-中枢神经系统药物-课件

第二章 中枢神经系统药物 中枢神经系统中枢神经系统中枢神经的血脑屏障中枢神经的血脑屏障中枢神经的血脑屏障中枢神经的血脑屏障作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到抑制或兴作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用，用于治疗中枢神经系统疾病。奋作用，用于治疗中枢神经系统疾病。一、发展一、发展n1、20世纪初，雷丕林建立精神病临床分类世纪初，雷丕林建立精神病临床分类学原则；学原则；n2、20世纪以来对脑的研究世纪以来对脑的研究n3、二战以后，、二战以后，CNSD于于1940s末应运而生末应运而生n4、神经、精神病治疗进入现代、神经、精神病治疗进入现代“化学治疗化学治疗时代时代”二、分类二、分类n镇静催眠药镇静催眠药n抗癫痫药抗癫痫药n抗精神失常药抗精神失常药n抗抑郁药抗抑郁药n镇痛药镇痛药n中枢兴奋药中枢兴奋药第一节镇静催眠药 n催眠药催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物引起类似正常睡眠状态的药物 n镇静药镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。使服用者处于安静或思睡状态的药物。-在在20052005年的调查显示，年的调查显示，5050左右的美国人左右的美国人每周都会有几天时间出现至少一种失眠症症状。每周都会有几天时间出现至少一种失眠症症状。-在欧洲，大约有在欧洲，大约有4 42222的人受到失眠症的人受到失眠症的严重影响。的严重影响。-而我国目前失眠症的发病率也高达而我国目前失眠症的发病率也高达10102020。睡眠质量不好等睡眠问题的高达。睡眠质量不好等睡眠问题的高达42.542.5。特别是以妇女和老人居多。特别是以妇女和老人居多。催眠镇静与剂量的关系 小剂量小剂量 中等剂量中等剂量 大剂量大剂量 过量过量镇静镇静 催眠催眠 深度抑制深度抑制 死亡死亡 （麻醉）（麻醉）（自杀）（自杀）苯巴比妥的用法苯巴比妥的用法发展发展n1 1、1950s1950s以前，以以前，以巴比妥类巴比妥类为主，现多用于抗癫为主，现多用于抗癫痫和静脉麻醉；痫和静脉麻醉；n2 2、19521952年合成了丙二醇类的眠尔通，现已被淘年合成了丙二醇类的眠尔通，现已被淘汰；汰；n3 3、19601960年利眠宁和年利眠宁和19631963年安定的上市，标志着年安定的上市，标志着新一代抗焦虑药新一代抗焦虑药BZBZ类类的诞生；的诞生；n4 4、8080年代出现的丁螺环酮和佐匹克隆为新的非年代出现的丁螺环酮和佐匹克隆为新的非BZBZ类抗焦虑药，有类抗焦虑药，有第三代安眠药第三代安眠药之称；之称；镇静催眠药的分类 n按化学按化学结构结构分为三类分为三类巴比妥类（丙二酰脲）巴比妥类（丙二酰脲）苯二氮卓类苯二氮卓类其它类其它类基本结构基本结构理化性质理化性质构效关系构效关系分类分类命名命名合成通法合成通法临床应用临床应用基本结构基本结构化学命名化学命名发展及常用药物发展及常用药物构效关系构效关系地西泮地西泮（一）、巴比妥类（一）、巴比妥类n1、结构分析、结构分析n环丙二酰脲（巴比妥酸）环丙二酰脲（巴比妥酸）n2、本类药物、本类药物nR1 R2 药物药物 作用作用 苯巴比妥苯巴比妥 镇静催眠镇静催眠 抗癫痫抗癫痫 环己烯巴比妥环己烯巴比妥 催眠催眠 司可巴比妥司可巴比妥 催眠催眠 2、本类药物、本类药物 n海索比妥海索比妥 硫喷妥钠硫喷妥钠催眠静脉麻醉静脉麻醉n反向合成法n典型反应法3、合成 3、巴比妥类药物的合成通法 n丙二酸二乙酯的合成方法4、理化性质-弱酸性弱酸性n酸性比碳酸弱，酸性比碳酸弱，pKa为7.9 -溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液4、理化性质、理化性质-水解性水解性n(酰脲结构、钠盐）酰脲结构、钠盐）n水解速度与温度、PH有关 -10%溶液于35贮存时，在一个月内分解达22%-如于1贮存，二个月基本无变化n为避免注射剂水解失效 -不能预先配制，进行加热灭菌，-须制成粉针剂，临用时溶解4、理化性质-鉴别反应鉴别反应nA A 与硝酸银反应与硝酸银反应4、理化性质-鉴别反应鉴别反应B B 与吡啶硫酸铜反应（紫色）与吡啶硫酸铜反应（紫色）与含硫的巴比妥显绿色与含硫的巴比妥显绿色5、结构、性质与作用的关系（构效）、结构、性质与作用的关系（构效）n5 5位不同基团取代成不同的巴比妥类药物位不同基团取代成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢作用强弱和快慢-药物的理化性质药物的理化性质 作用时间长短作用时间长短-药物的体内代谢速度药物的体内代谢速度解离常数解离常数p pK Ka a脂水分配系数脂水分配系数弱酸类：弱酸类：pKa=pH（7.4)+lgRCOOH/RCOO-5、结构、性质与作用的关系（构效）、结构、性质与作用的关系（构效）n（1 1）5 5，5 5双取代有活性；双取代有活性；n（2 2）5 5位取代基可用烷基、烯基、芳香基，位取代基可用烷基、烯基、芳香基，R R1 1和和R R2 2的总碳数为的总碳数为4 48 8时最佳；时最佳；-使使脂水分配系数脂水分配系数保持一定比值保持一定比值 -具有良好的镇静催眠作用具有良好的镇静催眠作用 -碳数超过碳数超过8 8，具有，具有惊厥惊厥作用作用亲水性才能才能在体液中运转，亲水性才能才能在体液中运转，亲脂性才能透过血脑屏障亲脂性才能透过血脑屏障5、结构、性质与作用的关系（构效）、结构、性质与作用的关系（构效）n（3 3）取代基若为）取代基若为烯烃烯烃则易被代谢，作用时间短，则易被代谢，作用时间短，若为烷烃或芳烃，作用时间长；若为烷烃或芳烃，作用时间长；n（4 4）2 2位位O O可换成可换成S S，如硫喷妥钠，如硫喷妥钠，脂溶性脂溶性增加，增加，起效快，但抗代谢能力差，失效也快；起效快，但抗代谢能力差，失效也快；n（5 5）R R3 3用甲基取代起效快，因为可以降低酸性并用甲基取代起效快，因为可以降低酸性并增加脂溶性增加脂溶性；6、代谢、代谢：n5位取代基的氧化和环的水解，然后形成葡萄糖醛酸或硫酸酯结合物排出体外n去烃基n脱硫典型药物典型药物-异戊巴比妥（异戊巴比妥（Amobarbital）5-乙基乙基-5-（3-甲基丁基）甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮嘧啶三酮添加氢 n在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个）-由定位号和H，加上圆括号 -紧接在结构特征定位号的后面1355-5-乙基乙基-5-5-（3-3-甲基丁基）甲基丁基）-2-2，4 4，6 6-（1 1H H，3 3H H，5 5H H）嘧啶三酮嘧啶三酮性质n2 2、性质：、性质：n（1 1）物理性质：白色有光泽的结晶或结晶性粉）物理性质：白色有光泽的结晶或结晶性粉末，难溶于水，能溶于乙醚、乙醇；末，难溶于水，能溶于乙醚、乙醇；n（2 2）用甘油和丙二醇与水的混合溶液，延缓水）用甘油和丙二醇与水的混合溶液，延缓水解解n（3 3）化学性质：）化学性质：弱酸性弱酸性 钠盐水溶液易水解钠盐水溶液易水解 鉴别反应鉴别反应n催眠、镇静和抗惊厥作用。