中药新药临床研究设计课件

中药新药临床研究中药新药临床研究与设计与设计主讲人：卫培峰主讲人：卫培峰中药新药临床研究与设计n n定义：新药（定义：新药（NewDrugs）:新药系指未曾新药系指未曾在在中国中国境内上市销售的药品。境内上市销售的药品。定义：新药（NewDrugs）:新药系指未曾在中国境内上n n新药分类：根据我国药物应用实际和新药新药分类：根据我国药物应用实际和新药管理要求，将新药分为中药、化学药品和管理要求，将新药分为中药、化学药品和生物制品三大类。生物制品三大类。n n新药研究的一般过程概括为：目标化合物新药研究的一般过程概括为：目标化合物的寻找和获得、药效学筛选、药学研究、的寻找和获得、药效学筛选、药学研究、安全性研究及临床研究。安全性研究及临床研究。新药分类：根据我国药物应用实际和新药管理要求，将新药分为中药n n1、立题依据、立题依据n n2、药学研究：制剂工艺、质量标准、药学研究：制剂工艺、质量标准、n n稳定性。稳定性。n n3、药效毒理学研究、药效毒理学研究n n4、临床研究、临床研究1、立题依据n n中药、天然药物注册分类中药、天然药物注册分类中药、天然药物注册分类n n1.1.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂提取的有效成份及其制剂提取的有效成份及其制剂提取的有效成份及其制剂”是指国家药品标准中未收载的是指国家药品标准中未收载的是指国家药品标准中未收载的是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%90%以上。以上。以上。以上。n n2.2.“新发现的药材及其制剂新发现的药材及其制剂新发现的药材及其制剂新发现的药材及其制剂”是指未被国家药品标准是指未被国家药品标准是指未被国家药品标准是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准法定标准法定标准法定标准”）收载的药材及其制剂。）收载的药材及其制剂。）收载的药材及其制剂。）收载的药材及其制剂。n n3.3.“新的中药材代用品新的中药材代用品新的中药材代用品新的中药材代用品”是指替代国家药品标准中药是指替代国家药品标准中药是指替代国家药品标准中药是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。定标准收载的药用物质。定标准收载的药用物质。定标准收载的药用物质。1.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中n n4.4.“药材新的药用部位及其制剂药材新的药用部位及其制剂药材新的药用部位及其制剂药材新的药用部位及其制剂”是指具有法定标是指具有法定标是指具有法定标是指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。n n5.5.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂质中提取的有效部位及其制剂质中提取的有效部位及其制剂质中提取的有效部位及其制剂”是指国家药品标是指国家药品标是指国家药品标是指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的其有效部位含量应占提取物的其有效部位含量应占提取物的其有效部位含量应占提取物的5050以上。以上。以上。以上。4.“药材新的药用部位及其制剂”是指具有法定标准药材的原动、n n6.6.“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括：包括：包括：包括：n n6.16.1中药复方制剂；中药复方制剂；中药复方制剂；中药复方制剂；n n6.26.2天然药物复方制剂；天然药物复方制剂；天然药物复方制剂；天然药物复方制剂；n n6.36.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。n n中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方。主要包中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方。主要包中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方。主要包中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方。主要包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。n n天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。适应症用现代医学术语表述。适应症用现代医学术语表述。适应症用现代医学术语表述。n n中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。和化学药品三者组成的复方制剂。和化学药品三者组成的复方制剂。和化学药品三者组成的复方制剂。6.“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包n n7.“改变国内已上市销售中药、天然药物给改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂药途径的制剂”是指不同给药途径或吸收是指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。部位之间相互改变的制剂。n n8.