胆碱受体激动药培训课件

胆碱受体激胆碱受体激动药n n第一节第一节 M胆碱受体激动药胆碱受体激动药 muscarinic receptor agonistn n第二节第二节 N胆碱受体激动药胆碱受体激动药 Nicotinic receptor agonists授课内容授课内容2胆碱受体激动药n n1.1.1.1.掌握掌握掌握掌握毛果芸香碱毛果芸香碱毛果芸香碱毛果芸香碱的药理作用、临床应用及应用注意的药理作用、临床应用及应用注意的药理作用、临床应用及应用注意的药理作用、临床应用及应用注意事项。事项。事项。事项。n n2.2.2.2.熟悉乙酰胆碱的药理作用。熟悉乙酰胆碱的药理作用。熟悉乙酰胆碱的药理作用。熟悉乙酰胆碱的药理作用。n n3.3.3.3.了解胆碱受体激动药的分类及代表药物。了解胆碱受体激动药的分类及代表药物。了解胆碱受体激动药的分类及代表药物。了解胆碱受体激动药的分类及代表药物。教学要求教学要求3胆碱受体激动药胆碱受体激动药胆碱受体激动药Acetylcholine receptor agonists are chemicals that recognize and directly bind to the AChRs in the central and peripheral nervous systems.These drugs mimic the effects of ACh and so cause muscarinic effects or nicotinic effects in the peripheral and central nervous systems.4胆碱受体激动药第第1 1节节 M M胆碱受体激动药胆碱受体激动药Muscarinic Receptor AgonistMuscarinic Receptor Agonist5胆碱受体激动药 1.胆碱酯类胆碱酯类(choline esters):乙酰胆碱等乙酰胆碱等qM、N受体均兴奋，但以受体均兴奋，但以M受体为主受体为主 2.拟胆碱生物碱类拟胆碱生物碱类(alkaloids)：毛果芸香碱：毛果芸香碱等等q主要兴奋主要兴奋M胆碱受体胆碱受体 6胆碱受体激动药药理作用：药理作用：药理作用：药理作用：激动激动激动激动M M M M受体、受体、受体、受体、N N N N受体；受体；受体；受体；M M M M样作用、样作用、样作用、样作用、N N N N样作用。样作用。样作用。样作用。1.心血管系统心血管系统 q 血管扩张血管扩张 内皮依赖性。内皮依赖性。q 减慢心率减慢心率 q 减慢房室结和浦肯野纤维传导减慢房室结和浦肯野纤维传导 q 减弱心肌收缩力减弱心肌收缩力 q 缩短心房不应期缩短心房不应期 一、乙酰胆碱一、乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)第一节第一节 M胆碱受体激动药胆碱受体激动药7胆碱受体激动药 乙酰胆碱扩张去甲肾上腺素引起的血管收缩作用依赖于乙酰胆碱扩张去甲肾上腺素引起的血管收缩作用依赖于血管内皮的完整性（血管内皮的完整性（A A），），如如内皮细胞受损（内皮细胞受损（M M3 3-受体，在体时激动突触受体，在体时激动突触前膜前膜M1M1受体，减少肾上腺能神经末梢释放受体，减少肾上腺能神经末梢释放NENE，二者与，二者与AchAch扩张血管有关），扩张血管有关），则则AChACh的扩张血管作用消失（的扩张血管作用消失（B B）-研究某些药物的扩血管作用机制研究某些药物的扩血管作用机制A A：血管内皮完整：血管内皮完整 B B：血管内皮受损：血管内皮受损 第一节第一节 M胆碱受体激动药胆碱受体激动药8胆碱受体激动药Blood vesselsArteries（动脉）（动脉）dilation(via EDRF)constriction(high-dose direct effect)Heartsinoatrial node（窦房结）（窦房结）decrease in rate(negative chronotropic effect)负性频率负性频率（增加最大舒张电位，降低自律性）（增加最大舒张电位，降低自律性）Atria（心房）（心房）decrease in contractile strength(negative inotropy)负性肌力负性肌力decrease in refractory period 缩短不应期缩短不应期atrioventricular node（房室结）（房室结）decrease in conduction velocity(negative dromotropy，负性传导负性传导).increase in refractory period（延长不应期）（延长不应期）Ventricles（心室）（心室）small decrease in contractile strength（心室迷走（心室迷走神经支配较少）神经支配较少）第一节第一节 M胆碱受体激动药胆碱受体激动药9胆碱受体激动药 胃肠道胃肠道 泌尿道泌尿道 其他其他 q 腺体腺体 q 眼眼 q 神经节和骨骼肌神经节和骨骼肌 q 中枢中枢 q 支气管支气管 第一节第一节 M胆碱受体激动药胆碱受体激动药10胆碱受体激动药gastrointestinal tract（消化道（消化道 蠕动增加，排空快）蠕动增加，排空快）Motility（蠕动）（蠕动）increase Sphincters（括约肌）（括约肌）relaxationSecretion（分泌）（分泌）stimulation urinary bladder（泌尿道（泌尿道 易于排尿）易于排尿）detrusor （逼尿肌）（逼尿肌）contractiontrigone and sphincter(三角肌和括约肌三角肌和括约肌)relaxation 第一节第一节 M胆碱受体激动药胆碱受体激动药11胆碱受体激动药glands sweat,salivary,lacrimal,nasopharyngeal secretionEyesphincter muscle of iris(虹膜括约肌肌肉虹膜括约肌肌肉)contraction(miosis,瞳孔缩小瞳孔缩小,)ciliary muscle(睫状肌睫状肌)contraction for near visionLung(肺肺)bronchial muscle（支气管）（支气管）contraction(bronchoconstriction)bronchial glands stimulation 第一节第一节 M胆碱受体激动药胆碱受体激动药12胆碱受体激动药二、毛果芸香碱二、毛果芸香碱(pilocarpine(pilocarpine，匹鲁卡品，匹鲁卡品)1.1.1.1.