内因子缺乏影响维生素影响维生素B B1212的吸收，引起恶性贫血的吸收，引起恶性贫血乳糖酶功能低下乳糖酶功能低下乳糖酶功能低下乳糖酶功能低下乳糖吸收不良，引起遗传性乳糖不耐受症乳糖吸收不良，引起遗传性乳糖不耐受症醛缩酶醛缩酶醛缩酶醛缩酶B B缺陷缺陷缺陷缺陷果糖吸收障碍，诱发腹痛果糖吸收障碍，诱发腹痛 P-P-糖蛋白过量表达糖蛋白过量表达糖蛋白过量表达糖蛋白过量表达肿瘤细胞的多药耐药性及利多卡因、苯巴比妥的肿瘤细胞的多药耐药性及利多卡因、苯巴比妥的生物利用度降低生物利用度降低pptppt课件课件3939遗传变异与药物分布遗传变异与药物分布 白蛋白变异或缺失白蛋白变异或缺失 血浆蛋白结合率高的药物作用增强 1酸性糖蛋白变异酸性糖蛋白变异 A（高）、F1、S（低）三种变异型对碱性药物的亲和力不同pptppt课件课件4040甲状腺素运载蛋白变异甲状腺素运载蛋白变异 与T4的亲和力 Thr 109 Met 30运铁蛋白变异运铁蛋白变异 变异的运铁蛋白对铁的亲和力增加，导致吸收铁增加、组织铁堆积，形成血色素沉着病铜蓝蛋白缺乏铜蓝蛋白缺乏 组织铜堆积，引起肝豆状核变性pptppt课件课件4141遗传变异与药物代谢遗传变异与药物代谢药物代谢分两步进行药物代谢分两步进行第一步：氧化（P450)、还原（乙醛脱氢酶）、水解第二步：结合（乙酰化、甲基化）药物代谢酶的变异 药物代谢是酶促动力学过程 药物代谢的差异实质上是酶的变异 pptppt课件课件4242细胞色素P450酶系统(CYP)命名原则命名原则vvCYP450CYP450超家族可分为家族、亚家族和酶个体超家族可分为家族、亚家族和酶个体3 3级。根据酶蛋白一级结构中氨基酸顺序的同级。根据酶蛋白一级结构中氨基酸顺序的同源程度区分，同源性源程度区分，同源性40%40%者归入不同者归入不同家族家族，用用阿拉伯数字阿拉伯数字表示，如表示，如CYP1CPY4CYP1CPY4vv正体正体CYP450CYP450表示酶，斜体表示酶，斜体CYP450CYP450表示基因表示基因vv将同源性将同源性55%55%者划入同一者划入同一亚家族亚家族，用，用大写英大写英文字母文字母表示，如表示，如CYP1ACYP1Avv根据同一亚家族各个根据同一亚家族各个酶被鉴定的先后顺序酶被鉴定的先后顺序再用再用阿拉伯数字阿拉伯数字编序，如编序，如CYP1A1;CYP1A1;再以再以*1*1表示野表示野生型，生型，*2*2以后表示变异型，如以后表示变异型，如CYP1A1*2CYP1A1*2pptppt课件课件4343哺乳动物的哺乳动物的CYP450n微粒体氧化酶系P450 主要存在于肝细胞和肾上腺皮质细胞的内质网，参与药物、致癌物、类固醇激素和脂肪酸的代谢。pptppt课件课件4444人体P450主要家族及其亚族家家族族 亚亚族族 分分子子种类种类CYPCYP1 1A 1A1 1 1A 1A1 1A21A2 CYPCYP2 2A 2A1 2 2A 2A1 2B 2B1 2B6 2B 2B1 2B6 2C 2C8 2C 2C8 2C92C9 2C18 2C19 2C18 2C19 2D 2D 2D62D6 2E 2E1 2E 2E1CYPCYP3 3A 3A4 3A5 3A73 3A 3A4 3A5 3A7CYPCYP4 4B 4B14 4B 4B1pptppt课件课件4545在药物代谢中起重要作用的CYPvCYP2家族，参与全部药物的50%代谢；CYP3A占25%；CYP1A2约占13%。v其中其中CYP2家族：家族：vCYP2C9约占20%，主要催化华法林、苯妥因在体内的代谢。vCYP2C19即S-美酚妥英氢化酶。vCYP2D6可催化异喹呱代谢。