“改变国内已上市销售中药、天然药物剂改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂型的制剂”是指在给药途径不变的情况下是指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。改变剂型的制剂。n n9.“仿制药仿制药”是指注册申请我国已批准上市是指注册申请我国已批准上市销售的中药或天销售的中药或天然药物。7.“改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂”是指不n nJamesLind1747年年 12例坏血病例坏血病n n第一组第一组 苹果酒苹果酒n n第二组第二组 强酸化漱液、强酸化漱液、CHI剂剂n n第三组第三组 醋、燕麦等其他食品醋、燕麦等其他食品n n第四组第四组 海水治疗海水治疗n n第五组第五组 柠檬、橙柠檬、橙n n第六组第六组 大豆寇糖剂大豆寇糖剂JamesLind1747年12例坏血病临床研究分期临床研究分期n n期临床试验：初步临床药理学及人体安期临床试验：初步临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体耐受和药代动力全性评价试验，观察人体耐受和药代动力学。观察人群学。观察人群健康志愿者。健康志愿者。n n期临床试验：治疗作用初步评价，观察期临床试验：治疗作用初步评价，观察目标适应症的治疗作用和安全性，为目标适应症的治疗作用和安全性，为3期临期临床设计和给药方案提供依据。观察人群床设计和给药方案提供依据。观察人群少数病人志愿者。少数病人志愿者。临床研究分期期临床试验：初步临床药理学及人体安全性评价试验n n期临床试验：大规模试验药物的临床试验。一期临床试验：大规模试验药物的临床试验。一期临床试验：大规模试验药物的临床试验。一期临床试验：大规模试验药物的临床试验。一般设计为随机盲法对照，药物治疗作用的确证，般设计为随机盲法对照，药物治疗作用的确证，般设计为随机盲法对照，药物治疗作用的确证，般设计为随机盲法对照，药物治疗作用的确证，为药物注册提供重要依据。观察人群为药物注册提供重要依据。观察人群为药物注册提供重要依据。观察人群为药物注册提供重要依据。观察人群大量人大量人大量人大量人群有时也包括老人和儿童。群有时也包括老人和儿童。群有时也包括老人和儿童。群有时也包括老人和儿童。n n期临床试验：上市后临床。拓宽药品的适应症期临床试验：上市后临床。拓宽药品的适应症期临床试验：上市后临床。拓宽药品的适应症期临床试验：上市后临床。拓宽药品的适应症或了解更多的不良反应。观察人群或了解更多的不良反应。观察人群或了解更多的不良反应。观察人群或了解更多的不良反应。观察人群数以千计数以千计数以千计数以千计的病人资料（常规的病人资料（常规的病人资料（常规的病人资料（常规20002000例）。例）。例）。例）。期临床试验：大规模试验药物的临床试验。一般设计为随机盲法对道德伦理问题道德伦理问题道德伦理问题n n在新药临床试验中，设置安慰剂对照、采在新药临床试验中，设置安慰剂对照、采用随机化分组和盲法原则，是避免和减少用随机化分组和盲法原则，是避免和减少主观倾向而造成试验偏差的重要手段。是主观倾向而造成试验偏差的重要手段。是新药临床试验必须遵循的基本原则新药临床试验必须遵循的基本原则。n n药物的人体试验不可避免地涉及伦理道德药物的人体试验不可避免地涉及伦理道德问题。问题。在新药临床试验中，设置安慰剂对照、采用随机化分组和盲法原则，一、如何设立对照组一、如何设立对照组一、如何设立对照组一、如何设立对照组安慰剂治疗是否道德安慰剂治疗是否道德安慰剂治疗是否道德安慰剂治疗是否道德金标准（药物）金标准（药物）金标准（药物）金标准（药物）二、受试者知情同意二、受试者知情同意二、受试者知情同意二、受试者知情同意n n参加试验事先病人已被告知参加试验事先病人已被告知参加试验事先病人已被告知参加试验事先病人已被告知n n目前都有何种有效的药物可以治疗他们的疾病；目前都有何种有效的药物可以治疗他们的疾病；目前都有何种有效的药物可以治疗他们的疾病；目前都有何种有效的药物可以治疗他们的疾病；n n他们还被告知在随机的试验中，如果不能得到有效药物治疗对他们的他们还被告知在随机的试验中，如果不能得到有效药物治疗对他们的他们还被告知在随机的试验中，如果不能得到有效药物治疗对他们的他们还被告知在随机的试验中，如果不能得到有效药物治疗对他们的身体会有什么样的影响。身体会有什么样的影响。身体会有什么样的影响。身体会有什么样的影响。n n病人在拥有充分知情权的情况下自愿同意接受试验及其带来的不适和病人在拥有充分知情权的情况下自愿同意接受试验及其带来的不适和病人在拥有充分知情权的情况下自愿同意接受试验及其带来的不适和病人在拥有充分知情权的情况下自愿同意接受试验及其带来的不适和潜在危险，以帮助评价一种新的治疗药物。潜在危险，以帮助评价一种新的治疗药物。潜在危险，以帮助评价一种新的治疗药物。潜在危险，以帮助评价一种新的治疗药物。n n法律保障受试病人有权利随时停止并退出试验。法律保障受试病人有权利随时停止并退出试验。法律保障受试病人有权利随时停止并退出试验。法律保障受试病人有权利随时停止并退出试验。三、何时终止试验三、何时终止试验三、何时终止试验三、何时终止试验一、如何设立对照组安慰剂治疗是否道德金标准（药物）特殊情况一特殊情况一特殊情况一特殊情况一n n新药新药新药新药zidoculine-zidoculine-简称简称简称简称AZT-AZT-能明显增加爱滋病病人存活能明显增加爱滋病病人存活能明显增加爱滋病病人存活能明显增加爱滋病病人存活n n批准上市前授，四千多爱滋病病人。批准上市前授，四千多爱滋病病人。批准上市前授，四千多爱滋病病人。批准上市前授，四千多爱滋病病人。