蛋白质折叠与折叠病课件

蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病n您知道您知道蛋白质折叠蛋白质折叠吗？吗？n您知道您知道“蛋白质折叠病蛋白质折叠病”吗？吗？n您知道您知道蛋白质折叠有多复杂蛋白质折叠有多复杂吗？吗？蛋白质折叠的定义蛋白质折叠的定义蛋白质蛋白质凭借相互作用在细胞环境凭借相互作用在细胞环境(特定的特定的酸碱度、温度等酸碱度、温度等)下自己组装自己，这种下自己组装自己，这种自我组装的过程被称为自我组装的过程被称为蛋白质折叠蛋白质折叠 蛋白质折叠问题蛋白质折叠问题是生命科学领域的前沿课题之一，是生命科学领域的前沿课题之一，并且被列为并且被列为“21世纪的生物物理学世纪的生物物理学”的重要课题，的重要课题，它是分子生物学它是分子生物学中心法则中心法则尚未解决的一个重大生尚未解决的一个重大生物学问题。从一级序列预测蛋白质分子的三级结物学问题。从一级序列预测蛋白质分子的三级结构并进一步预测其功能，是极富挑战性的工作。构并进一步预测其功能，是极富挑战性的工作。研究蛋白质折叠研究蛋白质折叠 ，尤其是折叠早期过程，即，尤其是折叠早期过程，即新生新生肽段的折叠过程肽段的折叠过程是全面的最终阐明中心法则的一是全面的最终阐明中心法则的一个根本问题。个根本问题。蛋白质折叠问题蛋白质折叠问题为什么为什么会称为会称为当今生物学领域中的研究热点之一？当今生物学领域中的研究热点之一？n破译生命的另一半遗传密码，完善中心法则破译生命的另一半遗传密码，完善中心法则n蛋白质分子设计及蛋白质工程的需要蛋白质分子设计及蛋白质工程的需要n越来越多的基因工程产物需要复性复活，要越来越多的基因工程产物需要复性复活，要求蛋白质折叠的理论及技术作为指导求蛋白质折叠的理论及技术作为指导研研究究的的源源动动力力disease免免疫疫病病毒毒库鲁病库鲁病(Kuru)疯牛病疯牛病研究背景研究背景卡里顿卡里顿加德赛克加德赛克 美国国立卫生研究院病毒和神经研究室主任，因发现神经性传染性疾病的新病因和传播新机制而获得1976年诺贝尔医学/生理学奖。加德赛克在新几内亚岛发现了一种奇怪的疾病，当地的土著人称之为“kuru”。由于找不到病因，被当地人称为“终极巫术”。Kuru在当地的含义是颤抖，因某种未知的寒冷或恐惧而颤抖。一旦Kuru的颤抖开始，就不可逆转，诅咒会越来越烈，直至死亡为止。Kuru的诅咒非常残酷：先是不可抑制的颤抖，然后丧失行走能力及无法言语，接着瘫痪。但中了巫术的人至死心智都很清醒，不会陷入昏睡状态，因此格外痛苦。蛋白质折叠研究的背景蛋白质折叠研究的背景 遗传信息的传递遗传信息的传递DNARNAProteins肽链肽链有活性的蛋白有活性的蛋白质天然构象质天然构象实质上是多肽链实质上是多肽链遗传信息的传递应该是从遗传信息的传递应该是从核苷酸序列核苷酸序列到有到有完整结完整结构的功能蛋白质构的功能蛋白质的全过程。的全过程。蛋白质折叠研究的概况蛋白质折叠研究的概况n20世纪世纪60年代，年代，安芬森（安芬森（Anfinsen）基于还原）基于还原变性的牛胰变性的牛胰RNase的研究提出的研究提出“自组装学说自组装学说”nEllis 于于1987年提出了蛋白质折叠的年提出了蛋白质折叠的“辅助性组装辅助性组装学说学说”。nmRNA的二级结构的二级结构可能作为一种可能作为一种遗传密码遗传密码从而从而影响蛋白质结构的假说影响蛋白质结构的假说n那么，蛋白质的那么，蛋白质的氨基酸序列氨基酸序列究竟是如何确定其空究竟是如何确定其空间构象的呢？间构象的呢？