眼眼眼眼q缩瞳缩瞳q降低眼内压降低眼内压q调节痉挛调节痉挛2.2.2.2.腺体腺体腺体腺体 q较大剂量汗腺、较大剂量汗腺、唾液腺分泌旺唾液腺分泌旺盛，其他腺体盛，其他腺体分泌增加。分泌增加。虹膜虹膜角膜角膜睫状体松弛睫状体松弛悬韧带悬韧带拉紧拉紧晶状体晶状体扁平扁平悬韧带悬韧带松弛松弛晶状体晶状体变凸变凸调节于视远物清楚调节于视远物清楚睫状体收缩睫状体收缩调节于视近物清楚调节于视近物清楚 药物对眼的调节药物对眼的调节 左：左：M M胆碱受体阻断药的作用胆碱受体阻断药的作用 右：右：M M胆碱受体激动药的作用胆碱受体激动药的作用第一节第一节 M胆碱受体激动药胆碱受体激动药药理作用药理作用 激动激动M M受体受体匹鲁卡品匹鲁卡品 虹膜虹膜角膜角膜睫状体松弛睫状体松弛悬韧带悬韧带拉紧拉紧晶状体晶状体扁平扁平悬韧带悬韧带松弛松弛晶状体晶状体变凸变凸调节于视远物清楚调节于视远物清楚睫状体收缩睫状体收缩调节于视近物清楚调节于视近物清楚 药物对眼的调节药物对眼的调节 左：左：M M胆碱受体阻断药的作用胆碱受体阻断药的作用 右：右：M M胆碱受体激动药的作用胆碱受体激动药的作用匹鲁卡品匹鲁卡品阿托品阿托品13胆碱受体激动药Iris,cilliary Iris,cilliary muscles,and muscles,and Schelemm canalSchelemm canalIris,Iris,cilliary muscles,cilliary muscles,Schelemm canal Schelemm canal虹膜，虹膜，虹膜，虹膜，睫状肌肉，睫状肌肉，睫状肌肉，睫状肌肉，房水房水房水房水房水回流通路房水回流通路房水房水房水房水14胆碱受体激动药PilocarpinePilocarpineAtropineAtropine15胆碱受体激动药 用途用途:比较降眼压药物特点比较降眼压药物特点q青光眼青光眼(glaucoma)：开角型：开角型(早期早期)闭角型：闭角型：q虹膜炎（与阿托品交替使用，防治粘联）虹膜炎（与阿托品交替使用，防治粘联）q其他（放疗口腔黏膜干燥、阿托品中毒解救）其他（放疗口腔黏膜干燥、阿托品中毒解救）不良反应不良反应/注意事项注意事项q压迫内眦，防止过量吸收，中毒使用阿托品解救。压迫内眦，防止过量吸收，中毒使用阿托品解救。q影响视觉。影响视觉。第一节第一节 M胆碱受体激动药胆碱受体激动药16胆碱受体激动药毒蕈碱毒蕈碱 (muscarine)经典的经典的M M胆碱受体激动药。丝盖伞菌属和杯伞菌属含较高胆碱受体激动药。丝盖伞菌属和杯伞菌属含较高毒蕈碱成分，毒蕈碱中毒症状：毒蕈碱成分，毒蕈碱中毒症状：q表现：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、表现：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、血压下降腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、血压下降和休克等。和休克等。q治疗：每隔治疗：每隔30 min30 min，肌内注射，肌内注射1 12 mg2 mg阿托品阿托品第一节第一节 M胆碱受体激动药胆碱受体激动药17胆碱受体激动药第第6-(2)6-(2)章章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药Anticholinesterase Drugs and Cholinesterase Reactivators 18胆碱受体激动药n n第第1 1节节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程n n第第2 2节节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药 难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类授课内容授课内容19胆碱受体激动药n掌握：掌握：1 1 1 1.有机磷酸酯类中毒机制、表现及其治疗；有机磷酸酯类中毒机制、表现及其治疗；2.2.掌握新斯的明的药理作用及临床应用。掌握新斯的明的药理作用及临床应用。n熟悉：胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程。熟悉：胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程。