n n临床试验临床试验临床试验临床试验 (大约大约大约大约)106)106天结束。天结束。天结束。天结束。特殊情况二特殊情况二特殊情况二特殊情况二n ntamoxifen(tamoxifen(商品名为商品名为商品名为商品名为Nolvadex)Nolvadex)，预防乳腺癌高发病妇女预防乳腺癌高发病妇女预防乳腺癌高发病妇女预防乳腺癌高发病妇女患乳腺癌的新药。患乳腺癌的新药。患乳腺癌的新药。患乳腺癌的新药。n n有清楚的证据表明，与安慰剂相比，该药可使乳腺癌高发有清楚的证据表明，与安慰剂相比，该药可使乳腺癌高发有清楚的证据表明，与安慰剂相比，该药可使乳腺癌高发有清楚的证据表明，与安慰剂相比，该药可使乳腺癌高发妇女患乳腺癌的几率减少妇女患乳腺癌的几率减少妇女患乳腺癌的几率减少妇女患乳腺癌的几率减少 45%45%，n n监控人员推荐提前监控人员推荐提前监控人员推荐提前监控人员推荐提前1414个月解除该试验的个月解除该试验的个月解除该试验的个月解除该试验的“盲态盲态盲态盲态”，以使参，以使参，以使参，以使参加试验的病人可以选择使用该药进行治疗。加试验的病人可以选择使用该药进行治疗。加试验的病人可以选择使用该药进行治疗。加试验的病人可以选择使用该药进行治疗。特殊情况一n n新药临床试验中的伦理学问题新药临床试验中的伦理学问题n n鉴于药物临床试验的特殊性和高风险性鉴于药物临床试验的特殊性和高风险性,早早在上世纪在上世纪90年代初年代初,世界卫生组织就制定了世界卫生组织就制定了n n药物临床试验规范指导原则药物临床试验规范指导原则。新药临床试验中的伦理学问题n n形成形成形成形成与德国法西斯（纽伦堡法案）、日本与德国法西斯（纽伦堡法案）、日本与德国法西斯（纽伦堡法案）、日本与德国法西斯（纽伦堡法案）、日本731731部队细菌试验部队细菌试验部队细菌试验部队细菌试验有关有关有关有关n n19641964年在芬兰的赫尔辛基举行第十八届世界医学大会，确年在芬兰的赫尔辛基举行第十八届世界医学大会，确年在芬兰的赫尔辛基举行第十八届世界医学大会，确年在芬兰的赫尔辛基举行第十八届世界医学大会，确立立立立赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言一、主要目的：一、主要目的：一、主要目的：一、主要目的：受试者的健康和得益，科学和社会得益次之。受试者的健康和得益，科学和社会得益次之。受试者的健康和得益，科学和社会得益次之。受试者的健康和得益，科学和社会得益次之。二、所有医学科研的原则二、所有医学科研的原则二、所有医学科研的原则二、所有医学科研的原则n n规范技术人员规范技术人员规范技术人员规范技术人员n n试验方案试验方案试验方案试验方案n n独立委员会独立委员会独立委员会独立委员会n n受试者自愿参加受试者自愿参加受试者自愿参加受试者自愿参加形成n n1975年年加入伦理学制度加入伦理学制度n n1996年年南非南非n n2000年年苏格兰爱丁堡苏格兰爱丁堡1975年加入伦理学制度n n伦理委员会伦理委员会（IRB认证体系）认证体系）n n（赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言）n n伦理委员会组成伦理委员会组成国家局规定，审查主要内容国家局规定，审查主要内容n n目的目的n n召开时间召开时间伦理委员会（IRB认证体系）一、知情同意一、知情同意n n1.1知情同意原则贯穿整个临床试验过程知情同意原则贯穿整个临床试验过程n n知情同意的过程中知情同意的过程中,应该掌握好四个要素：应该掌握好四个要素：信息的告知、信息的理解、同意的能力、信息的告知、信息的理解、同意的能力、自主性同意。即自主性同意。即:如实全面地告诉参与试验如实全面地告诉参与试验者本项试验。者本项试验。n n1.2受试者自愿参加原则受试者自愿参加原则n n1.3特殊受试者的知情同意原则特殊受试者的知情同意原则一、知情同意1.1知情同意原则贯穿整个临床试验过程二、临床试验受试者的权利保护二、临床试验受试者的权利保护n n2.12.1保证受试者的安全和利益保证受试者的安全和利益保证受试者的安全和利益保证受试者的安全和利益n n道德要求道德要求道德要求道德要求:n n2.1.12.1.1事先必须有临床试验设计事先必须有临床试验设计事先必须有临床试验设计事先必须有临床试验设计,以便做到合理选以便做到合理选以便做到合理选以便做到合理选择受试对象、事先确定终止试验的条件、试验设择受试对象、事先确定终止试验的条件、试验设择受试对象、事先确定终止试验的条件、试验设择受试对象、事先确定终止试验的条件、试验设计前全面了解药物的安全性与有效性计前全面了解药物的安全性与有效性计前全面了解药物的安全性与有效性计前全面了解药物的安全性与有效性;n n2.1.22.1.2试验的结果要对患者有利试验的结果要对患者有利试验的结果要对患者有利试验的结果要对患者有利;n n2.1.32.1.3临床试验需由受过临床药理专业训练并有本临床试验需由受过临床药理专业训练并有本临床试验需由受过临床药理专业训练并有本临床试验需由受过临床药理专业训练并有本专业丰富临床经验的人员进行专业丰富临床经验的人员进行专业丰富临床经验的人员进行专业丰富临床经验的人员进行;二、临床试验受试者的权利保护2.1保证受试者的安全和利益n n2.1.42.1.4受试者必须完全志愿受试者必须完全志愿受试者必须完全志愿受试者必须完全志愿,事先充分了解试验目事先充分了解试验目事先充分了解试验目事先充分了解试验目的、方法、可能发生的不良反应及防治措施的、方法、可能发生的不良反应及防治措施的、方法、可能发生的不良反应及防治措施的、方法、可能发生的不良反应及防治措施,并签并签并签并签署知情同意书署知情同意书署知情同意书署知情同意书,保证受试者随时有权退出试验保证受试者随时有权退出试验保证受试者随时有权退出试验保证受试者随时有权退出试验;n