牛胰核糖核酸酶的一级结构牛胰核糖核酸酶的一级结构二二硫硫键键变性剂变性剂巯基巯基乙醇乙醇复性复性牛胰核糖核酸酶的变性和复性牛胰核糖核酸酶的变性和复性蛋白质折叠的研究内容蛋白质折叠的研究内容n蛋白质折叠的研究蛋白质折叠的研究，狭义的定义就是研究蛋白，狭义的定义就是研究蛋白质特定三维空间结构形成的质特定三维空间结构形成的规律规律、稳定性稳定性及及与其与其生物活性生物活性的关系。的关系。n在概念上有在概念上有热力学热力学的问题和的问题和动力学动力学的问题；的问题；n蛋白质在蛋白质在体外折叠体外折叠和在和在细胞内折叠细胞内折叠的问题；的问题；n有有理论研究理论研究和和实验研究实验研究的问题。的问题。蛋白质折叠的研究内容蛋白质折叠的研究内容n最根本的科学问题最根本的科学问题就是就是多肽链的一级结构到底如多肽链的一级结构到底如何决定它的空间结构？何决定它的空间结构？n既然前者决定后者，一级结构和空间结构之间肯既然前者决定后者，一级结构和空间结构之间肯定存在定存在某种确定某种确定的关系，这是否也像核苷酸通过的关系，这是否也像核苷酸通过“三联密码三联密码”决定氨基酸顺序那样决定氨基酸顺序那样有一套密码有一套密码呢呢？n后来，有人把这设想的一级结构决定空间结构的后来，有人把这设想的一级结构决定空间结构的密码叫作密码叫作“第二遗传密码第二遗传密码”。第二遗传密码第二遗传密码n完整的提法应该是遗传密码的第二部分，即蛋白质中完整的提法应该是遗传密码的第二部分，即蛋白质中氨氨基酸序列基酸序列与其与其空间结构空间结构的对应关系，国际上称之为的对应关系，国际上称之为第二第二遗传密码遗传密码或或折叠密码折叠密码nAnfinsen原理：原理：n自发折叠概念的转变自发折叠概念的转变(有帮助的肽链的自发折叠和组装有帮助的肽链的自发折叠和组装)n三联密码的解决三联密码的解决n国外对蛋白质折叠的研究国外对蛋白质折叠的研究第二遗传密码的特点第二遗传密码的特点n简并性简并性n在第一遗传密码中有所谓在第一遗传密码中有所谓“简并性简并性”，即同一，即同一AA可以由不同密码子所编码，如可以由不同密码子所编码，如CGA 和和AGC 都编都编码为码为Arg，UCC 和和AGU都编码为都编码为Ser等。等。n第二密码也同样有简并性。现在已经知道有很多第二密码也同样有简并性。现在已经知道有很多氨基酸序列不同的肽链可以有极为相似甚至相同氨基酸序列不同的肽链可以有极为相似甚至相同的空间结构，这就是第二密码的简并性。的空间结构，这就是第二密码的简并性。简并性的证据简并性的证据n1、不同、不同生物体中执行相同功能的蛋白质有生物体中执行相同功能的蛋白质有AA序序列上的差异列上的差异,但却有相同的整体空间结构。但却有相同的整体空间结构。n例如：线粒体例如：线粒体Cytc的的AA序列已经测定，序列已经测定，AA残基数均在残基数均在104 左右左右,但仅在但仅在21个位置上的个位置上的AA在不同生物体的在不同生物体的Cytc 是完全相同的，但是所有是完全相同的，但是所有Cytc 的整体空间结构却是非常的整体空间结构却是非常相似的。相似的。n另外，两个在功能上完全无关的蛋白质，另外，两个在功能上完全无关的蛋白质，卵类黏蛋卵类黏蛋白的第三结构域和核糖体结构蛋白白的第三结构域和核糖体结构蛋白L7/L12 的的C-末端部分末端部分在在AA序列上仅有序列上仅有3%相同相同,却具有几乎完全相同的空间结却具有几乎完全相同的空间结构。构。2、化学修饰、化学修饰n改变侧链性质，包括大小、极性、电荷、氢键形改变侧链性质，包括大小、极性、电荷、氢键形成能力等的影响。成能力等的影响。n晶体衍射结构分析的结果表明晶体衍射结构分析的结果表明：在分子内部引入：在分子内部引入大小不同的疏水基团的结果，只不过是使某些侧大小不同的疏水基团的结果，只不过是使某些侧链基团在位置上有所重排，但并不影响分子的总链基团在位置上有所重排，但并不影响分子的总体结构。