（二）苯并二氮杂卓类（二）苯并二氮杂卓类n1 发展和构效关系n发现-氯氮卓(利眠宁)n1957年，发现Chlordiazepoxide（Librium），第一个临床治疗神经官能症 -如紧张、焦虑和失眠的药物n氧和脒结构 -不是活性的必要部分1 发展和构效关系n1959年，结构简化发现地西泮n作用特点：较好的抗焦虑和镇静催眠作用n安全范围大n目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物SAR（构效关系）：n A A环（七元亚胺内酰胺环）是活性必需的；环（七元亚胺内酰胺环）是活性必需的；nA A环环1 1位用甲基取代有利，如地西泮，链长增加，位用甲基取代有利，如地西泮，链长增加，可延长作用，如氟托西泮为长效安定；可延长作用，如氟托西泮为长效安定；nB B环环7 7位引入吸电子基可明显增强活性，其增强位引入吸电子基可明显增强活性，其增强活性的能力依次为：活性的能力依次为：-NO-NO2 2-Br-CF-Br-CF3 3-Cl-Cl；nC C环环2 2位引入吸电子基团，可增强活性，如劳位引入吸电子基团，可增强活性，如劳拉西泮、氯硝西泮；拉西泮、氯硝西泮；n4 4，5 5位双键被饱和或并骈入四氢恶唑环能增加位双键被饱和或并骈入四氢恶唑环能增加镇静作用，如氯沙唑伦为一抗焦虑药；镇静作用，如氯沙唑伦为一抗焦虑药；本类药物本类药物n三唑仑三唑仑 奥沙西泮奥沙西泮 替马西泮替马西泮地西泮地西泮 n氟托西泮氟托西泮 氯沙唑仑氯沙唑仑 n艾司唑仑艾司唑仑 阿普唑仑阿普唑仑地西泮n安定n苯甲二氮卓1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮定位氢 n-2H -置于环系前n表示 -环上饱和元素的位置 -可指示主要功能基1H-吡咯 2H-吡咯 3H-吡咯1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮结构分析结构分析2H-1,4苯并二氮卓苯并二氮卓 2-酮酮 7-氯氯-1，3-二氢二氢-1-甲基甲基-5-苯基苯基-定位氢 vs 添加氢 应用应用格式格式添添加加氢氢在环系上为了提供在环系上为了提供结构特征而添加的结构特征而添加的两个氢之一，不是两个氢之一，不是结构位置上的那一结构位置上的那一个个由由定位号、定位号、H H、圆括号，、圆括号，接在结构特征定位号接在结构特征定位号的后的后定定位位氢氢确定环上饱和元素确定环上饱和元素位置，可指示主要位置，可指示主要功能基功能基由由定位号和定位号和H H置于环系置于环系之前之前理化性质n1，水解性1 1，2 2位水解不可逆位水解不可逆 水解水解n3 3，4 4位水解位水解可逆可逆（不影响生物利用度）（不影响生物利用度）7 7位和位和1 1，2 2位有强吸电子基团时，水解在位有强吸电子基团时，水解在4 4，5 5位进行；位进行；三、其他n唑吡坦唑吡坦n1 1、具有咪唑并吡啶的结构、具有咪唑并吡啶的结构n2 2、选择性强，副作用小、选择性强，副作用小n3 3、剂量小，极少耐受性和成瘾性、剂量小，极少耐受性和成瘾性第二节 抗癫痫药n癫痫的分类癫痫的分类 n大发作大发作n小发作小发作n精神运动性发作精神运动性发作n局限性发作局限性发作n癫痫持续状态癫痫持续状态抗癫痫药主要用于防止和抗癫痫药主要用于防止和控制癫痫的发作控制癫痫的发作抗癫痫药物分类n化学结构n环内酰脲类：苯妥英钠n苯并氮卓类：卡马西平n其它类：丙戊酸钠环内酰脲结构类苯妥英钠苯妥英钠n大伦丁钠5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐乙内酰脲（由乙内酰脲（由巴比妥类衍生巴比妥类衍生而来）而来）性质和作用性质和作用n性质：性质：n(1)(1)强碱弱酸盐，遇强碱弱酸盐，遇COCO2 2和和H H2 2O O析出苯妥英，临床用粉析出苯妥英，临床用粉针剂针剂n(2)(2)环状酰脲结构，遇碱加热水解，释放出环状酰脲结构，遇碱加热水解，释放出NHNH3 3n(3)(3)与汞盐的反应与汞盐的反应n药理作用：药理作用：n(1)(1)抗癫痫抗癫痫n(2)(2)治疗外周神经痛治疗外周神经痛n(3)(3)抗心律失常抗心律失常n卡马西平卡马西平(Carbamazepine)n共轭，有最大吸收共轭，有最大吸收n需避光、干燥保存需避光、干燥保存n普罗加比普罗加比 (Progabide)n结构：载体部分+活性部分n作用机制：GABA受体抑制剂第三节第三节 抗精神病药抗精神病药n1917 疟疾治疗n1922 睡眠治疗n1927 胰岛素休克治疗n1936 精神外科治疗n1936 电休克治疗n1949 锂盐治疗n1952 氯丙嗪按结构分类按结构分类n吩噻嗪类吩噻嗪类n 噻吨类（硫杂蒽类）噻吨类（硫杂蒽类）n二苯并二氮卓类二苯并二氮卓类n丁酰苯类丁酰苯类n取代苯甲酰胺类取代苯甲酰胺类一、吩噻嗪类（一）发展及结构演变n在研究抗组织胺药异丙嗪过程中，发现 -具镇静作用 -并能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间（一）发展及结构演变n研究构效关系n发现Chlorpromazine（1952）具有很强的抗精神失常作用 -为精神病的化学治疗开辟了新的领域Chlorpromazine类的构效关系 乙酰丙嗪氟奋乃静奋乃静作用强于氯丙嗪 氯普噻吨奥氮平氯普噻吨副作用小、疗效好、治疗抑郁症奥氮平没有锥体外系副作用，治疗慢性精神病（二）稳定性与代谢n1，还原性n有苯并噻嗪母环，易被氧化n注射液中加入抗氧剂可阻止变色n对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等（二）稳定性与代谢n体内代谢极复杂 -在尿中存在20多种代谢物 -可检测的代谢物有100多种n主要有硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等 盐酸氯丙嗪（Chlorpromazine Hydrochloride）n（1）、）、N，N-二甲基二甲基-2-氯氯-10H-吩噻嗪吩噻嗪-10丙胺盐丙胺盐酸盐酸盐n（2）、性质：）、性质：光化毒反应光化毒反应吩噻嗪母核易被氧化吩噻嗪母核易被氧化本品水溶液遇硝酸显红色本品水溶液遇硝酸显红色与三氯化铁作用显红色与三氯化铁作用显红色n（3）、优势构象、优势构象n冬眠灵治疗精神分裂症治疗精神分裂症和狂躁症和狂躁症 -亦用于亦用于镇吐、强化麻醉镇吐、强化麻醉及人工冬眠等及人工冬眠等（4）、合成n说明：说明：乌尔曼反应乌尔曼反应，制备二苯胺的常用方法，制备二苯胺的常用方法n侧链：侧链：n侧链与母核缩合，再与盐酸成盐，即得。侧链与母核缩合，再与盐酸成盐，即得。二、噻吨类（硫杂蒽类）将吩噻嗪类中的N换成C，并通过双键与侧链相连n氯普噻吨（泰尔登）氯普噻吨（泰尔登）(Chlorprothixene)n结构中存在双键，有顺反异构体，顺式的抗精神病结构中存在双键，有顺反异构体，顺式的抗精神病作用比反式强作用比反式强7倍。倍。三、丁酰苯类n氟哌啶醇氟哌啶醇(Haloperidol)n是在哌替啶的结构改造中发现的，具有是在哌替啶的结构改造中发现的，具有叔醇、酮羰基、碱性哌啶环的结构；叔醇、酮羰基、碱性哌啶环的结构；四、二苯氮卓类n氯氮平氯氮平(Clozapine)(Clozapine)（氯扎平）（氯扎平）n具有混合的受体亲和力，特别是对具有混合的受体亲和力，特别是对D D1 1和和5-HT5-HT2 2受体亲受体亲和力大；和力大；n广谱抗精神病药，作用强，几乎无锥体外系副作用，广谱抗精神病药，作用强，几乎无锥体外系副作用，对其他药物无效的病人也有效对其他药物无效的病人也有效n代谢：代谢：N N氧化，氧化，N N去甲基，脱氯原子，形成硫醚（引去甲基，脱氯原子，形成硫醚（引起毒性的原因）起毒性的原因）第四节第四节 抗抑郁药抗抑郁药 (Antidepressants)n分类：分类：n（一）、单胺氧化酶抑制剂（一）、单胺氧化酶抑制剂n（二）、（二）、5-羟色胺重摄取抑制剂羟色胺重摄取抑制剂n（三）、去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三）、去甲肾上腺素重摄取抑制剂盐酸丙咪嗪盐酸丙咪嗪(Imipramine