n2.1.52.1.5凡本人不能充分表达其允诺与否的人凡本人不能充分表达其允诺与否的人凡本人不能充分表达其允诺与否的人凡本人不能充分表达其允诺与否的人,如监如监如监如监狱犯人、精神病患者及儿童等狱犯人、精神病患者及儿童等狱犯人、精神病患者及儿童等狱犯人、精神病患者及儿童等,不能被选用为受试不能被选用为受试不能被选用为受试不能被选用为受试者者者者;n n2.1.62.1.6若遭受新药试验所引起的损害若遭受新药试验所引起的损害若遭受新药试验所引起的损害若遭受新药试验所引起的损害,新药研制单新药研制单新药研制单新药研制单位应给予受损害者行之有效的补偿并负责进行治位应给予受损害者行之有效的补偿并负责进行治位应给予受损害者行之有效的补偿并负责进行治位应给予受损害者行之有效的补偿并负责进行治疗。疗。疗。疗。2.1.4受试者必须完全志愿,事先充分了解试验目的、方法、n n2.22.2特殊受试人群的伦理学思考特殊受试人群的伦理学思考特殊受试人群的伦理学思考特殊受试人群的伦理学思考n n2.2.12.2.1受试者为精神障碍者受试者为精神障碍者受试者为精神障碍者受试者为精神障碍者n n2.2.12.2.1受试者为服刑人员和劳教人员受试者为服刑人员和劳教人员受试者为服刑人员和劳教人员受试者为服刑人员和劳教人员n n2.2.32.2.3受试者为妇女受试者为妇女受试者为妇女受试者为妇女2.2特殊受试人群的伦理学思考研究工作必须注意论理学问题研究工作必须注意论理学问题n n叶酸预防神经管畸型n n癌症临床试验用安慰剂作对照n n没有临床前研究（苈芦治疗血吸虫病）研究工作必须注意论理学问题叶酸预防神经管畸型知情同意书知情同意书n n患者告知页患者告知页患者告知页患者告知页n n患者签名页患者签名页患者签名页患者签名页n n1 1、方案编号、标题等、方案编号、标题等、方案编号、标题等、方案编号、标题等n n2 2、解释研究的目的和性质、解释研究的目的和性质、解释研究的目的和性质、解释研究的目的和性质n n3 3、有关研究药物的信息、有关研究药物的信息、有关研究药物的信息、有关研究药物的信息n n不能暗示研究药物的绝对安全与有效性不能暗示研究药物的绝对安全与有效性不能暗示研究药物的绝对安全与有效性不能暗示研究药物的绝对安全与有效性n n不能答应用药结束后，继续提供药物不能答应用药结束后，继续提供药物不能答应用药结束后，继续提供药物不能答应用药结束后，继续提供药物n n4 4、研究的大致受试总例数、研究的大致受试总例数、研究的大致受试总例数、研究的大致受试总例数n n5 5、预期周期、预期周期、预期周期、预期周期n n6 6、研究步骤：标准、检测、随访复诊、给药方案。、研究步骤：标准、检测、随访复诊、给药方案。、研究步骤：标准、检测、随访复诊、给药方案。、研究步骤：标准、检测、随访复诊、给药方案。n n7 7、受试者可能的的受益、受试者可能的的受益、受试者可能的的受益、受试者可能的的受益n n8 8、说明风险和不适：副作用、说明风险和不适：副作用、说明风险和不适：副作用、说明风险和不适：副作用n n9 9、风险赔偿、风险赔偿、风险赔偿、风险赔偿n n1010、退出责任、退出责任、退出责任、退出责任n n1111、退出、终止研究的处理、退出、终止研究的处理、退出、终止研究的处理、退出、终止研究的处理n n1212、资料的保密性、资料的保密性、资料的保密性、资料的保密性n n1313、受试者补偿、受试者补偿、受试者补偿、受试者补偿n n1414、副本、副本、副本、副本知情同意书患者告知页盲法、安慰剂盲法、安慰剂盲法、安慰剂医学效果评定中的困难医学效果评定中的困难n n安慰剂效应于安慰剂效应于安慰剂效应于安慰剂效应于19551955年由毕阙博士年由毕阙博士年由毕阙博士年由毕阙博士 （HenryK.HenryK.BeecherBeecher）提出，亦理解为）提出，亦理解为）提出，亦理解为）提出，亦理解为“非特定效应非特定效应非特定效应非特定效应”（non-non-specificeffectsspecificeffects）或）或）或）或受试者期望效应受试者期望效应受试者期望效应受试者期望效应。n n一个性质完全相反的效应亦同时存在一个性质完全相反的效应亦同时存在一个性质完全相反的效应亦同时存在一个性质完全相反的效应亦同时存在反安慰剂效应反安慰剂效应反安慰剂效应反安慰剂效应 n n心绞痛心绞痛心绞痛心绞痛这样严重的器质性疾病，使用安慰剂也有这样严重的器质性疾病，使用安慰剂也有这样严重的器质性疾病，使用安慰剂也有这样严重的器质性疾病，使用安慰剂也有1/31/3以上以上以上以上的患者获得症状的改善的患者获得症状的改善的患者获得症状的改善的患者获得症状的改善n n许多镇痛剂都具有明显的安慰剂效应许多镇痛剂都具有明显的安慰剂效应许多镇痛剂都具有明显的安慰剂效应许多镇痛剂都具有明显的安慰剂效应 n n安慰剂反应者安慰剂反应者安慰剂反应者安慰剂反应者 医学效果评定中的困难安慰剂效应于1955年由毕阙博士（H设盲设盲n n设盲（BlindingMasking）：临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。单盲指受试者不知，双盲指受试者、研究者均不知治疗分配。n n设盲设盲（BlindingMasking）：临床试验中使一设盲的理由设盲的理由偏性的避免：n n医生的偏性n n病人的偏性n n评定者的偏性（幅照食品的例子）（幅照食品的例子）设盲的理由偏性的避免：临床试验中设盲的必要性临床试验中设盲的必要性n n医生方面：n n知道病人用的是新药或旧药可能会影响到：n n评定的偏性（对新疗法的倾向）；评定的偏性（对新疗法的倾向）；n n检查病人的频度；检查病人的频度；n n辅助治疗的应用；辅助治疗的应用；n n护士的关心程度；护士的关心程度；n n暗示的程度对病人病情的影响暗示的程度对病人病情的影响。