pptppt课件课件4646P450的遗传多态性的遗传多态性(geneticpoly-morphism)遗遗传传多态性使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和CYP2D6的EM（强强代代谢谢型型）和PM（弱代谢型）（弱代谢型）pptppt课件课件4747pp氧化代谢多态性ppN-乙酰化代谢多态性pp甲基化多态性pp乙醛脱氢酶缺陷pptppt课件课件4848药物氧化代谢多态性u异喹呱羟化代谢多态性（P-450 2D6遗传变异）uS-美芬妥英羟化多态性（P-450 2C19遗传变异）pptppt课件课件4949PM（弱代谢者）不能对异喹胍进行4-羟化代谢，由一个单基因位点上的两个等位基因控制，其基因是隐性等位基因的纯合子（m/m）。为常染色体隐性遗传。EM（强代谢者）是显性等位基因的纯合子（wt/wt）或杂合子（m/wt）。异喹胍羟化多态性pptppt课件课件5050 东方人的异喹呱代谢缺陷频率明显低于白种人，存在着显著的种族差异。中国人的此类氧化代谢能力亦弱于白种人，而我国的主要不同民族对羟异喹呱代谢能力基本相同。pptppt课件课件5151 经CYP2D6代谢的药物 类别类别类别类别 受体阻断药受体阻断药阿阿普普洛洛尔尔、丁丁呋呋洛洛尔尔、美美托托洛洛尔尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、布尼洛尔普萘洛尔、噻吗洛尔、布尼洛尔、受体阻断药受体阻断药卡维地洛卡维地洛抗心律失常药抗心律失常药奎奎尼尼丁丁、恩恩卡卡尼尼、司司巴巴丁丁、氟氟卡卡尼尼、普罗帕酮、普罗帕酮、降压药降压药安搏律定、美西律安搏律定、美西律抗心绞痛药抗心绞痛药异喹胍、胍生、吲哚拉明异喹胍、胍生、吲哚拉明pptppt课件课件5252接上表镇痛药镇痛药曲马朵曲马朵5-HT5-HT拮抗药拮抗药托比色创托比色创抗精神病药抗精神病药奋奋乃乃静静、氟氟哌哌啶啶醇醇、利利螺螺环环酮酮、硫硫利利达达嗪嗪、环氯噻醇环氯噻醇止咳平喘药止咳平喘药可待因、甲氧苯丙胺、右美沙芬可待因、甲氧苯丙胺、右美沙芬降血糖药降血糖药苯乙双胍苯乙双胍三环抗抑郁药三环抗抑郁药阿阿米米替替林林、丙丙咪咪嗪嗪、氯氯米米帕帕明明、去去甲甲丙丙咪咪嗪、去甲替林嗪、去甲替林其它抗抑郁药其它抗抑郁药阿阿米米夫夫胺胺、溴溴法法罗罗明明、马马普普替替林林、帕帕罗罗西西汀、托莫西汀汀、托莫西汀pptppt课件课件5353S-美芬妥英羟化多态性uuP-450 2C类酶多态性的模型药物(P-4502C19)uuS-美芬妥英羟化酶使之进行4_羟化代谢uu两个表型：PMs、EMsuu羟化代谢缺陷频发率存在明显的种族差异性，明显的家族性，属常染色性隐性基因遗传。pptppt课件课件5454弱代谢者和强代谢者药物代谢的多态性的药代动力学和临床的表现弱代谢者和强代谢者药物代谢的多态性的药代动力学和临床的表现类类类类型型型型动力学结果动力学结果动力学结果动力学结果临床表现临床表现临床表现临床表现举例举例举例举例弱弱代代谢谢者者降低首过效应，增加口服生降低首过效应，增加口服生物利用度和提高血浆水平物利用度和提高血浆水平加强药物的反应与毒性加强药物的反应与毒性异喹胍异喹胍苯乙双胍苯乙双胍 降低清除率，延长半衰期，降低清除率，延长半衰期，药物在体内蓄积药物在体内蓄积延长药物效应及毒性时延长药物效应及毒性时间，增强药物反应及毒间，增强药物反应及毒性性哌克昔林哌克昔林硫利达嗪硫利达嗪异烟肼异烟肼磺胺吡啶磺胺吡啶 改变代谢途径改变代谢途径可能生成有活性或毒性可能生成有活性或毒性的代谢物的代谢物非那西汀非那西汀不能产生活性代谢物不能产生活性代谢物某些前体药物的有效代某些前体药物的有效代谢产物生成减少或缺乏，谢产物生成减少或缺乏，致使治疗失败致使治疗失败英卡因英卡因强强代代谢谢者者多种底物和抑制剂，在酶的多种底物和抑制剂，在酶的活性部位竞争活性部位竞争药物相互作用药物相互作用英卡因英卡因pptppt课件课件5555乙酰化代谢多态性 N-N-乙酰转移乙酰转移酶酶酶酶（N-acetyltransferaseN-acetyltransferase,NAT,NAT）分类：分类：NAT1NAT1和和NAT2NAT2一一些些药药物物和和芳芳香香类类致致癌癌物物经经NAT2NAT2代代谢谢，NAT2NAT2主主要要分分布布在在肝肝脏脏，它它的的多多态态性性对对预预测测药药物物不不良良反反应应、指导合理用药有重要意义。