n了解：常用易逆性抗胆碱酯酶药物的特点了解：常用易逆性抗胆碱酯酶药物的特点教学要求教学要求20胆碱受体激动药 第第1 1节节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程Cholinesterase hydrolyses Cholinesterase hydrolyses acetylcholine processacetylcholine process21胆碱受体激动药乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱经过的乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱经过的3个过程个过程22胆碱受体激动药静电引力结合静电引力结合共价键结合共价键结合丝丝氨氨酸酸羟羟基基谷谷氨氨酸酸残残基基季铵阳季铵阳离子头离子头羰基羰基碳碳水解水解裂解裂解结合结合可逆反应可逆反应23胆碱受体激动药强强强强;一酶分子可水解一酶分子可水解一酶分子可水解一酶分子可水解3 3 10105 5 分子分子分子分子 Ach Ach。胆碱酯酶胆碱酯酶 分为分为分为分为真性胆碱酯酶真性胆碱酯酶真性胆碱酯酶真性胆碱酯酶和和和和假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶。真性胆碱酯酶真性胆碱酯酶真性胆碱酯酶真性胆碱酯酶假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶特异性特异性特异性特异性分布分布分布分布活性活性活性活性较高较高较高较高主要存在于胆碱能神经末梢主要存在于胆碱能神经末梢主要存在于胆碱能神经末梢主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙、特别是终板突出突触间隙、特别是终板突出突触间隙、特别是终板突出突触间隙、特别是终板突出后膜的皱摺中量多。也存在后膜的皱摺中量多。也存在后膜的皱摺中量多。也存在后膜的皱摺中量多。也存在于神经元内和红细胞中。于神经元内和红细胞中。于神经元内和红细胞中。于神经元内和红细胞中。较低较低较低较低，可水解其它胆碱酯类，如，可水解其它胆碱酯类，如，可水解其它胆碱酯类，如，可水解其它胆碱酯类，如琥珀胆碱琥珀胆碱琥珀胆碱琥珀胆碱(除极化型肌松药除极化型肌松药除极化型肌松药除极化型肌松药)广泛存在于神经胶质广泛存在于神经胶质广泛存在于神经胶质广泛存在于神经胶质细胞、细胞、细胞、细胞、血浆血浆血浆血浆、肝、肾、肝、肾、肝、肾、肝、肾、肠中。肠中。肠中。肠中。24胆碱受体激动药 第第2 2节节 抗胆碱脂酶药抗胆碱脂酶药Anticholinesterase drugsAnticholinesterase drugs25胆碱受体激动药 药理作用（拟胆碱作用）药理作用（拟胆碱作用）眼：眼：（毒扁豆碱比较毛果芸香碱）（毒扁豆碱比较毛果芸香碱）q缩瞳缩瞳q调节痉挛调节痉挛q降低眼内压降低眼内压第第2 2节节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 26胆碱受体激动药 胃肠道胃肠道 （新斯的明）（新斯的明）q胃收缩胃收缩，胃酸分泌，胃酸分泌 q食道蠕动食道蠕动，张力增加张力增加 q小肠、大肠小肠、大肠(尤其结肠尤其结肠)活动活动 ，肠内容排出，肠内容排出 第第2 2节节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 27胆碱受体激动药骨骼肌神经肌肉接头骨骼肌神经肌肉接头（双重作用）（双重作用）-新斯的明新斯的明抑制神经肌肉接头抑制神经肌肉接头AChEAChE，乙酰胆碱，乙酰胆碱适度适度堆积，直堆积，直接兴奋作用接兴奋作用可逆转由竞争性神经肌肉阻滞药引起的肌肉松弛，可逆转由竞争性神经肌肉阻滞药引起的肌肉松弛，但不能拮抗除极化型肌松药引起的肌肉麻痹。但不能拮抗除极化型肌松药引起的肌肉麻痹。治疗剂量时，骨骼肌收缩力增强治疗剂量时，骨骼肌收缩力增强大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降。大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降。第第2 2节节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 28胆碱受体激动药心血管系统（新斯的明）心血管系统（新斯的明）q负性频率、负性传导、负性肌力作用负性频率、负性传导、负性肌力作用q心排出量下降心排出量下降第第2 2节节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 29胆碱受体激动药 其他部位作用其他部位作用 q增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率）q收缩细支气管平滑肌收缩细支气管平滑肌q收缩输尿管平滑肌收缩输尿管平滑肌q兴奋中枢，高剂量引起抑制或麻痹（他克林）兴奋中枢，高剂量引起抑制或麻痹（他克林）q心血管系统心血管系统第第2 2节节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 30胆碱受体激动药临床应用临床应用q重症肌无力重症肌无力（myasthenia gravis）新斯的明新斯的明 q腹气胀及尿潴留腹气胀及尿潴留新斯的明新斯的明 q青光眼青光眼（glaucoma）-毒扁豆碱毒扁豆碱q解毒治疗（毛果芸香碱）解毒治疗（毛果芸香碱）-毒扁豆碱、新斯的明毒扁豆碱、新斯的明 q阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（Alzheimers disease）他克林他克林第第2 2节节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 31胆碱受体激动药 新斯的明新斯的明 Neostigmine Neostigmine 化构中含化构中含季铵基团，极性大。季铵基团，极性大。1.p.o生物利用度低生物利用度低2.不易透过不易透过BBB（与他克林比较）（与他克林比较）3.