临床试验中设盲的必要性医生方面：临床试验中双盲的必要性临床试验中双盲的必要性n n病人方面：n n心理作用。知道自己用的是新药或旧药可能会影响到：n n对治疗的态度；对治疗的态度；n n对研究的配合；对研究的配合；n n对问题的回答（慢性支气管炎的治疗）；对问题的回答（慢性支气管炎的治疗）；n n影响病情。影响病情。临床试验中双盲的必要性病人方面：双盲试验双盲试验n n研究者、病人都不知道病人所用的药物是试验药还是对照药。n n一般不知道的还有评定者、监查员、数据管理员和统计分析者等。n n其优点是对疗效和不良反应的评定更为客观。使试验更为科学。双盲试验研究者、病人都不知道病人所用的药物是试验药还是对照药双盲试验的困难双盲试验的困难n n由于伦理问题不能进行双盲：由于伦理问题不能进行双盲：n n链霉素治疗肺结核。不能对对照进链霉素治疗肺结核。不能对对照进n n行许多次注射。行许多次注射。n n不可行：不可行：n n手术与保守疗法的比较。手术组可以手术与保守疗法的比较。手术组可以n n用安慰剂，对照组不能开一刀。用安慰剂，对照组不能开一刀。n n肿瘤化疗需要经常调节剂量。肿瘤化疗需要经常调节剂量。双盲试验的困难由于伦理问题不能进行双盲：药物反应影响双盲药物反应影响双盲n n药物反应对双盲有时有影响：n n塞尼可最常见的不良反应是胃肠道反应，多为油性斑点及油性大便，这也是塞尼可在胃肠道抑制脂肪的吸收，发挥其药物作用的表现。药物反应影响双盲药物反应对双盲有时有影响：对照和开放对照和开放n n开放（openlabel)本应当是指不设盲。国内常用于指不设对照。要注意。n n不设对照常用于第四期临床试验。n n一个开放试验的例子血管性痴呆血管性痴呆对照和开放开放（openlabel)本应当是指不设盲。国内对照药物对照药物n n阳性对照药n n安慰剂对照对照药物阳性对照药阳性对照药物的使用阳性对照药物的使用临床试验中，凡有有效的药物可作为对照者应当用阳性对照药物。阳性对照药物的使用临床试验中，凡有有效的药阳性对照药物的使用阳性对照药物的使用n n如果阳性对照药的疗效很好。如一种新的降压药与络活喜比较疗效，可能要比不过（但价格和不良反应方面有优点）。可以用等效性或非劣效性试验。阳性对照药物的使用如果阳性对照药的疗效很好。如一种新的降压药无处理对照无处理对照n n对照组不用药物则更能确定受试药的疗效，但这时病人和医生都很清楚那一组病人在用药，因而，偏性可能很大。也无法进行双盲试验。无处理对照对照组不用药物则更能确定受试药的疗效，但这安慰剂的应用安慰剂的应用n n要求在各方面和试验药相同要求在各方面和试验药相同要求在各方面和试验药相同要求在各方面和试验药相同n n要符合伦理的要求要符合伦理的要求要符合伦理的要求要符合伦理的要求n n如果已有有效的药物，宜做阳性对照如果已有有效的药物，宜做阳性对照如果已有有效的药物，宜做阳性对照如果已有有效的药物，宜做阳性对照安慰剂的应用要求在各方面和试验药相同安慰剂对照安慰剂对照n n为此用一种不含有效成分，各方面与试验药一致的试验药物。n n外型n n颜色n n味道n n胶囊，内容为淀粉或乳糖。安慰剂对照为此用一种不含有效成分，各方面与试验药一致的试验药药物外型无法一致的双盲试验药物外型无法一致的双盲试验n n双模拟技术：双模拟技术：即为试验药与对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。这一技术有时也会使用药计划较难实施，以至影响受试者的依从性。药物外型无法一致的双盲试验双模拟技术：即为试验药与对照药各准克敏能试验的双模拟克敏能试验的双模拟n n息斯敏组克敏能组n nA药：息斯敏A药：克敏能n nB药：克敏能样B药：息斯敏样n n安慰剂安慰剂克敏能试验的双模拟息斯敏组胶囊的应用胶囊的应用n n为了做到外观一致而用胶囊技术。但剂型的改变可能改变药物代谢动力学或药效学的特性。因此，需要建立剂型的生物等效性。胶囊的应用为了做到外观一致而用胶囊技术。但剂型的改变可能改变药物编盲n n由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验用药物进行分配编码的过程称为药物编盲，药物编盲由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验用药物药物的编码及分配药物的编码及分配药物的编码及分配n n1.安慰剂对照安慰剂对照n n2.空白对照空白对照n n3.实验对照实验对照:n n4.自身对照自身对照n n5.标准对照标准对照n n6.历史对照历史对照n n7.阳性对照阳性对照1.安慰剂对照n n纵向研究与横断面研究纵向研究与横断面研究期临床试验设计期临床试验设计n n基本平行设计基本平行设计n n基本交叉设计基本交叉设计纵向研究与横断面研究n n随机化随机化随机化随机化n n指每个个体都有同样的机会进人不同的指每个个体都有同样的机会进人不同的指每个个体都有同样的机会进人不同的指每个个体都有同样的机会进人不同的试验组或对照组中，对每个纳入对象的年龄、体试验组或对照组中，对每个纳入对象的年龄、体试验组或对照组中，对每个纳入对象的年龄、体试验组或对照组中，对每个纳入对象的年龄、体质、性别、营养健康等情况要阐述清楚、明确，质、性别、营养健康等情况要阐述清楚、明确，质、性别、营养健康等情况要阐述清楚、明确，质、性别、营养健康等情况要阐述清楚、明确，保证各处理组间在大量不可控制的非处理因素的保证各处理组间在大量不可控制的非处理因素的保证各处理组间在大量不可控制的非处理因素的保证各处理组间在大量不可控制的非处理因素的分布方面尽量保持均衡一致而采取的一种统计学分布方面尽量保持均衡一致而采取的一种统计学分布方面尽量保持均衡一致而采取的一种统计学分布方面尽量保持均衡一致而采取的一种统计学措施。