指导合理用药有重要意义。代表底物：异烟肼代表底物：异烟肼代谢分三型：快代谢、慢代谢、中间代谢型。代谢分三型：快代谢、慢代谢、中间代谢型。pptppt课件课件5656乙醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)pp乙醇乙醇 ADHADH 乙醛乙醛 ALDH ALDH 乙酸乙酸ppALDH1 ALDH1 9 9号染色体，位于细胞液内，亲和力号染色体，位于细胞液内，亲和力低低ppALDH2 ALDH2 12 12号染色体，位于线粒体内，亲和号染色体，位于线粒体内，亲和力高力高 。为主要的乙醛代谢酶。为主要的乙醛代谢酶。ALDH2ALDH2表现遗传多态性表现遗传多态性1212位外显子有一单个核苷酸位外显子有一单个核苷酸GAGA转换，导致羧基转换，导致羧基末端末端Glu487LysGlu487Lys发生置换突变发生置换突变pptppt课件课件5757种族差异大约50%日本人和中国人肝内ALDH2功能缺乏白种人和黑种人中，未发现有这种酶缺损者ALDH2缺损使血液乙醛浓度升高，儿茶酚胺释放增多，引起面部潮红等不良反应或乙醇中毒。ALDH的多态性的多态性pptppt课件课件5858遗传变异与药物排泄p 研究较少。p一些影响药物结合反应的酶（如N-乙酰化转移酶、甲基转移酶、乙醛脱氢酶等）的遗传变异能影响药物消除。pptppt课件课件5959遗传因素对药物效应的影响 药物分子作用于靶点蛋白才能产生效应，药物分子作用于靶点蛋白才能产生效应，遗传变异所致的靶蛋白构造与功能的改变必然遗传变异所致的靶蛋白构造与功能的改变必然会影响到效应的强度与性质。会影响到效应的强度与性质。1 1、2 2肾上腺素能受体基因多态性肾上腺素能受体基因多态性2 2、6-6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺陷磷酸葡萄糖脱氢酶缺陷3 3、香豆素、香豆素(coumarin(coumarin)耐受性耐受性 4 4、恶性高热、恶性高热 5 5、血管加压素耐受性、血管加压素耐受性pptppt课件课件6060人的2肾上腺素能受体基因多态性 1.2受体基因A46G点突变，使受体蛋白氨基酸序列发生Arg16Gly改变。lArg16/Arg16lArg16/Gly16lGly16/Gly16vGly16/Gly16Gly16/Gly16纯合子型纯合子型v可促使可促使 2 2受体下调，从而容易引起对治疗药物的耐受。受体下调，从而容易引起对治疗药物的耐受。pptppt课件课件61612.2受体基因发生C79G点突变，使受体蛋白发生Gln27Glu改变。Glu27/Glu27纯合子型可阻止受体的下调，加强对药物的敏感性，减弱支气管收缩因素对支气管的影响。lGln27/Gln27lGln27/Glu27lGlu27/Glu27pptppt课件课件62626-6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺陷磷酸葡萄糖脱氢酶缺陷 葡萄糖葡萄糖 GSH NADP G-6-PD（缺乏）（缺乏）GSH还原酶还原酶 NADPH 6-P-G GSSG 红细胞缺乏红细胞缺乏G-6-PD所致的代谢紊乱所致的代谢紊乱 足量的足量的GSH对红细胞具有保护作用对红细胞具有保护作用pptppt课件课件6363连锁不完全显性遗传，通常只有男性纯合子表现出显著的药物相关性溶血。