不易透过角膜（与毒扁豆碱比较）不易透过角膜（与毒扁豆碱比较）第第2 2节节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 一、可逆性胆碱酯酶抑制药一、可逆性胆碱酯酶抑制药32胆碱受体激动药Effect of Effect of neostigmine on neostigmine on AChEAChE新斯的明新斯的明作用机制作用机制33胆碱受体激动药Action of neostigmine on acetylcholinesteraseAction of neostigmine on acetylcholinesterase34胆碱受体激动药N-H-O+N-H+O复合物+CON(CH3)2N-:-O新斯地明NOHCH3H3CH3C+3-羟苯三甲胺二甲胺基甲酰化酶+H2ONOHCH3H3CH3C+3-羟苯三甲胺+N-H-O+二甲胺基甲酸二甲胺基甲酸酶暂时失活，Ach堆积35胆碱受体激动药Pharmacological effects（药理作用）（药理作用）n nbinding binding to to AChE,AChE,but but slowly slowly hydrolysis hydrolysis inhibiting AChE activityinhibiting AChE activityProperties of Effects（特点）（特点）n nstronger effectstronger effect on skeletal muscles on skeletal musclesAChE(-),ACh release,stimulating NAChE(-),ACh release,stimulating NM M receptorreceptorn neffectiveeffective on GI tract and urinary bladder on GI tract and urinary bladder n nmore polarmore polar and can not enter CNS and can not enter CNSn nrelatively relatively ineffectiveineffective on on cardiovascular system,glands,eye,glands,eye36胆碱受体激动药n n(1)Myasthenia gravis(1)Myasthenia gravis（重症肌无力）（重症肌无力）（重症肌无力）（重症肌无力）:symptomatic treatment,overdose:cholinergic symptomatic treatment,overdose:cholinergic crisiscrisis（胆碱能危象）（胆碱能危象）（胆碱能危象）（胆碱能危象）n n(2)Paralytic ileus and bladder(2)Paralytic ileus and bladder（手术后肠道及膀（手术后肠道及膀（手术后肠道及膀（手术后肠道及膀胱麻痹）胱麻痹）胱麻痹）胱麻痹）:post operative abdominal distension post operative abdominal distension and urinary retentionand urinary retentionn n(3)(3)Antidote Antidote for for nondepolarizing nondepolarizing skeletal skeletal muscle muscle relaxants relaxants poisoningpoisoning（解解解解除除除除非非非非除除除除极极极极化化化化型型型型肌肌肌肌松松松松药药药药中毒）中毒）中毒）中毒）n n(4)Paroxysmal superventricular tachycardia(4)Paroxysmal superventricular tachycardia（阵发性室上性心动过速，（阵发性室上性心动过速，（阵发性室上性心动过速，（阵发性室上性心动过速，PSVTPSVT）Clinical uses37胆碱受体激动药 Adverse effectsn n（1 1）Cholinergic effects(Cholinergic effects(胆碱能影响胆碱能影响胆碱能影响胆碱能影响):):muscarinic and nicotinic effects,treated muscarinic and nicotinic effects,treated with atropine(muscarinic)with atropine(muscarinic)（过量可产生恶心、（过量可产生恶心、（过量可产生恶心、（过量可产生恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤动呕吐、腹痛、肌肉颤动呕吐、腹痛、肌肉颤动呕吐、腹痛、肌肉颤动,M,M样、样、样、样、N N样作用）样作用）样作用）样作用）n n（2 2）ContraindicationsContraindications：mechanical ileusmechanical ileus（机械性肠梗阻）（机械性肠梗阻）（机械性肠梗阻）（机械性肠梗阻）urinary obstruction urinary obstruction（尿路阻塞）（尿路阻塞）（尿路阻塞）（尿路阻塞）bronchial asthma bronchial asthma（支气管哮喘）（支气管哮喘）（支气管哮喘）（支气管哮喘）poisoning of depolarizing skeletal muscle poisoning of depolarizing skeletal muscle