包括mtDNA异常导致的线粒体病课件

第十三章线粒体遗传病（线粒体遗传病（线粒体遗传病（线粒体遗传病（inherited mitochondrial diseaseinherited mitochondrial disease）指遗传物质指遗传物质指遗传物质指遗传物质DNADNA异常所导致的线粒体病，包括异常所导致的线粒体病，包括异常所导致的线粒体病，包括异常所导致的线粒体病，包括mtDNAmtDNA异常异常异常异常导致导致导致导致的线粒体病、的线粒体病、的线粒体病、的线粒体病、核核核核DNADNA异常异常异常异常导致的线粒体病以及导致的线粒体病以及导致的线粒体病以及导致的线粒体病以及mtDNAmtDNA异常和核异常和核异常和核异常和核DNADNA异常共同作用异常共同作用异常共同作用异常共同作用导致的线粒体病。导致的线粒体病。导致的线粒体病。导致的线粒体病。前前 言言线粒体遗传病线粒体遗传病线粒体遗传病线粒体遗传病的基因型与表现型的关系较为复杂，涉及的疾病种类的基因型与表现型的关系较为复杂，涉及的疾病种类的基因型与表现型的关系较为复杂，涉及的疾病种类的基因型与表现型的关系较为复杂，涉及的疾病种类较多，临床表现多样。这类疾病可能涉及人体的各种组织和器官，较多，临床表现多样。这类疾病可能涉及人体的各种组织和器官，较多，临床表现多样。这类疾病可能涉及人体的各种组织和器官，较多，临床表现多样。这类疾病可能涉及人体的各种组织和器官，最常受累的是需要最常受累的是需要最常受累的是需要最常受累的是需要ATPATP最多的器官和组织如最多的器官和组织如最多的器官和组织如最多的器官和组织如脑脑脑脑、心脏心脏心脏心脏和和和和肌肉肌肉肌肉肌肉。线粒体遗传病（inherited mitochondrial 第三节第三节第三节第三节 mtDNAmtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病突变引起的疾病突变引起的疾病 第二节第二节第二节第二节 线粒体疾病的分类线粒体疾病的分类线粒体疾病的分类线粒体疾病的分类 第一节第一节第一节第一节 疾病过程中的线粒体变化疾病过程中的线粒体变化疾病过程中的线粒体变化疾病过程中的线粒体变化 第四节第四节第四节第四节 nDNAnDNA突变引起的线粒体病突变引起的线粒体病突变引起的线粒体病突变引起的线粒体病 第三节 mtDNA突变引起的疾病 第二节 线粒 线线线线粒粒粒粒体体体体是是是是一一一一个个个个对对对对环环环环境境境境变变变变化化化化十十十十分分分分敏敏敏敏感感感感的的的的细细细细胞胞胞胞器器器器，在在在在许许许许多多多多疾疾疾疾病病病病状状状状态态态态下下下下，线线线线粒粒粒粒体体体体的的的的结结结结构构构构和和和和功功功功能能能能都都都都会会会会发发发发生生生生相相相相应应应应的的的的改改改改变变变变，并并并并成成成成为为为为疾疾疾疾病病病病病病病病理理理理变变变变化化化化的的的的一一一一部部部部分分分分。另另另另一一一一方方方方面面面面，线线线线粒粒粒粒体体体体的的的的异异异异常常常常也也也也可可可可能能能能成成成成为为为为疾疾疾疾病病病病发发发发生生生生的的的的原原原原因因因因。这这这这种种种种以以以以线线线线粒粒粒粒体体体体结结结结构构构构或或或或功功功功能能能能异异异异常常常常为为为为主主主主要要要要病病病病因因因因的的的的一一一一大大大大类类类类疾疾疾疾病病病病称为称为称为称为线粒体病线粒体病线粒体病线粒体病。第一节第一节 疾病过程中的线粒体变化疾病过程中的线粒体变化第一节第一节第一节第一节 疾病过程中的线粒体变化疾病过程中的线粒体变化疾病过程中的线粒体变化疾病过程中的线粒体变化 线粒体是一个对环境变化十分敏感的细胞器，第一节第一节 疾病过程中的线粒体变化疾病过程中的线粒体变化中毒、感染中毒、感染中毒、感染中毒、感染线粒体亦可发生肿胀甚至破裂。