Hydrochloride)(Imipramine Hydrochloride)n原为抗组胺药，是最早用于抑郁的原为抗组胺药，是最早用于抑郁的三环类三环类药物，药物，副作用多，显效迟；副作用多，显效迟；n用乙撑基替代吩噻嗪的硫原子用乙撑基替代吩噻嗪的硫原子n用于治疗内源性抑郁症、反应性抑郁症、更年期用于治疗内源性抑郁症、反应性抑郁症、更年期抑郁症等抑郁症等盐酸氟西汀盐酸氟西汀(Fluoxetine)（百忧解）（百忧解）n是在哌替啶的结构改造中发现的，具有叔醇、酮是在哌替啶的结构改造中发现的，具有叔醇、酮羰基、碱性哌啶环的结构羰基、碱性哌啶环的结构n有一手性碳，有一手性碳，S S构型构型活性强，临床用消旋体活性强，临床用消旋体n活性代谢产物：活性代谢产物：去甲氟西汀去甲氟西汀n本品为选择性本品为选择性5-HT5-HT重摄取抑制剂重摄取抑制剂n其他：氯伏胺、舍曲林、氟伏沙明其他：氯伏胺、舍曲林、氟伏沙明 第五节 镇痛药 (Analgesics)n依来源不同可分为：n生物碱类：吗啡n半合成镇痛药：纳洛啡 丁丙诺啡n合成镇痛药：哌替啶 芬太尼 美沙酮n内源性多肽：内啡肽 n依其对阿片受体的作用可分为：n激动剂n部分激动剂n拮抗剂一、吗啡一、吗啡（Morphine)n来源来源 nMorpheus n.希神摩尔莆神(睡梦之神),催眠物n罂粟科（papaveraccae）罂粟-未成熟果的浆汁n阿片中至少含有25种生物碱-Morphine含量最高，是主要镇痛成分虞美人虞美人发展-Timeline n一、结构n1、功能基：酚羟基、仲醇、7、8位双键、4、5位氧桥、N上甲基n2、立体特征：n（1）5、6、14上的H与乙胺链呈顺式，n（2）B环与C环呈顺式，C环与D环呈反式，C环与E环呈顺式；n（3）氧桥与乙胺链呈反式；n（4）5、6、9、13、14号碳为手性碳，天然品为左旋体。5二、二、性质性质：(一）无色针状结晶，见光色变，难溶于一）无色针状结晶，见光色变，难溶于水、苯、乙醚氯仿等，较易溶于热乙醇、水、苯、乙醚氯仿等，较易溶于热乙醇、热戊醇热戊醇（二）化学性质：（二）化学性质：n1 1、两性物质两性物质：酚羟基显弱酸性，叔胺：酚羟基显弱酸性，叔胺N N原子显弱原子显弱碱性；碱性；n2 2、还原性还原性：n水溶液光照下氧化变色，生成水溶液光照下氧化变色，生成双吗啡（伪吗啡），双吗啡（伪吗啡），N-N-氧化吗啡氧化吗啡n吗啡被铁氰化钾氧化成双吗啡，还原产物亚铁氰吗啡被铁氰化钾氧化成双吗啡，还原产物亚铁氰化钾与三氯化铁反应显蓝色，可区别吗啡与化钾与三氯化铁反应显蓝色，可区别吗啡与可待可待因因；n3 3、脱水反应脱水反应：在酸性溶液中加热可脱水并重排，：在酸性溶液中加热可脱水并重排，生成生成阿朴吗啡阿朴吗啡（可被稀硝酸氧化成红色）（可被稀硝酸氧化成红色）n4 4、呈色反应呈色反应：与生物碱沉淀试剂反应，供鉴别；：与生物碱沉淀试剂反应，供鉴别；nMarquisMarquis反应：与甲醛硫酸反应显蓝紫色反应：与甲醛硫酸反应显蓝紫色n FrohdeFrohde反应：与钼硫酸反应呈紫色反应：与钼硫酸反应呈紫色,继变为蓝色、继变为蓝色、绿色绿色n5 5、吗啡与亚硝酸的反应吗啡与亚硝酸的反应，可检测可待因中含有的，可检测可待因中含有的微量吗啡微量吗啡n四、代谢：四、代谢：n常采用皮下或肌肉注射；主要途径有：常采用皮下或肌肉注射；主要途径有：N N去甲基，羟基与葡萄糖醛酸结合，去甲基，羟基与葡萄糖醛酸结合，游离型经肾排出游离型经肾排出五、SAR：n1 1、3 3位酚羟基为活性必需位酚羟基为活性必需，若被醚化或酰化活性，若被醚化或酰化活性降低，如降低，如可待因可待因；n2 2、6 6位羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，位羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加，如活性及成瘾性均增加，如海洛因海洛因；n3 