措施。措施。措施。n n随机化可通过随机数字表或计算机软件实随机化可通过随机数字表或计算机软件实随机化可通过随机数字表或计算机软件实随机化可通过随机数字表或计算机软件实现。现。现。现。n n 研究将医师分为两组，这不符合随机化原则，为研究将医师分为两组，这不符合随机化原则，为研究将医师分为两组，这不符合随机化原则，为研究将医师分为两组，这不符合随机化原则，为避免出现实施偏倚，必须限制患者和医护人员对避免出现实施偏倚，必须限制患者和医护人员对避免出现实施偏倚，必须限制患者和医护人员对避免出现实施偏倚，必须限制患者和医护人员对分组情况的知晓，也就是必须应用随机化隐藏和分组情况的知晓，也就是必须应用随机化隐藏和分组情况的知晓，也就是必须应用随机化隐藏和分组情况的知晓，也就是必须应用随机化隐藏和双盲。双盲。双盲。双盲。随机化n n随机化应该体现在如下三个方面随机化应该体现在如下三个方面随机化应该体现在如下三个方面随机化应该体现在如下三个方面2:2:n n抽样随机抽样随机抽样随机抽样随机:每一个符合条件的实验对象参加实验每一个符合条件的实验对象参加实验每一个符合条件的实验对象参加实验每一个符合条件的实验对象参加实验的机会相同的机会相同的机会相同的机会相同,即总体中每个个体有相同的机会被抽即总体中每个个体有相同的机会被抽即总体中每个个体有相同的机会被抽即总体中每个个体有相同的机会被抽到进入样本之中。它可保证得到的样本具有代表到进入样本之中。它可保证得到的样本具有代表到进入样本之中。它可保证得到的样本具有代表到进入样本之中。它可保证得到的样本具有代表性性性性,使实验结论具有普遍意义使实验结论具有普遍意义使实验结论具有普遍意义使实验结论具有普遍意义;n n分组随机分组随机分组随机分组随机:每个实验对象分配到不同组每个实验对象分配到不同组每个实验对象分配到不同组每个实验对象分配到不同组(通常为通常为通常为通常为对照组、不同处理组对照组、不同处理组对照组、不同处理组对照组、不同处理组)的机会相同。它可保证大量的机会相同。它可保证大量的机会相同。它可保证大量的机会相同。它可保证大量难以控制的非处理因素在对比组间尽可能均衡一难以控制的非处理因素在对比组间尽可能均衡一难以控制的非处理因素在对比组间尽可能均衡一难以控制的非处理因素在对比组间尽可能均衡一致致致致,以提高各组间的可比性以提高各组间的可比性以提高各组间的可比性以提高各组间的可比性;n n实验顺序随机实验顺序随机实验顺序随机实验顺序随机:每个受试对象先后接受处理的机每个受试对象先后接受处理的机每个受试对象先后接受处理的机每个受试对象先后接受处理的机会相等会相等会相等会相等,它使实验顺序的影响也达到均衡。它使实验顺序的影响也达到均衡。它使实验顺序的影响也达到均衡。它使实验顺序的影响也达到均衡。随机化应该体现在如下三个方面2:n n二、几种常见的随机化方法二、几种常见的随机化方法二、几种常见的随机化方法二、几种常见的随机化方法n n1.1.随机抽样随机抽样随机抽样随机抽样n n(1)(1)简单随机抽样简单随机抽样简单随机抽样简单随机抽样n n(2)(2)分层抽样分层抽样分层抽样分层抽样n n(3)(3)系统抽样系统抽样系统抽样系统抽样n n(4)(4)整群抽样整群抽样整群抽样整群抽样n n2.2.随机分组随机分组随机分组随机分组n n(1)(1)完全随机化完全随机化完全随机化完全随机化n n(2)(2)分层随机化分层随机化分层随机化分层随机化二、几种常见的随机化方法n n(3)SAS随机化随机化(3)SAS随机化随机数字表随机数字表n n随机数表是统计工作者用计算机生成的随机数组随机数表是统计工作者用计算机生成的随机数组随机数表是统计工作者用计算机生成的随机数组随机数表是统计工作者用计算机生成的随机数组成，并保证表中每个位置上出现哪一个数字是等成，并保证表中每个位置上出现哪一个数字是等成，并保证表中每个位置上出现哪一个数字是等成，并保证表中每个位置上出现哪一个数字是等概率的，利用随机数表抽取样本保证了各个个体概率的，利用随机数表抽取样本保证了各个个体概率的，利用随机数表抽取样本保证了各个个体概率的，利用随机数表抽取样本保证了各个个体被抽取的概率相等。被抽取的概率相等。被抽取的概率相等。被抽取的概率相等。n n而通常我们使用的随机数表是使用而通常我们使用的随机数表是使用而通常我们使用的随机数表是使用而通常我们使用的随机数表是使用伪随机数伪随机数伪随机数伪随机数。它。它。它。它们可以计算出来的，但是它们具有类似于随机数们可以计算出来的，但是它们具有类似于随机数们可以计算出来的，但是它们具有类似于随机数们可以计算出来的，但是它们具有类似于随机数的统计特征。的统计特征。的统计特征。的统计特征。n n采用采用采用采用随机号码表法随机号码表法随机号码表法随机号码表法抽取样本，完全排除主观挑选抽取样本，完全排除主观挑选抽取样本，完全排除主观挑选抽取样本，完全排除主观挑选样本的可能性，使样本的可能性，使样本的可能性，使样本的可能性，使抽样调查抽样调查抽样调查抽样调查有较强的科学性。有较强的科学性。有较强的科学性。有较强的科学性。