线粒体亦可发生肿胀甚至破裂。线粒体亦可发生肿胀甚至破裂。线粒体亦可发生肿胀甚至破裂。原原原原发发发发性性性性肝肝肝肝癌癌癌癌细细细细胞胞胞胞癌癌癌癌变变变变线线线线粒粒粒粒体体体体嵴嵴嵴嵴的的的的数数数数目目目目逐逐逐逐渐渐渐渐下下下下降降降降而而而而最最最最终终终终成成成成为为为为液液液液泡泡泡泡状线粒体；状线粒体；状线粒体；状线粒体；缺血性损伤缺血性损伤缺血性损伤缺血性损伤线粒体也会出现结构变异如凝集、肿胀等；线粒体也会出现结构变异如凝集、肿胀等；线粒体也会出现结构变异如凝集、肿胀等；线粒体也会出现结构变异如凝集、肿胀等；坏坏坏坏血血血血病病病病组组组组织织织织中中中中有有有有时时时时也也也也可可可可见见见见二二二二到到到到三三三三个个个个线线线线粒粒粒粒体体体体融融融融合合合合成成成成一一一一个个个个大大大大的的的的线线线线粒粒粒粒体的现象，称为线粒体球；体的现象，称为线粒体球；体的现象，称为线粒体球；体的现象，称为线粒体球；氰氰氰氰化化化化物物物物、COCO等等等等可可可可阻阻阻阻断断断断呼呼呼呼吸吸吸吸链链链链上上上上的的的的电电电电子子子子传传传传递递递递，造造造造成成成成生生生生物物物物氧氧氧氧化化化化中中中中断、细胞死亡断、细胞死亡断、细胞死亡断、细胞死亡。第一节 疾病过程中的线粒体变化中毒、感染线粒体亦可发生正常线粒体正常线粒体线粒体肿胀、嵴减少线粒体肿胀、嵴减少线粒体呈空泡状线粒体呈空泡状第一节第一节 疾病过程中的线粒体变化疾病过程中的线粒体变化正常线粒体线粒体肿胀、嵴减少线粒体呈空泡状第一节 疾病过程（1 1）底物转运缺陷）底物转运缺陷）底物转运缺陷）底物转运缺陷 肉碱棕榈酰基转移酶（肉碱棕榈酰基转移酶（肉碱棕榈酰基转移酶（肉碱棕榈酰基转移酶（CPTCPT）缺陷）缺陷）缺陷）缺陷 肉碱缺陷（肉碱转运体缺陷）肉碱缺陷（肉碱转运体缺陷）肉碱缺陷（肉碱转运体缺陷）肉碱缺陷（肉碱转运体缺陷）（2 2）底物利用缺陷）底物利用缺陷）底物利用缺陷）底物利用缺陷 丙酮酸脱氢酶复合体（丙酮酸脱氢酶复合体（丙酮酸脱氢酶复合体（丙酮酸脱氢酶复合体（PDHCPDHC）缺陷）缺陷）缺陷）缺陷 -氧化缺陷氧化缺陷氧化缺陷氧化缺陷（3 3）KrebsKrebs循环缺陷循环缺陷循环缺陷循环缺陷 延胡索酸酶缺陷延胡索酸酶缺陷延胡索酸酶缺陷延胡索酸酶缺陷 乌头酸酶缺陷乌头酸酶缺陷乌头酸酶缺陷乌头酸酶缺陷 -酮戊二酸脱氢酶缺陷酮戊二酸脱氢酶缺陷酮戊二酸脱氢酶缺陷酮戊二酸脱氢酶缺陷第二节第二节 线粒体疾病分类线粒体疾病分类（4 4）电子传导缺陷）电子传导缺陷）电子传导缺陷）电子传导缺陷 复合体复合体复合体复合体 复合体复合体复合体复合体 复合体复合体复合体复合体 复合体复合体复合体复合体 复合体复合体复合体复合体、和和和和联合缺陷联合缺陷联合缺陷联合缺陷（5 5）氧化磷酸化偶联缺陷）氧化磷酸化偶联缺陷）氧化磷酸化偶联缺陷）氧化磷酸化偶联缺陷 Lufts Lufts病病病病 复合体复合体复合体复合体 缺陷缺陷缺陷缺陷一、生化分类一、生化分类一、生化分类一、生化分类（1）底物转运缺陷第二节 线粒体疾病分类（4）电子传导缺陷位置缺陷位置缺陷位置缺陷位置遗传方式遗传方式遗传方式遗传方式遗传特征遗传特征遗传特征遗传特征生化分析生化分析生化分析生化分析nDNAnDNA缺陷缺陷缺陷缺陷组织特异基因组织特异基因组织特异基因组织特异基因孟德尔式孟德尔式孟德尔式孟德尔式组织特异综合征组织特异综合征组织特异综合征组织特异综合征组织特异单酶病变组织特异单酶病变组织特异单酶病变组织特异单酶病变 