体结构。3、定点突变研究、定点突变研究n定点突变技术的建立为蛋白质结构功能关系研究定点突变技术的建立为蛋白质结构功能关系研究提供了极大的方便。例如：金黄色葡萄球菌核酸提供了极大的方便。例如：金黄色葡萄球菌核酸酶是研究得最多的蛋白之一酶是研究得最多的蛋白之一n结果表明：结果表明：某些个别键的破坏并不能对结构起到某些个别键的破坏并不能对结构起到决定性的作用，所以个别残基的决定性的作用，所以个别残基的单独替换单独替换不会对不会对分子的总体构象产生明显的影响。甚至把分子的总体构象产生明显的影响。甚至把整段序整段序列列用相同残基构成的序列所取代，生物活性都没用相同残基构成的序列所取代，生物活性都没有明显影响。有明显影响。多意性多意性n某些相同的氨基酸序列还可以在不同条件下决定不同的空某些相同的氨基酸序列还可以在不同条件下决定不同的空间结构，这种情况可以称之为第二遗传密码的多意性。间结构，这种情况可以称之为第二遗传密码的多意性。n例如，例如，Prusiner对天然型和感染型朊病毒对天然型和感染型朊病毒(prion)的研究。的研究。天然型朊病毒天然型朊病毒(PrPc)在正常动物体内存在在正常动物体内存在,不导致疾病不导致疾病,而感染型的朊病毒而感染型的朊病毒(PrPSC)则导致某些神经性疾病则导致某些神经性疾病,并导致并导致天然型朊病毒转变为感染型的朊病毒。初步研究表明天然天然型朊病毒转变为感染型的朊病毒。初步研究表明天然型朊病毒主要为型朊病毒主要为-螺旋结构螺旋结构,而感染型的朊病毒却主要为而感染型的朊病毒却主要为-折叠结构折叠结构.全局性全局性n第二密码必须把蛋白分子作为一个全局来考虑，这第二密码必须把蛋白分子作为一个全局来考虑，这就从根本上决定了第二密码的复杂性，它不可能像就从根本上决定了第二密码的复杂性，它不可能像第一密码那样有简单的一对一的关系。某些蛋白第一密码那样有简单的一对一的关系。某些蛋白C-末端少数氨基酸的去除末端少数氨基酸的去除,或侧链基团的翻译后修饰，或侧链基团的翻译后修饰，有时都可以对整体构象和功能产生重大影响。有时都可以对整体构象和功能产生重大影响。n在新生肽链合成过程中，后形成的肽段可以影响在新生肽链合成过程中，后形成的肽段可以影响已经形成的肽段的构象从而造成对分子整体的影已经形成的肽段的构象从而造成对分子整体的影响。以上这些情况可以称之为响。以上这些情况可以称之为第二密码的全局性第二密码的全局性，全局性决定了第二密码的复杂性。全局性决定了第二密码的复杂性。n第二密码的全局性还体现在环境对分子结构的影第二密码的全局性还体现在环境对分子结构的影响上，水分子对于维系蛋白质一定的空间结构有响上，水分子对于维系蛋白质一定的空间结构有重要作用重要作用。蛋白质折叠的研究内容蛋白质折叠的研究内容n破译破译“第二遗传密码第二遗传密码”正是正是“蛋白质结构预测蛋白质结构预测”从理论上最直接地去解决蛋白质的折叠问题，这从理论上最直接地去解决蛋白质的折叠问题，这是蛋白质研究最后几个是蛋白质研究最后几个尚未揭示尚未揭示的奥秘之一的奥秘之一 n“蛋白质结构预测蛋白质结构预测”属于理论方面的属于理论方面的热力学问题热力学问题。n蛋白质折叠第二个根本的科学问题是具有完整一级结构的多肽链又是如何折叠成为它特定的高级结构？n这是一个折叠的动力学的问题，长期以来，主要用体外的实验方法研究，虽然已有四五十年，但至今尚未解决。n绝大多数蛋白质从一条伸展的肽链，折叠成有其特定结构的、有活性的蛋白质，并不是一步完成的，而要经过许多折叠的中间状态。