随机数字表随机数表是统计工作者用计算机生成的随机数组成，并保n n在在在在C C语言中语言中语言中语言中,rand(),rand()函数函数函数函数可以用来产生随机数，但可以用来产生随机数，但可以用来产生随机数，但可以用来产生随机数，但是这不是真真意义上的随机数，是一个是这不是真真意义上的随机数，是一个是这不是真真意义上的随机数，是一个是这不是真真意义上的随机数，是一个伪随机数伪随机数伪随机数伪随机数，是根据一个数，我们可以称它为种子，为基准以是根据一个数，我们可以称它为种子，为基准以是根据一个数，我们可以称它为种子，为基准以是根据一个数，我们可以称它为种子，为基准以某个某个某个某个递推公式递推公式递推公式递推公式推算出来的一系数，当这系列数很推算出来的一系数，当这系列数很推算出来的一系数，当这系列数很推算出来的一系数，当这系列数很大的时候，就符合正态分布，从而相当于产生了大的时候，就符合正态分布，从而相当于产生了大的时候，就符合正态分布，从而相当于产生了大的时候，就符合正态分布，从而相当于产生了随机数，但这不是真正的随机数，当计算机正常随机数，但这不是真正的随机数，当计算机正常随机数，但这不是真正的随机数，当计算机正常随机数，但这不是真正的随机数，当计算机正常开机后，这个种子的值是定了的，除非你破坏了开机后，这个种子的值是定了的，除非你破坏了开机后，这个种子的值是定了的，除非你破坏了开机后，这个种子的值是定了的，除非你破坏了系统，为了改变这个种子的值，系统，为了改变这个种子的值，系统，为了改变这个种子的值，系统，为了改变这个种子的值，C C提供了提供了提供了提供了srand()srand()函数，它的原形是函数，它的原形是函数，它的原形是函数，它的原形是voidsrand(inta)voidsrand(inta)。在C语言中,rand()函数可以用来产生随机数，但是这不是真随机数字表随机数字表n n随机化的结果列出一张随机安排表。n n随机安排表中按病人入组顺序写出病人所在组别。如：n n病人顺序病人顺序组别组别n n1A1An n2B2Bn n3B3Bn n4B4Bn n5A5An n6A6A随机数字表随机化的结果列出一张随机安排表。随机数字表随机数字表n n多中心研究在每一个中心建立一张随机安排表。n n其他层的考虑。考虑区组随机化。随机数字表多中心研究在每一个中心建立一张随机安排表。统计软件的随机数字表统计软件的随机数字表n n1 1、一般随机、一般随机n n2 2、SASSAS的随机程序的随机程序n n3 3、随机数字表随机数字表统计软件的随机数字表1、一般随机n nprocplanseed=2114;procplanseed=2114;titletitle试验病例分配随机数字表试验病例分配随机数字表;factorsblock=66rand=4;factorsblock=66rand=4;outputout=aaa;outputout=aaa;databbb;databbb;setaaa;setaaa;ifrand3thengroup=A;ifrand3thengroup=A;elsegroup=B;elsegroup=B;D_number=_n_;D_number=_n_;ifD_number65thencenter=01;ifD_number64,64,64,64,193thencenter=03;elsegroup=04;elsegroup=04;procprint;procprint;titletitle试验病例随机编码表试验病例随机编码表(一级盲底一级盲底););idblock;idblock;varrandgroupD_numbercenter;varrandgroupD_numbercenter;n nprocplanseed=2114;procplanseed=2114;titletitle处理组分配随机数字处理组分配随机数字(二级盲底二级盲底););factorsgroup=2;factorsgroup=2;n nprocsortout=blind;procsortout=blind;bygroup;bygroup;titletitle试验药物包装表试验药物包装表;procprintdata=blind;procprintdata=blind;vargroupD_numberblockrand;vargroupD_numberblockrand;run;run;procplanseed=2114;title药物编码药物编码n n按照随机安排表对药物进行编码。如：n n病人顺序病人顺序组别组别药物编号药物编号n n1A1A1 1n n2B22B2n n3B33B3n n4B44B4n n5A55A5n n6A66A6药物编码按照随机安排表对药物进行编码。如：药物编码的操作药物编码的操作n n列出两张随机安排表：n nA药分配表：B药分配表：n n药盒编号药盒编号药盒编号药盒编号n n1212n n5353n n6464n nA A药和药和B B药分开两处编号。编好后按编号排好。药分开两处编号。编好后按编号排好。n n第一位病人给第一位病人给1 1号药；第二为病人给号药；第二为病人给2 2号药。号药。药物编码的操作列出两张随机安排表：试验方法试验方法n n大鼠分组方法大鼠分组方法24只，分只，分2组组试验方法大鼠分组方法n nblockrandgroupD_numcenterblockrandgroupD_numcentern n17B10117B101n n13A20113A201n n15B30115B301n n12A40112A401n n14A50114A501n n18B60118B601n n16B70116B701n n11A80111A801n n121A901121A901n n125B1001125B1001n n123A1101123A1101n n124A1201124A1201n n122A1301122A1301n n126B1401126B1401n n127B1501127B1501n n128B1601128B1601n n147B1701147B1701n n148B1801148B1801n n146B1901146B1901n n141A2001141A2001n n145B2101145B2101n n142A2201142A2201n n144A2301144A2301n n143A2401143A2401block不同用药方法的两种药物不同用药方法的两种药物n n两种治疗湿疹的药物。