relaxantsrelaxants（除极化型肌松药中毒，减少司可林代谢）（除极化型肌松药中毒，减少司可林代谢）（除极化型肌松药中毒，减少司可林代谢）（除极化型肌松药中毒，减少司可林代谢）38胆碱受体激动药毒扁豆碱毒扁豆碱（Physostigmine，依色林，依色林，Eserine）局部用于眼科局部用于眼科用途与毛果芸香碱相同用途与毛果芸香碱相同与毛果芸香碱不同：与毛果芸香碱不同：机制不同机制不同作用快、强、久，刺激性强作用快、强、久，刺激性强吸收作用吸收作用机制与新斯的明相似机制与新斯的明相似与新斯的明不同：与新斯的明不同：P.O、注射易吸收（叔铵）、注射易吸收（叔铵）易透过易透过BBB(中枢作用中枢作用)易透过角膜易透过角膜39胆碱受体激动药 有机磷酸酯类有机磷酸酯类:杀虫剂杀虫剂 化学武器化学武器急慢性中毒急慢性中毒二、难逆性抗二、难逆性抗AChE药药40胆碱受体激动药41胆碱受体激动药概述概述毒理毒理临床表现临床表现解救：解救：1、除毒、除毒 2、解毒、解毒中毒途径中毒途径诊断诊断42胆碱受体激动药中毒途径：中毒途径：胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜毒毒 理：理：持续抑制持续抑制ChE Ach大量堆积大量堆积分分 类：类：剧毒、强毒、低毒剧毒、强毒、低毒43胆碱受体激动药Irreversibly binding to esteric site of AChE by covalent attachmentphosphorylated AChE中中毒毒机机制制磷酰化磷酰化胆碱酯胆碱酯酶，不酶，不易自动易自动水解水解亲电子性亲电子性酯解部酯解部丝氨酸羟基，亲核性丝氨酸羟基，亲核性氧氧原子与原子与磷原子共价键结合，老化磷原子共价键结合，老化单单烷氧基磷酰化胆碱酯酶。烷氧基磷酰化胆碱酯酶。阴离子部44胆碱受体激动药有机磷酸酯类的磷原子具有有机磷酸酯类的磷原子具有亲电子性亲电子性，与，与AChE酯解部位丝氨酸羟基上具有酯解部位丝氨酸羟基上具有亲核性亲核性的氧原子以的氧原子以共共价键价键结合，形成磷酰化结合，形成磷酰化AChE，该磷酰化酶，该磷酰化酶不能不能自行水解自行水解（no spontaneous hydrolysis），），从而使从而使AChE丧失活性，造成丧失活性，造成ACh在体内大量积聚，引在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。磷酰化起一系列中毒症状。磷酰化AChE容易容易“老化老化”，应及时用解磷定解救。，应及时用解磷定解救。有机磷酸酯类中毒机制有机磷酸酯类中毒机制45胆碱受体激动药46胆碱受体激动药 急性毒性（结合药理学实验讲解）：急性毒性（结合药理学实验讲解）：轻症轻症M-R （眼、腺体、平滑肌、心、血管眼、腺体、平滑肌、心、血管）中度中度M-R、N-R（骨骼肌）骨骼肌）重度重度M-R、N-R、CNSCNS 慢性中毒：慢性中毒：主要症状有神经衰弱、腹胀、多汗等。47胆碱受体激动药1 1M M样作用样作用(1)(1)眼睛眼睛(2)(2)腺体腺体(3)(3)呼吸系统呼吸系统(4)(4)胃肠道系统胃肠道系统（5)5)泌尿系统泌尿系统（6)6)心血管系统心血管系统48胆碱受体激动药 (1)(1)神经节兴奋神经节兴奋 (2)(2)胃肠道、腺体、眼睛以胃肠道、腺体、眼睛以M M样作用占主导地位样作用占主导地位 (3)(3)心血管心血管 血压上升，心律失常血压上升，心律失常 (4)(4)骨骼肌骨骼肌N NM M受体激动受体激动 肌束颤动、肌束颤动、肌无力、肌肉麻痹、肌无力、肌肉麻痹、呼吸肌麻痹呼吸肌麻痹 2.N2.N样作用样作用49胆碱受体激动药 3CNS症状症状早期兴奋为主，后期转为抑制，早期兴奋为主，后期转为抑制，中毒晚期出现呼吸中枢麻痹、血管中毒晚期出现呼吸中枢麻痹、血管运动中枢抑制（致死原因）运动中枢抑制（致死原因）50胆碱受体激动药 慢性中毒慢性中毒:多多数数发发生生于于生生产产农农药药的的工工人人或或长长期期接接触触农农药药的的人人员员，表表现现为为植植物物神神经经系系统统功功能能紊紊乱乱：头头痛痛、头头晕晕、失失眠眠，偶偶有有肌肌肉肉颤颤动动和和瞳瞳孔孔缩缩小等小等。51胆碱受体激动药病史病史病史病史+临床表现临床表现临床表现临床表现+辅助检查辅助检查辅助检查辅助检查1.1.1.1.清除体内毒物：清除体内毒物：清除体内毒物：清除体内毒物：脱离现场，减少吸收，促进排泄。脱离现场，减少吸收，促进排泄。脱离现场，减少吸收，促进排泄。脱离现场，减少吸收，促进排泄。2.2.2.2.合理使用解救药：合理使用解救药：合理使用解救药：合理使用解救药：早用、合用、反复用、阿托品化早用、合用、反复用、阿托品化早用、合用、反复用、阿托品化早用、合用、反复用、阿托品化 对因治疗：对因治疗：对因治疗：对因治疗：解磷定解磷定解磷定解磷定骨骼肌明显，骨骼肌明显，骨骼肌明显，骨骼肌明显，M M M M症状缓症状缓症状缓症状缓 解不明显解不明显解不明显解不明显（不全面）（不全面）（不全面）（不全面）对症治疗：对症治疗：对症治疗：对症治疗：阿托品阿托品阿托品阿托品-M-M-M-M症状缓解症状缓解症状缓解症状缓解（不全面）（不全面）（不全面）（不全面）3.3.3.3.其他辅助处理其他辅助处理其他辅助处理其他辅助处理ChEChE活力活力活力活力52胆碱受体激动药碘解磷定碘解磷定作用机理：缓解作用机理：缓解作用机理：缓解作用机理：缓解N N N N样症状，骨骼肌作用明显样症状，骨骼肌作用明显样症状，骨骼肌作用明显样症状，骨骼肌作用明显 使磷酰化使磷酰化使磷酰化使磷酰化ChEChEChEChE脱磷酸，恢复脱磷酸，恢复脱磷酸，恢复脱磷酸，恢复ChEChEChEChE活性。活性。活性。活性。与游离的有机磷酸酯结合与游离的有机磷酸酯结合与游离的有机磷酸酯结合与游离的有机磷酸酯结合 与与与与ChEChEChEChE结合，减少有机磷酸酯与结合，减少有机磷酸酯与结合，减少有机磷酸酯与结合，减少有机磷酸酯与ChEChEChEChE结合。结合。结合。结合。