3、7 7、8 8位双键可被还原，活性及成瘾性均增加，位双键可被还原，活性及成瘾性均增加，如如氢吗啡酮氢吗啡酮、美托酮美托酮等；等；n4 4、N N上的取代基为镇痛活性关键上的取代基为镇痛活性关键，不同取代基对，不同取代基对活性影响不同，如活性影响不同，如苯乙基吗啡苯乙基吗啡是激动剂，作用是是激动剂，作用是吗啡的吗啡的6 6倍，倍，纳洛酮纳洛酮是烯丙基取代，为完全拮抗是烯丙基取代，为完全拮抗剂，剂，可待因海洛因氢吗啡酮纳洛酮苯乙基吗啡合成镇痛药：合成镇痛药：n吗啡烃类：左啡烷吗啡烃类：左啡烷 左洛啡烷左洛啡烷n苯吗喃类：镇痛新苯吗喃类：镇痛新n苯基哌啶类：哌替啶苯基哌啶类：哌替啶 n氨基酮类：美沙酮氨基酮类：美沙酮喷他佐辛喷他佐辛（PentazocinePentazocine）n又名镇痛新，是第一个用于临床的非成瘾性又名镇痛新，是第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药；阿片类合成镇痛药；n将吗啡烃环开裂后得到的新结构类型将吗啡烃环开裂后得到的新结构类型n有三个手性碳，左旋体活性强，临床用消旋有三个手性碳，左旋体活性强，临床用消旋体；体；n为阿片受体部分激动剂，作用于为阿片受体部分激动剂，作用于受体。受体。盐酸哌替啶盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride）（度冷丁）（度冷丁）n1 1、1-1-甲基甲基-4-4-苯基苯基-4-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐哌啶甲酸乙酯盐酸盐n2 2、性质、性质 ：n（1 1）酯键水解酯键水解n（2 2）与苦味酸乙醇溶液反应生成）与苦味酸乙醇溶液反应生成黄色苦味酸盐；黄色苦味酸盐；n（3 3）与硫酸甲醛反应显）与硫酸甲醛反应显橙红色橙红色n3 3、代谢：口服首过效应明显，常注射给药，、代谢：口服首过效应明显，常注射给药，n 代谢产物有哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸，代谢产物有哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸，其中其中去甲哌替啶去甲哌替啶也有镇痛活性。也有镇痛活性。5、结构改造n阿尼利定阿尼利定n安那度尔安那度尔n芬太尼芬太尼 美沙酮美沙酮 (Methadone)（美散酮、阿米酮）（美散酮、阿米酮）n4 4，4-4-二苯基二苯基-6-6-二甲氨基二甲氨基-3-3-庚酮庚酮n结构中有一手性碳，左旋体活性大于右旋体，结构中有一手性碳，左旋体活性大于右旋体，临床用消旋体。临床用消旋体。n本品虽为开链化合物，但羰基可与本品虽为开链化合物，但羰基可与N N作用，作用，有类有类似哌啶环的结构似哌啶环的结构；n适用于各种剧烈疼痛，作用强于吗啡、哌替啶，适用于各种剧烈疼痛，作用强于吗啡、哌替啶，并有显著镇咳作用，成瘾性小，安全度也小，并有显著镇咳作用，成瘾性小，安全度也小，目前主要用于海洛因成瘾的戒除治疗。目前主要用于海洛因成瘾的戒除治疗。2024/7/21郑州大学药学院74第六节第六节 神经退行性疾病治疗药物神经退行性疾病治疗药物 drugs for neurodegeneration diseasedrugs for neurodegeneration disease是一组以是一组以是一组以是一组以原发性神经元变性原发性神经元变性原发性神经元变性原发性神经元变性为基础的慢性进行性神为基础的慢性进行性神为基础的慢性进行性神为基础的慢性进行性神经系统疾病，主要包括帕金森病、阿尔茨海默病、经系统疾病，主要包括帕金森病、阿尔茨海默病、经系统疾病，主要包括帕金森病、阿尔茨海默病、经系统疾病，主要包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症等。