细胞内的蛋白质折叠细胞内的蛋白质折叠n1988年，邹承鲁明确指出，新合成出来的多肽链（称为新生肽）在合成过程中长度不断增加，并在延伸的同时进行着折叠，而不是在合成完成脱离核糖体后再自发折叠成为蛋白质。n在新生肽成熟为功能蛋白的全过程中，每一步都涉及新生肽链的构象变化、折叠和调整。蛋白质折叠机制的理论模型蛋白质折叠机制的理论模型n框架模型（框架模型（Framework Model）n疏水塌缩模型（疏水塌缩模型（Hydrophobic Collapse Model）n扩散扩散-碰撞碰撞-粘合机制粘合机制（Diffusion-Collision-Adhesion Model）n成核成核-凝聚凝聚-生长模型（生长模型（Nuclear-Condensation-Growth Model）n拼版模型（拼版模型（Jig-Saw Puzzle Model）框架模型（框架模型（Framework Model）nP.S.Kim 和和R.L.Baldwin 于于1982 年提出，假设蛋白年提出，假设蛋白质的局部构象依赖于质的局部构象依赖于局部的氨基酸序列局部的氨基酸序列。在多肽链折叠。在多肽链折叠过程的起始阶段过程的起始阶段,先迅速形成不稳定的二级结构单元；先迅速形成不稳定的二级结构单元；随后这些二级结构靠近接触随后这些二级结构靠近接触,从而形成稳定的二级结构从而形成稳定的二级结构框架；最后，二级结构框架相互拼接，肽链逐渐紧缩，框架；最后，二级结构框架相互拼接，肽链逐渐紧缩，形成了蛋白质的三级结构。这个模型认为即使是一个小形成了蛋白质的三级结构。这个模型认为即使是一个小分子的蛋白也可以一部分一部分的进行折叠分子的蛋白也可以一部分一部分的进行折叠,其间形成其间形成的亚结构域是折叠中间体的重要结构。的亚结构域是折叠中间体的重要结构。疏水塌缩模型（疏水塌缩模型（Hydrophobic Collapse Model）n该模型中，疏水作用力在蛋白质折叠过程中起决定性作用。疏水片段首先聚集在一起，然后进一步聚集长大，形成蛋白中间体，进而形成高级结构扩散扩散-碰撞碰撞-粘合机制粘合机制（Diffusion-Collision-Adhesion Model）n该模型认为蛋白质的折叠起始于伸展肽链上的几个位点，在这些位点上生成不稳定的二级结构单元或者疏水簇，主要依靠局部序列的3-4个残基间的相互作用来维系。它们以非特异性布朗运动的方式扩散、碰撞、相互黏附，导致大的结构生成并因此而增加了稳定性。进一步的碰撞形成具有疏水核心和二级结构的类熔球态中间体的球状结构。球形中间体调整为致密的、无活性的类似天然结构的高度有序熔球态结构。最后无活性的高度有序熔球态转变为完整的有活力的天然态。成核成核-凝聚凝聚-生长模型（生长模型（Nuclear-Condensation-Growth Model）n肽链中的某一区域可以形成“折叠晶核”，以它们为核心，整个肽链继续折叠进而获得天然构象。所谓“晶核”实际上是由一些特殊的氨基酸残基形成的类似于天然态相互作用的网络结构，这些残基间不是以非特异的疏水作用维系的，而是由特异的相互作用使这些残基形成了紧密堆积。晶核的形成是折叠起始阶段限速步骤。拼版模型（拼版模型（Jig-Saw Puzzle Model）n此模型的中心思想就是多肽链可以沿多条不同的途径进行折叠，在沿每条途径折叠的过程中都是天然结构越来越多，最终都能形成天然构象。n折叠速度快n影响小帮助新生肽折叠的蛋白（帮助新生肽折叠的蛋白（辅助蛋白辅助蛋白）n分子伴侣分子伴侣n折叠酶折叠酶n分子内伴侣分子内伴侣分子伴侣分子伴侣-蛋白质的保姆 n分子伴侣：分子伴侣：(Chaperone或或molecular chaperone,也可译为也可译为侣伴蛋白侣伴蛋白)，是细胞内的一类是细胞内的一类保守保守蛋白蛋白质，可识别肽链的非天然构象，促进各功能域质，可识别肽链的非天然构象，促进各功能域和整体蛋白质的正确折叠。