该药该药该药该药T T T T1/21/2=1=1=1=1小时，故应每小时反复给药。小时，故应每小时反复给药。小时，故应每小时反复给药。小时，故应每小时反复给药。应用原则：应用原则：应用原则：应用原则：早用（老化）早用（老化）早用（老化）早用（老化）氯磷定氯磷定氯磷定氯磷定碘解磷定，但副作用较小，方便碘解磷定，但副作用较小，方便碘解磷定，但副作用较小，方便碘解磷定，但副作用较小，方便（肌注、静注）。（肌注、静注）。（肌注、静注）。（肌注、静注）。ChEChE复活剂复活剂53胆碱受体激动药酶复活机制酶复活机制n解磷定解磷定正电荷正电荷的季铵氮与磷酰化的季铵氮与磷酰化AChE的的阴离子阴离子部位通过静电引力部位通过静电引力结合结合，其肟基，其肟基（NOH）与磷酰化）与磷酰化AChE的磷酰基形的磷酰基形成共价键，生成磷酰化成共价键，生成磷酰化AChE和碘解磷定和碘解磷定的的复合物复合物，后者进一步，后者进一步裂解裂解成磷酰化碘解成磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使磷定由尿排出，同时使AChE游离游离出来，出来，恢复其活性。恢复其活性。54胆碱受体激动药12解解毒毒机机制制解磷定解磷定有机磷有机磷AchE55胆碱受体激动药机理：机理：M-R阻断阻断作用：作用：对抗对抗M样症状，部分中枢抑制症状样症状，部分中枢抑制症状原则：原则：足量（阿托品化）、反复使用足量（阿托品化）、反复使用56胆碱受体激动药第第7 7章章 M胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药Muscarinic Receptor Antagonists 57胆碱受体激动药n n第一节第一节 阿托品和阿托品类生物碱阿托品和阿托品类生物碱n n第二节第二节 颠茄生物碱的合成、半合成代用品颠茄生物碱的合成、半合成代用品授课内容授课内容58胆碱受体激动药n n1 1 1 1.掌握阿托品的药理作用、作用机制、临床应用及不掌握阿托品的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应。良反应。n2.2.熟悉东茛菪碱、山茛菪碱的作用特点和临床应用。熟悉东茛菪碱、山茛菪碱的作用特点和临床应用。阿托品合成代用品的分类。阿托品合成代用品的分类。n3.3.了解溴丙胺太林、贝那替秦了解溴丙胺太林、贝那替秦(胃复康胃复康)、哌仑西平的、哌仑西平的作用特点。作用特点。教学要求教学要求59胆碱受体激动药 第第1 1节节 阿托品和阿托品类生物碱阿托品和阿托品类生物碱 Atropine and Atropine-like alkaloids 60胆碱受体激动药第第1 1节节 阿托品和阿托品类生物碱阿托品和阿托品类生物碱 颠茄颠茄曼陀罗曼陀罗莨菪莨菪阿托品阿托品61胆碱受体激动药唐古特莨菪唐古特莨菪唐古特莨菪唐古特莨菪 山莨宕碱山莨宕碱山莨宕碱山莨宕碱洋金花洋金花洋金花洋金花Datura Datura Datura Datura metelmetelmetelmetel东莨宕碱东莨宕碱东莨宕碱东莨宕碱62胆碱受体激动药胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药（cholinoceptor blocking drugs)据受体不同分类据受体不同分类：M1、M2、M3、N1、N2胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药据用途不同分类据用途不同分类：平滑肌解痉药平滑肌解痉药 神经节阻断药神经节阻断药 骨骼肌松弛药骨骼肌松弛药 中枢抗胆碱药中枢抗胆碱药63胆碱受体激动药Atropine 阿托品阿托品阿托品对阿托品对M M受体高选，但亚型选择性低，作受体高选，但亚型选择性低，作用广，副作用多。器官敏感性依次为：用广，副作用多。器官敏感性依次为：腺体腺体眼睛眼睛心率心率膀胱和胃肠道平滑肌膀胱和胃肠道平滑肌中枢中枢 Atropine is highly selective for muscarinic receptors.Atropine does not distinguish M1,M2 and M3 subgroups of muscarinic receptors.Its potency at nicotinic receptors is much lower than that at muscarinic receptors.65胆碱受体激动药Pharmacological EffectsPharmacological Effects（药理作用）（药理作用）（药理作用）（药理作用）(1)Inhibition of Exocrine Gland Secretion (1)Inhibition of Exocrine Gland Secretion salivary,sweat glands salivary,sweat glands 强强强强 tear,respiratory tract glands tear,respiratory tract glands 中中中中 relatively ineffective:GI tract relatively ineffective:GI tract 弱弱弱弱(2)Eye(2)Eye mydriasis mydriasis 扩瞳扩瞳扩瞳扩瞳 rise in intraocular pressure rise in intraocular pressure 升高眼内压升高眼内压升高眼内压升高眼内压 paralysis of accommodationparalysis of accommodation 调节麻痹调节麻痹调节麻痹调节麻痹 视远物清视远物清视远物清视远物清Atropine 