400多种变异体，查出约30种不同突变50%以上为CG置换 G-6PD缺陷pptppt课件课件6464可能引起G6PD缺陷者发生溶血的药氨基喹啉类：伯氨喹、扑疟喹、奎宁、氯喹；解热镇痛药：阿司匹林、乙酰苯胺、非那西汀；抗菌药：磺胺醋酰、磺胺类、呋喃妥因、呋喃唑酮、氯霉素、萘啶酸；磺胺类：氨苯磺胺、磺胺醋酰钠、柳氮磺吡啶、磺胺对甲氧嘧啶其它：维生素K、亚甲兰、苯肼、奎尼丁、硝基甲苯、萘、甲苯兰、丙磺舒pptppt课件课件6565pp不同药物之间诱发溶血的强弱不同，伯氨喹最强ppG-6PD缺乏的患者，用有氧化作用的药物剂量与发生溶血的严重程度呈正相关pp避免食用新鲜蚕豆pptppt课件课件6666根据酶活性及临床表现可分为四类uu9090以上酶的活性缺乏为酶活性严重缺乏，以上酶的活性缺乏为酶活性严重缺乏，平时即经常有慢性贫血平时即经常有慢性贫血uu40%9040%90酶活性缺乏，此类平时无贫血，但酶活性缺乏，此类平时无贫血，但在有诱因的条件下，可发生程度不同的急性在有诱因的条件下，可发生程度不同的急性溶血性贫血溶血性贫血uu4040以下的酶活性缺乏，即使在氧化剂的损以下的酶活性缺乏，即使在氧化剂的损害作用下，一般也不发生贫血害作用下，一般也不发生贫血uu酶活性增加至超过正常的酶活性增加至超过正常的2 2倍倍pptppt课件课件6767香豆素(coumarin)耐受性 uu香豆素类抗凝药的抗凝机制是对抗维生素K，抑制维生素K环氧化物还原酶，妨碍维生素K的循环利用而产生抗凝作用。维生素K环氧化物还原酶发生变异则产生香豆素耐受。uu需用很大剂量（5-20倍）香豆素类药物才能起抗凝作用uu常染色体显性遗传pptppt课件课件6868恶性高热（malignant hyperthermia）是一种以体温升高（可达46）、代谢亢进和肌肉强直为特征的致死性综合征，当易感病人应用肌肉松弛药琥珀胆碱和某些全身麻醉药时可诱发该综合征。pptppt课件课件6969发病机制 全身麻醉药如乙醚、氧化亚氮、使肌浆网过量释放Ca2+，因而横纹肌肌浆网内Ca2+浓度升高，较高浓度的Ca2+通过肌动蛋白、内质网、线粒体而使ATP酶活性增加，引起肌肉收缩和代谢过旺而产生高热。pptppt课件课件7070uu属常染色体显性遗传uu横纹肌雷诺定受体（ryanodine receptor,RYR1）基因，发生等位基因突变uu丹曲林是一种细胞内松弛剂，能显著改善恶性高热的预后。恶性高热pptppt课件课件7171血管加压素耐受性vv加加压压素素参参与与体体内内水水潴潴留留和和血血容容量量、血血管管张张力力、血血压压的的调调节节。遗遗传传性性尿尿崩崩症症即即使使有有高高浓浓度度的的加加压压素素、或或者使用大剂量的加压素仍不能使尿浓缩。者使用大剂量的加压素仍不能使尿浓缩。vv其其受受体体分分两两型型1 1、2 2。2 2型型受受体体变变异异与与尿尿崩崩症症密密切切相相关。关。vv精精 氨氨 酸酸 加加 压压 素素 受受 体体 2 2（argininearginine vasopressin vasopressin receptor 2,AVPR2receptor 2,AVPR2），已发现多种），已发现多种AVPR2AVPR2基因突变基因突变pptppt课件课件7272二、遗传药理学与新药开发二、遗传药理学与新药开发开发作用于相关的遗传物质作用于相关的遗传物质和以特定基以特定基基因型病人作为治疗对象基因型病人作为治疗对象的药物 新的药物设计与治疗模式是以作用于相关遗传物质为基础，以特定基因型病人为对象，从而最大限度地实现治疗合理化 pptppt课件课件7373药物基因组学与合理用药药物基因组学与合理用药临床药物药物基因组学clinical pharmacogenomics 将基因的多态性与药物效应个体多样性紧密联系在一起，利用药物基因组学的技术和方法增加药物的有效性和安全性，减少不良反应，实现个体化、可预测及可预防的医疗 pptppt课件课件7474复习题1、S-美酚妥因、异喹呱分别由什么酶氧化代谢？2、弱代谢患者的药动学有哪几种结果？3、常见的引起G-6-PD缺陷患者发生溶血的药物有哪些？4、何为双生子研究法？该方法能说明什么问题？6、Pharmacogenetics