和整体蛋白质的正确折叠。主要类型主要类型 1.热休克蛋白热休克蛋白(heat shock protein,HSP)HSP70、HSP40和和GreE族族 等等 2.伴侣素伴侣素(chaperonins)GroEL和和GroES家族家族热休克蛋白促进蛋白质折叠的基本作用热休克蛋白促进蛋白质折叠的基本作用结结合保护待折叠多肽片段，再释放该片段进行折叠。形合保护待折叠多肽片段，再释放该片段进行折叠。形成成HSP70和多肽片段依次结合、解离的循环和多肽片段依次结合、解离的循环。HSP40HSP40结合待折结合待折叠多肽片段叠多肽片段 HSP70-ATPHSP70-ATP复合物复合物 HSP40-HSP70-ADP-HSP40-HSP70-ADP-多肽复合物多肽复合物 ATPATP水解水解GrpE ATPADP复合物解离，释出多肽链片段进行正确折叠复合物解离，释出多肽链片段进行正确折叠 伴侣素伴侣素GroEL/GroES系统促进蛋白质折叠过程系统促进蛋白质折叠过程 伴侣素的主要作用伴侣素的主要作用为非自发性折叠蛋白质提供能折叠形成天然为非自发性折叠蛋白质提供能折叠形成天然空间构象的微环境空间构象的微环境。折折 叠叠 酶酶n蛋白质多肤链的折叠过程中，还需要酶的催化，蛋白质多肤链的折叠过程中，还需要酶的催化，称之为折叠酶。它们催化与蛋白质折叠直接有关称之为折叠酶。它们催化与蛋白质折叠直接有关的、对形成功能构象所必需的的、对形成功能构象所必需的共价键共价键变化，帮助变化，帮助蛋白质正确折叠。蛋白质正确折叠。折叠酶类型折叠酶类型n(1)蛋白质二硫键异构酶蛋白质二硫键异构酶 PDI(Protein disulfide isomerase)n(2)肽基脯氨酰顺反异构酶肽基脯氨酰顺反异构酶PPI(Peptidyl prolyl cis/trans isomerase)蛋白二硫键异构酶蛋白二硫键异构酶(PDI)真核生物的真核生物的PDI在在内质网腔内质网腔活性很高，细菌中的类似物是活性很高，细菌中的类似物是Dsb家族，位于细菌外周质家族，位于细菌外周质(periplasm)，在肽链中，在肽链中催化错催化错配二硫键断裂并形成正确二硫键连接配二硫键断裂并形成正确二硫键连接，最终使蛋白质形成，最终使蛋白质形成热力学最稳定的天然构象。通过催化巯基与二硫键的交换热力学最稳定的天然构象。通过催化巯基与二硫键的交换反应，从而催化蛋白质二硫键的反应，从而催化蛋白质二硫键的形成形成、还原（断裂）还原（断裂）或或重重排（异构化）排（异构化）。在蛋白质折叠过程中，主要催化含有二硫。在蛋白质折叠过程中，主要催化含有二硫键的膜蛋白或分泌蛋白的正确折叠。键的膜蛋白或分泌蛋白的正确折叠。肽基脯氨酰顺反异构酶肽基脯氨酰顺反异构酶(PPI)PPI广泛分布于各种生物体及各种组织中，多数定位于广泛分布于各种生物体及各种组织中，多数定位于胞胞浆浆，但也存在于大肠杆菌的，但也存在于大肠杆菌的外周质外周质、红色面包霉的、红色面包霉的线粒体线粒体基质基质、酵母、果蝇和哺乳动物的、酵母、果蝇和哺乳动物的内质网内质网。肽基脯氨酰顺肽基脯氨酰顺反异构酶是蛋白质三维构象形成的反异构酶是蛋白质三维构象形成的限速酶限速酶，在细胞中在细胞中通过通过非共价键方式，稳定扭曲的酰胺过度态，而催化肽基脯氨非共价键方式，稳定扭曲的酰胺过度态，而催化肽基脯氨酰顺反式的相互转变酰顺反式的相互转变。