阿托品阿托品66胆碱受体激动药房水回路房水回路房水回路房水回路前房角虹膜括约肌睫状肌67胆碱受体激动药pilocarpinepilocarpineatropineatropine68胆碱受体激动药(3)Heat(3)Heat HRHR:because of M1 blockade;because of M1 blockade;HRHR:if if vagal tone vagal tone （迷走张力高时）（迷走张力高时）（迷走张力高时）（迷走张力高时）A-V conduction :A-V conduction :if if vagal tone vagal tone 治治疗疗量量（0.4-0.6mg0.4-0.6mg）的的阿阿托托品品有有时时可可减减慢慢心心率率，可可能能与与突突出出前前膜膜M1M1受受体体阻阻断断，增增加加AchAch释释放放有有关关（突突出出前前膜膜M1M1受受体体参参与与负负反反馈馈）较较大大剂剂量量（1-1-2mg2mg）解除迷走神经抑制，加快心率。）解除迷走神经抑制，加快心率。(4)(4)Antispamodic Antispamodic Action Action on on Smooth Smooth Muscle Muscle：敏感敏感敏感敏感 sensitive:sensitive:GI,urinary bladder GI,urinary bladder (spasmodic state)(spasmodic state)中敏感中敏感中敏感中敏感 relatively insensitive:relatively insensitive:bile duct,bile duct,urinaryurinary tract,bronchial tract tract,bronchial tract不敏感不敏感不敏感不敏感 insensitive:insensitive:uterus uterusAtropine Atropine 阿托品阿托品阿托品阿托品69胆碱受体激动药(5)Blood Vessels and Blood Pressure(5)Blood Vessels and Blood Pressure Therapeutic doses:Therapeutic doses:no remarkable effect no remarkable effect Larger doses:Larger doses:vasodilatation vasodilatation in the skin in the skin(indirect)and in septic shock(indirect)and in septic shock（感染性休克）（感染性休克）（感染性休克）（感染性休克）（机制未明：可能与汗腺分泌减少，代偿性散热，（机制未明：可能与汗腺分泌减少，代偿性散热，（机制未明：可能与汗腺分泌减少，代偿性散热，（机制未明：可能与汗腺分泌减少，代偿性散热，体表血管扩张，也可能为直接扩张血管作用）体表血管扩张，也可能为直接扩张血管作用）体表血管扩张，也可能为直接扩张血管作用）体表血管扩张，也可能为直接扩张血管作用）(6)Central Stimulation(6)Central Stimulation：Larger dosesLarger dosesAtropine Atropine 阿托品阿托品阿托品阿托品70胆碱受体激动药Clinical Uses（应用）（应用）(1)Spasms of Smooth Muscles （解解解解除除除除平平平平滑滑滑滑肌肌肌肌痉痉痉痉挛挛挛挛）GI,GI,biliary biliary or or renal renal colic(colic(绞绞绞绞痛痛痛痛),),enuresis(enuresis(遗尿遗尿遗尿遗尿).).(2)Inhibiting Exocrine Gland Secretion （制制止止腺腺体体分分泌泌）Preanesthetic Preanesthetic medication(medication(麻麻麻麻醉醉醉醉前前前前用药用药用药用药),over-secretion),over-secretion(3)Ophthalmology （眼眼科科用用药药：验验验验光光光光配配配配镜镜镜镜、检检检检查查查查眼眼眼眼底底底底）Acute Acute iritis iritis or or iridocyclitis:iridocyclitis:mydriatics/miotics mydriatics/miotics Measurement of the refraction:Measurement of the refraction:children children（1414岁以下）岁以下）岁以下）岁以下）解除胃肠痉挛解除胃肠痉挛强，效好。膀强，效好。膀胱刺激的尿频、尿急效好胱刺激的尿频、尿急效好胆肾绞痛合用吗啡类镇痛药可胆肾绞痛合用吗啡类镇痛药可达满意疗效达满意疗效Atropine Atropine 阿托品阿托品阿托品阿托品71胆碱受体激动药(4)Bradyarrhythmia（缓慢性心律失常）（缓慢性心律失常）sinus sinus or or nodal nodal bradycardiabradycardia（窦窦窦窦性性性性或或或或交交交交界界界界性性性性心心心心动动动动过过过过缓缓缓缓）,A-V block,A-V block（房室传导阻滞）（房室传导阻滞）（房室传导阻滞）（房室传导阻滞）(5)Septic Shock（感染性休克）（感染性休克）(6)Antidote for Organophosphate Poisoning （有有机机磷磷中中毒毒的的解解救救）大大量量、反反复复、阿阿托托品品化化，联合用药。联合用药。莨菪碱类药物主要用于感莨菪碱类药物主要用于感染中毒性休克，暴发型流染中毒性休克，暴发型流行性脑脊髓膜炎、中毒性行性脑脊髓膜炎、中毒性肺炎、中毒性痢疾等。肺炎、中毒性痢疾等。