新药每天用一次；旧药每天用两次。n n早晚n n新药用法新药安慰剂n n旧药用法旧药旧药n n如果是注射药则有道德问题。不同用药方法的两种药物两种治疗湿疹的药物。新药每天用一次；旧盲底的保存盲底的保存n n随机数、产生随机数的参数及试验用药物编码统称为双盲临床试验的盲底,用于编盲的随机数产生时间应尽量接近于药物分配包装的时间，编盲过程应有相应的监督措施和详细的编盲记录，完成编盲后的盲底应一式二份密封，分别交临床研究负责单位和药物注册申请人保存。盲底的保存随机数、产生随机数的参数及试验用药物编码统称为双盲紧急破盲紧急破盲 为了在紧急情况下医生能知道病人所用药物以便进行抢救。应当准备好外面有病人编号，内部有所用药物的应急信封。以便医生在紧急情况是拆开。这称为紧急破盲紧急破盲为了在紧急情况下医生能知道病人所用药物以便进行抢应急信件应急信件n n为了提供医生在紧急情况时能及时知道病人服用为了提供医生在紧急情况时能及时知道病人服用的是何种药物，可制备的是何种药物，可制备“应急信件应急信件”。n n应急信件内包括病人的编号及所用药物名称。应应急信件内包括病人的编号及所用药物名称。应急信件随所分配的药物一起急信件随所分配的药物一起送交研究者送交研究者。应急信。应急信件为密封信件。打开应急信件时要在信封上写上件为密封信件。打开应急信件时要在信封上写上打开应急信件的日期、签名和理由并立即通知主打开应急信件的日期、签名和理由并立即通知主要研究者及申办者。要研究者及申办者。应急信件为了提供医生在紧急情况时能及时知道病人服用的是何种药盲态审核盲态审核n n按照统计方案的要求进行盲态审核，盲态审核中考虑是否需剔除某些受试者或某些数据；是否需定义离群值；是否需在统计模型中加入某些影响因素作为协变量。以上任何决定都需用文件形式记录下来。盲态审核下所作的决定不应该在揭盲后被修改。主要要确定分析集盲态审核按照统计方案的要求进行盲态审核，盲态审核中考虑是否需数据锁定与第一次揭盲数据锁定与第一次揭盲n n在盲态审核并认为所建立的数据库正确无误后，由主要研究者、药物注册申请人、生物统计学专业人员和保存盲底的有关人员对数据库进行锁定。锁定后的数据文件不允许再作变动并将数据库保存备查。然后进行第一次揭盲，将数据库交生物统计学专业人员进行统计分析。数据锁定与第一次揭盲在盲态审核并认为所建立的数据库正确无误后第二次揭盲第二次揭盲n n当统计分析结束后进行第二次揭盲，此次揭盲标明即A、B两组中哪一组为试验组。n n编盲记录第二次揭盲当统计分析结束后进行第二次揭盲，此次揭盲标明即A、n n19641964年赫尔辛基宣言（雏形）年赫尔辛基宣言（雏形）年赫尔辛基宣言（雏形）年赫尔辛基宣言（雏形）n n美国美国美国美国FDA70FDA70年代年代年代年代n n欧共体欧共体欧共体欧共体9090年代年代年代年代n n中国中国中国中国19981998年年年年1964年赫尔辛基宣言（雏形）中药新药临床研究设计课件n n利n n弊利伦理委员会伦理委员会伦理委员会中药新药临床研究设计课件中药新药临床研究设计课件n n含义：含义：含义：含义：n n 1 1、在新药开发过程中、在新药开发过程中、在新药开发过程中、在新药开发过程中,将新药第一次用于人体以将新药第一次用于人体以将新药第一次用于人体以将新药第一次用于人体以研究新药的性质的试验研究新药的性质的试验研究新药的性质的试验研究新药的性质的试验,称之为称之为称之为称之为期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验.n n非治疗目的非治疗目的非治疗目的非治疗目的n n 2 2、在开发新药过程中，经过（多次）动物实验、在开发新药过程中，经过（多次）动物实验、在开发新药过程中，经过（多次）动物实验、在开发新药过程中，经过（多次）动物实验证明该药的安全性和可靠性后，开始在少量目标证明该药的安全性和可靠性后，开始在少量目标证明该药的安全性和可靠性后，开始在少量目标证明该药的安全性和可靠性后，开始在少量目标人群进行实验，进一步确认该药在目标人群中的人群进行实验，进一步确认该药在目标人群中的人群进行实验，进一步确认该药在目标人群中的人群进行实验，进一步确认该药在目标人群中的安全性和可靠性的过程。安全性和可靠性的过程。安全性和可靠性的过程。安全性和可靠性的过程。期临床试验期临床试验含义：期临床试验期临床试验期临床试验n n过程：即在严格控制的条件下过程：即在严格控制的条件下,给少量试验给少量试验药物于少数经过谨慎选择和筛选出的健康药物于少数经过谨慎选择和筛选出的健康志愿者志愿者(对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人),然然生仔细监测药物的血液浓度生仔细监测药物的血液浓度排泄性质和任排泄性质和任何有益反应或不良作用何有益反应或不良作用,以评价药物在人体以评价药物在人体内的性质内的性质.期临床试验过程：即在严格控制的条件下,给少量试验药物于少数期临床试验期临床试验1 1、人体耐受性、人体耐受性、人体耐受性、人体耐受性单剂量递增单剂量递增单剂量递增单剂量递增多剂量多剂量多剂量多剂量2 2、人体药代动力学、人体药代动力学、人体药代动力学、人体药代动力学3 3个不同剂量的单次给药的药代动力学个不同剂量的单次给药的药代动力学个不同剂量的单次给药的药代动力学个不同剂量的单次给药的药代动力学研究推荐临床剂量的多次给药药代动力学研究推荐临床剂量的多次给药药代动力学研究推荐临床剂量的多次给药药代动力学研究推荐临床剂量的多次给药药代动力学期临期临期临期临床试验的一般程序。床试验的一般程序。床试验的一般程序。床试验的一般程序。期临床试验1、人体耐受性n n期临床试验