在肽链合成后需形成顺式构型时，在肽链合成后需形成顺式构型时，可使多肽在各可使多肽在各脯氨酸弯折处脯氨酸弯折处形成准确折叠。形成准确折叠。nPDI和和PPI不仅可以起到折叠酶的催化作用，不仅可以起到折叠酶的催化作用，而且具有防止折叠中间体聚集的类似而且具有防止折叠中间体聚集的类似分子伴侣分子伴侣的功能的功能。n王志珍王志珍等最早提出等最早提出PDI是分子伴侣的假说并验是分子伴侣的假说并验证了证了PDI的这一功能的这一功能 分子内伴侣分子内伴侣(intramolecular chaperones)n1987年，年，Ikemura发现枯草杆菌素发现枯草杆菌素(subtilisin)的的折叠需要折叠需要前肽前肽(propeptide)的帮助。这类前肽常位的帮助。这类前肽常位于于信号肽信号肽与与成熟多肽之间成熟多肽之间，在蛋白质合成过程中与，在蛋白质合成过程中与其介导的蛋白质多肽链是一前一后合成的，并以共其介导的蛋白质多肽链是一前一后合成的，并以共价键相连接，是成熟多肽正确折叠所必需的，成熟价键相连接，是成熟多肽正确折叠所必需的，成熟多肽完成折叠后即通过水解作用与前肽脱离。多肽完成折叠后即通过水解作用与前肽脱离。Shinde和和Inouye将这类前肽称为将这类前肽称为分子内伴侣分子内伴侣。蛋白质折叠病（蛋白质折叠病（fold disease)n蛋白质分子的蛋白质分子的氨基酸序列没有改变氨基酸序列没有改变，即一级即一级结构正常，结构正常，只是只是其二级结构其二级结构、乃至、乃至立体结构立体结构（构象）异常（构象）异常也可导致疾病，也可导致疾病，这类疾病称为这类疾病称为“构象病构象病”，或称，或称“折叠病折叠病”从本质上讲从本质上讲分子伴侣突变引起的疾病分子伴侣突变引起的疾病蛋白折叠、转运异常引起的疾病蛋白折叠、转运异常引起的疾病从机制上讲从机制上讲质量控制系统质量控制系统滞留滞留（retaining）折叠异常折叠异常质量控制系统质量控制系统-滞留滞留许多编码基因的细微突变如许多编码基因的细微突变如点突变点突变或或个别氨基个别氨基酸的缺失酸的缺失，编码蛋白还具有绝大部分生物活性，只，编码蛋白还具有绝大部分生物活性，只是出现蛋白产物是出现蛋白产物极细微的折叠异常极细微的折叠异常，却可导致疾病，却可导致疾病的发生。部分原因是的发生。部分原因是“质控系统质控系统”在发挥作用：蛋在发挥作用：蛋白产物极细微的折叠异常，虽然对活性影响不大，白产物极细微的折叠异常，虽然对活性影响不大，却可以被分子伴侣等识别而滞留在内质网，却可以被分子伴侣等识别而滞留在内质网，不能实不能实现正常的转位、转运或分泌，从而不能到达生理位现正常的转位、转运或分泌，从而不能到达生理位置执行正常的功能，置执行正常的功能，导致疾病发生。导致疾病发生。典型例子：典型例子：1 抗胰蛋白酶缺陷病抗胰蛋白酶缺陷病1抗胰蛋白酶发生突变时，仅有抗胰蛋白酶发生突变时，仅有 15%的蛋白质分的蛋白质分泌出来，其余全部泌出来，其余全部滞留在内质网（滞留在内质网（ER）中）中。这种。这种滞留的原因部分是由滞留的原因部分是由 ER 的分子伴侣的分子伴侣 calnexin 介导介导了折叠异常的突变蛋白的聚集。而异常产物的聚了折叠异常的突变蛋白的聚集。而异常产物的聚集大大集大大妨碍了细胞的正常活动妨碍了细胞的正常活动，导致肝硬化，导致肝硬化（cirrhosis）或肺气肿）或肺气肿（emphysema）的发生。）的发生。当然，当然，并不是所有的蛋白折叠异常都导致并不是所有的蛋白折叠异常都导致定位异常定位异常。有些蛋白质错误折叠后相互聚集，。有些蛋白质错误折叠后相互聚集，常形成抗蛋白水解酶的淀粉样纤维沉淀，产生常形成抗蛋白水解酶的淀粉样纤维沉淀，产生毒性而致病，表现为蛋白质淀粉样纤维沉淀的毒性而致病，表现为蛋白质淀粉样纤维沉淀的病理改变。