Atropine Atropine 阿托品阿托品阿托品阿托品72胆碱受体激动药 Adverse Effects Adverse Effects（不良反应）（不良反应）（不良反应）（不良反应）（1 1）Side EffectsSide Effects：腺体、平滑肌、心脏影响等：腺体、平滑肌、心脏影响等：腺体、平滑肌、心脏影响等：腺体、平滑肌、心脏影响等（2 2）Central ToxicityCentral Toxicity：Lethal dose:80130 mg(adults),10 mg(child)Lethal dose:80130 mg(adults),10 mg(child)but not including the case of treating but not including the case of treating organophosphate toxicationorganophosphate toxication（有机磷酸酯类中（有机磷酸酯类中（有机磷酸酯类中（有机磷酸酯类中毒除外）毒除外）毒除外）毒除外）DetoxicationDetoxication（阿托品中毒解救）：阿托品中毒解救）：阿托品中毒解救）：阿托品中毒解救）：洗胃、导泻、促排泄、毒扁豆碱或毛果芸香碱反复洗胃、导泻、促排泄、毒扁豆碱或毛果芸香碱反复洗胃、导泻、促排泄、毒扁豆碱或毛果芸香碱反复洗胃、导泻、促排泄、毒扁豆碱或毛果芸香碱反复给药。给药。给药。给药。对症处理：对症处理：对症处理：对症处理：diazepam diazepam（安定）（安定）（安定）（安定）,etc.etc.Contraindications(Contraindications(禁忌症禁忌症禁忌症禁忌症)glaucoma,prostatauxe(glaucoma,prostatauxe(前列腺肥大前列腺肥大前列腺肥大前列腺肥大),),feverfeverAtropine Atropine 阿托品阿托品阿托品阿托品73胆碱受体激动药n n0.5mg0.5mg：轻度口干、乏汗：轻度口干、乏汗n n1.0mg1.0mg：口干、心率：口干、心率，瞳孔轻度扩大，瞳孔轻度扩大n n2.0mg2.0mg：口干显著、心悸、瞳孔扩大、视物模糊：口干显著、心悸、瞳孔扩大、视物模糊n n5.0mg5.0mg：上述：上述+语言不清、烦躁不安、肠蠕动语言不清、烦躁不安、肠蠕动n n10.0mg10.0mg：更重，谵妄、幻觉、惊厥、死亡。：更重，谵妄、幻觉、惊厥、死亡。Atropine Atropine 阿托品阿托品阿托品阿托品74胆碱受体激动药案例案例8-1n n患者患者，男，男，6767岁。食用隔夜海鲜岁。食用隔夜海鲜2h2h后出现恶后出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻，自行口服阿托品心、呕吐、腹痛、腹泻，自行口服阿托品3 3片、片、PPA2PPA2片后上述症状减轻，但出现口干、片后上述症状减轻，但出现口干、心慌、排尿不畅。心慌、排尿不畅。n n问题：问题：n1 1、为何患者应用阿托品和、为何患者应用阿托品和PPAPPA后症状缓解？后症状缓解？n2 2、药后口干、心慌、排尿不畅什么原因？、药后口干、心慌、排尿不畅什么原因？n3 3、使用阿托品应注意什么？、使用阿托品应注意什么？75胆碱受体激动药其它阿托品类其它阿托品类山莨菪碱：山莨菪碱：n n作用作用作用作用 阿托品，稍弱阿托品，稍弱阿托品，稍弱阿托品，稍弱解痉、扩管强，低毒。解痉、扩管强，低毒。解痉、扩管强，低毒。解痉、扩管强，低毒。n n主用：感染性休克主用：感染性休克主用：感染性休克主用：感染性休克 内脏平滑肌绞痛内脏平滑肌绞痛内脏平滑肌绞痛内脏平滑肌绞痛东莨菪碱：东莨菪碱：外周外周外周外周阿托品阿托品阿托品阿托品 中枢：抑制作用较强中枢：抑制作用较强中枢：抑制作用较强中枢：抑制作用较强主用：麻醉前给药主用：麻醉前给药主用：麻醉前给药主用：麻醉前给药 晕动病晕动病晕动病晕动病 震颤麻痹震颤麻痹震颤麻痹震颤麻痹76胆碱受体激动药阿托品、山莨菪碱阿托品、山莨菪碱 anisodamine、东莨菪碱、东莨菪碱 scopolamine抑制腺体分泌抑制腺体分泌 1 1/201/10 1扩瞳、调节麻痹扩瞳、调节麻痹 1 1/201/10 1解除平滑肌痉挛解除平滑肌痉挛 1 1 1解除小血管痉挛解除小血管痉挛 1 1 1中中 枢枢 兴奋兴奋 很少作用很少作用 镇静催眠镇静催眠主要应用主要应用 如前述如前述 感染性休克感染性休克 麻醉前给药麻醉前给药 内脏平滑肌痉挛内脏平滑肌痉挛 抗晕动病抗晕动病 抗震颤麻痹抗震颤麻痹作用应用作用应用 阿托品阿托品 山莨菪碱山莨菪碱 东莨菪碱东莨菪碱77胆碱受体激动药 第第2 2节节 颠茄生物碱的合成、颠茄生物碱的合成、半合成代用品半合成代用品Belladonna Alkaloids Synthesis,Semi-synthetic SubstitutesBelladonna Alkaloids Synthesis,Semi-synthetic Substitutes 78胆碱受体激动药阿托品的合成代用品阿托品的合成代用品寻找新药的目的寻找新药的目的 设计思路设计思路 药物药物眼科眼科 起效快、作用短起效快、作用短 后马托品、托卡吡胺后马托品、托卡吡胺 homatropine tropicamide解除平滑肌痉挛解除平滑肌痉挛 阻断阻断M3-R 丙胺太林、贝那替嗪丙胺太林、贝那替嗪抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌 阻断阻断M1-R 哌仑西平（消化性溃疡）哌仑西平（消化性溃疡）治疗心动过缓治疗心动过缓 阻断阻断M2-R AF-DX-115呼吸道平喘药呼吸道平喘药 阻断阻断M-R 异丙托溴铵（慢阻肺）异丙托溴铵（慢阻肺）Tropicamide=托吡卡胺，托品酰胺79胆碱受体激动药