随着年龄的增长，肌萎缩侧索硬化症等。随着年龄的增长，肌萎缩侧索硬化症等。随着年龄的增长，肌萎缩侧索硬化症等。随着年龄的增长，DNADNA损伤损伤损伤损伤的累积和蛋白变性等其他疾病使神经退行性疾病变的累积和蛋白变性等其他疾病使神经退行性疾病变的累积和蛋白变性等其他疾病使神经退行性疾病变的累积和蛋白变性等其他疾病使神经退行性疾病变得更加常见。本章主要介绍抗帕金森病药和抗阿尔得更加常见。本章主要介绍抗帕金森病药和抗阿尔得更加常见。本章主要介绍抗帕金森病药和抗阿尔得更加常见。本章主要介绍抗帕金森病药和抗阿尔茨海默病药物茨海默病药物茨海默病药物茨海默病药物2024/7/21郑州大学药学院75n n神经递质多巴胺神经递质多巴胺神经递质多巴胺神经递质多巴胺(Dopamine(Dopamine，DA)DA)的不足的不足的不足的不足n n多巴胺与乙酰胆碱之间保持平衡。多巴胺多巴胺与乙酰胆碱之间保持平衡。多巴胺多巴胺与乙酰胆碱之间保持平衡。多巴胺多巴胺与乙酰胆碱之间保持平衡。多巴胺为抑制性递质，乙酰胆碱为兴奋性递质，为抑制性递质，乙酰胆碱为兴奋性递质，为抑制性递质，乙酰胆碱为兴奋性递质，为抑制性递质，乙酰胆碱为兴奋性递质，在帕金森患者中，多巴胺含量下降，而乙在帕金森患者中，多巴胺含量下降，而乙在帕金森患者中，多巴胺含量下降，而乙在帕金森患者中，多巴胺含量下降，而乙酰胆碱含量不变，破坏平衡，导致肌张力酰胆碱含量不变，破坏平衡，导致肌张力酰胆碱含量不变，破坏平衡，导致肌张力酰胆碱含量不变，破坏平衡，导致肌张力亢进等的运动障碍。近年研究证实，患者亢进等的运动障碍。近年研究证实，患者亢进等的运动障碍。近年研究证实，患者亢进等的运动障碍。近年研究证实，患者脑内其他神经递质如去甲肾上腺素脑内其他神经递质如去甲肾上腺素脑内其他神经递质如去甲肾上腺素脑内其他神经递质如去甲肾上腺素(NE)(NE)、5-5-羟色胺羟色胺羟色胺羟色胺(5-HT)(5-HT)、-氨基丁酸氨基丁酸氨基丁酸氨基丁酸(GABA)(GABA)等也等也等也等也与与与与PDPD有关。有关。有关。有关。2024/7/21郑州大学药学院76n根据作用机制：根据作用机制：拟多巴胺药拟多巴胺药 （dopamine analogs）外周脱羧酶抑制剂外周脱羧酶抑制剂 （peripheral decarboxylase inhibitors）多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂 （dopamine receptor agonists）多巴胺加强剂和其他药物多巴胺加强剂和其他药物 （dopamine-potentiating agents）2024/7/21郑州大学药学院77n n原发性老年痴呆症原发性老年痴呆症原发性老年痴呆症原发性老年痴呆症（阿尔茨海默病阿尔茨海默病阿尔茨海默病阿尔茨海默病，Alzheimer Alzheimer diseasedisease，ADAD），占老年痴呆症患者总数的），占老年痴呆症患者总数的），占老年痴呆症患者总数的），占老年痴呆症患者总数的70%70%左左左左右。右。右。右。n nADAD是一种与年龄高度相关的、以进行性认知功能障是一种与年龄高度相关的、以进行性认知功能障是一种与年龄高度相关的、以进行性认知功能障是一种与年龄高度相关的、以进行性认知功能障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。表现为记忆力、判断力及抽象思维等一般智力的丧表现为记忆力、判断力及抽象思维等一般智力的丧表现为记忆力、判断力及抽象思维等一般智力的丧表现为记忆力、判断力及抽象思维等一般智力的丧失，但视力、运动能力等则不受影响。失，但视力、运动能力等则不受影响。失，但视力、运动能力等则不受影响。失，但视力、运动能力等则不受影响。