病理改变。这类疾病包括这类疾病包括：人纹状体脊髓变性病：人纹状体脊髓变性病（Creutzfeldt-Jakob disease,CJD）、老年痴）、老年痴呆症（呆症（Alzheimers）、亨停顿舞蹈病、亨停顿舞蹈病(Huntingtons disease,HD)、疯牛病等等。、疯牛病等等。疯牛病疯牛病n牛海绵状脑病牛海绵状脑病(bovine spongiform encephalopathy,BSE):俗称俗称疯牛病疯牛病(mad cow disease):1986年年首次在英国报道。该病潜伏首次在英国报道。该病潜伏期期45年，发病初期表现为年，发病初期表现为体质变差体质变差，体重减体重减轻轻，产奶量下降产奶量下降等非特异性症状。随后神经系等非特异性症状。随后神经系统症状逐步明显，出现统症状逐步明显，出现小脑共济失调小脑共济失调、震颤震颤等，等，由于病牛常表现出由于病牛常表现出感觉过敏感觉过敏、恐惧甚至狂乱恐惧甚至狂乱，因此俗称因此俗称“疯牛病疯牛病”。疯牛病中的蛋白质构象改变疯牛病中的蛋白质构象改变疯牛病是由疯牛病是由朊病毒朊病毒蛋白蛋白(prion protein,PrP)引起的一组人和动物神经退行性病变。引起的一组人和动物神经退行性病变。正常的正常的PrPPrP富含富含-螺旋，称为螺旋，称为PrPPrPc c。PrPPrPc c在某种未知蛋白质的作用下可转变为在某种未知蛋白质的作用下可转变为-折叠的折叠的PrPPrPscsc，从而致病。，从而致病。PrPPrPc c-螺旋螺旋PrPPrPscsc-折叠折叠正常正常疯牛病疯牛病研究蛋白质折叠的意义研究蛋白质折叠的意义n蛋白质折叠机制的阐明将揭示生命体内的蛋白质折叠机制的阐明将揭示生命体内的第二套遗传密码，这是它的理论意义。第二套遗传密码，这是它的理论意义。n蛋白质高级结构的预测蛋白质高级结构的预测蛋白质折叠研究的潜在应用前景蛋白质折叠研究的潜在应用前景 n折叠机制的阐明对折叠机制的阐明对包涵体的复性包涵体的复性会有重要帮会有重要帮助。助。n按照自己意愿按照自己意愿设计设计我们需要的、具有特定功我们需要的、具有特定功能的蛋白质。能的蛋白质。蛋白质折叠研究的潜在应用前景蛋白质折叠研究的潜在应用前景n深入了解蛋白质折叠与错误折叠的关系对于某些深入了解蛋白质折叠与错误折叠的关系对于某些疾病的疾病的致病机制的阐明以致病机制的阐明以及及治疗方法的寻找治疗方法的寻找将大将大有帮助。有帮助。n基因组序列的发展使我们得到了大量的蛋白质序基因组序列的发展使我们得到了大量的蛋白质序列，结构信息的获得对于揭示它们的列，结构信息的获得对于揭示它们的生物学功能生物学功能是十分重要的。是十分重要的。n已知某相对分子质量为已知某相对分子质量为240000240000的蛋白质多肽链的蛋白质多肽链的一些节段是的一些节段是螺旋，另一些节段是螺旋，另一些节段是折叠，折叠，其分子长度为其分子长度为5.06105.0610-5-5cm,cm,求分子中求分子中螺旋和螺旋和折叠的百分率折叠的百分率（20032003年西南农业大学考研题）年西南农业大学考研题）p经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量pStudyConstantly,AndYouWillKnowEverything.TheMoreYouKnow,TheMorePowerfulYouWillBe写在最后谢谢大家荣幸这一路，与你同行ItSAnHonorToWalkWithYouAllTheWay演讲人：XXXXXX时间：XX年XX月XX日