n n胆碱能神经传递障碍胆碱能神经传递障碍胆碱能神经传递障碍胆碱能神经传递障碍 和乙酰乙酰乙酰乙酰 胆碱受体变性胆碱受体变性胆碱受体变性胆碱受体变性2024/7/21郑州大学药学院781.1.乙酰胆碱酯酶抑制剂（乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIAChEI）目前唯一一类明确用于目前唯一一类明确用于目前唯一一类明确用于目前唯一一类明确用于ADAD治疗的药物，为胆碱能增强剂。治疗的药物，为胆碱能增强剂。治疗的药物，为胆碱能增强剂。治疗的药物，为胆碱能增强剂。他克林他克林 多奈哌齐多奈哌齐 卡巴斯汀卡巴斯汀 tacrine donepezil rivastigmine 加兰他敏加兰他敏 （）石杉碱甲（）石杉碱甲 美曲膦酯美曲膦酯 galantamine huperzine A metrifonate2024/7/21郑州大学药学院791.1.乙酰胆碱酯酶抑制剂（乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIAChEI）目前唯一一类明确用于AD治疗的药物，为胆碱能增强剂。他克林他克林 多奈哌齐多奈哌齐 卡巴斯汀卡巴斯汀 tacrine donepezil rivastigmine 加兰他敏加兰他敏 （）石杉碱甲（）石杉碱甲 美曲膦酯美曲膦酯 galantamine huperzine A metrifonate2024/7/21郑州大学药学院802.2.其他药物其他药物种类多样、作用机制各有不同，目前多用于辅助治疗或仍处于研究之中。第七节第七节 中枢兴奋药中枢兴奋药 (Central Stimulants)n分类：分类：1 1、生物碱类：、生物碱类：咖啡因咖啡因2 2、酰胺类：、酰胺类：吡拉西坦吡拉西坦3 3、苯乙胺类、苯乙胺类:盐酸哌甲酯盐酸哌甲酯4 4、其他类、其他类:盐酸甲氯芬酯盐酸甲氯芬酯咖啡因咖啡因(Caffeine)n1 1、结构结构：黄嘌呤核：黄嘌呤核n2 2、性质性质：碱性很弱，不宜成可溶性的盐，临床用的安钠咖注射液碱性很弱，不宜成可溶性的盐，临床用的安钠咖注射液是与苯甲酸钠形成的复盐；是与苯甲酸钠形成的复盐；酰脲结构可水解酰脲结构可水解与碘试液的颜色反应（可供鉴别）与碘试液的颜色反应（可供鉴别）紫脲酸铵反应（黄嘌呤类生物碱的鉴别反应）紫脲酸铵反应（黄嘌呤类生物碱的鉴别反应）n3 3、作用作用：抑制磷酸二酯酶，提高环磷酰胺浓度，增强大：抑制磷酸二酯酶，提高环磷酰胺浓度，增强大脑皮层兴奋，用于中枢性呼吸抑制、神经衰弱、循环衰脑皮层兴奋，用于中枢性呼吸抑制、神经衰弱、循环衰竭、精神抑制等竭、精神抑制等吡拉西坦吡拉西坦(Piracetam)n具有五元杂环内酰胺结构，水解后产生具有五元杂环内酰胺结构，水解后产生GABAGABA，作用，作用于大脑皮层，激活、保护和修复神经细胞，于大脑皮层，激活、保护和修复神经细胞，n其他药物如奥拉西坦、普拉西坦等也具有其他药物如奥拉西坦、普拉西坦等也具有内酰胺内酰胺结构，不同的是结构，不同的是1 1，4 4位取代基位取代基 盐酸甲氯芬酯盐酸甲氯芬酯(Meclofenoxate Hydrochloride)n又名遗尿丁、氯酯醒，又名遗尿丁、氯酯醒，n可以促进脑细胞的氧化还原代谢，增加对糖类的可以促进脑细胞的氧化还原代谢，增加对糖类的利用，对中枢抑制的患者有兴奋作用，适用于治利用，对中枢抑制的患者有兴奋作用，适用于治疗意识障碍等中枢和外周神经疾病。疗意识障碍等中枢和外周神经疾病。提问与解答环节Questions And Answers谢谢聆听 学习就是为了达到一定目的而努力去干,是为一个目标去战胜各种困难的过程,这个过程会充满压力、痛苦和挫折Learning Is To Achieve A Certain Goal And Work Hard,Is A Process To Overcome Various Difficulties For A Goal