非组织特异基因非组织特异基因非组织特异基因非组织特异基因孟德尔式孟德尔式孟德尔式孟德尔式多系统疾病多系统疾病多系统疾病多系统疾病广泛性酶病变广泛性酶病变广泛性酶病变广泛性酶病变mtDNAmtDNA缺陷缺陷缺陷缺陷点突变点突变点突变点突变母性遗传母性遗传母性遗传母性遗传多系统、异质性多系统、异质性多系统、异质性多系统、异质性特异单酶病变特异单酶病变特异单酶病变特异单酶病变广泛性酶病变广泛性酶病变广泛性酶病变广泛性酶病变 缺失缺失缺失缺失散发散发散发散发PEOPEO，KSSKSS，PearsonPearson广泛性酶病变广泛性酶病变广泛性酶病变广泛性酶病变nDNAnDNA和和和和mtDNAmtDNA联合缺陷联合缺陷联合缺陷联合缺陷 多发性多发性多发性多发性mtDNAmtDNA缺失缺失缺失缺失AD/ARAD/ARPEOPEO广泛性酶病变广泛性酶病变广泛性酶病变广泛性酶病变 mtDNA mtDNA缺失缺失缺失缺失ARAR肌病、肝病肌病、肝病肌病、肝病肌病、肝病组织特异多酶病变组织特异多酶病变组织特异多酶病变组织特异多酶病变二、遗传分类二、遗传分类二、遗传分类二、遗传分类 第二节第二节 线粒体疾病分类线粒体疾病分类缺陷位置遗传方式遗传特征生化分析nDNA缺陷组织特异基因孟德第第 三三 节节 mtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病第三节第三节第三节第三节 mtDNA mtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病突变引起的疾病突变引起的疾病 线粒体病是一组多系统疾病，因线粒体病是一组多系统疾病，因线粒体病是一组多系统疾病，因线粒体病是一组多系统疾病，因中枢神经系统中枢神经系统中枢神经系统中枢神经系统和和和和骨骼肌骨骼肌骨骼肌骨骼肌对能量的对能量的对能量的对能量的依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征。依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征。依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征。依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征。mtDNA mtDNA突变引起的疾病的遗传方式、病因、病程有其自身特性。突变引起的疾病的遗传方式、病因、病程有其自身特性。突变引起的疾病的遗传方式、病因、病程有其自身特性。突变引起的疾病的遗传方式、病因、病程有其自身特性。第 三 节 mtDNA突变引起的疾病第三节 mtDNAmtDNAmtDNA点突变引起的疾病点突变引起的疾病点突变引起的疾病点突变引起的疾病 突变突变突变突变 相关基因相关基因相关基因相关基因 表型表型表型表型 nt-3243 tRNA nt-3243 tRNALeu(UUR)Leu(UUR)MELAS MELAS PEO PEO NIDDM/NIDDM/耳聋耳聋耳聋耳聋 nt-3256 tRNA nt-3256 tRNALeu(UUR)Leu(UUR)PEO PEO nt-3271 tRNA nt-3271 tRNALeu(UUR)Leu(UUR)MELAS MELAS nt-3303 tRNA nt-3303 tRNALeu(UUR)Leu(UUR)心肌病心肌病心肌病心肌病 nt-3260 tRNA nt-3260 tRNALeu(UUR)Leu(UUR)心肌病心肌病心肌病心肌病/肌病肌病肌病肌病 nt-4269 tRNA nt-4269 tRNAIleIle 心肌病心肌病心肌病心肌病 nt-5730 tRNA nt-5730 tRNAAsnAsn 肌病肌病肌病肌病(PEO)(PEO)nt-8344 tRNA nt-8344 tRNALysLys MERRF MERRF nt-8356 tRNA nt-8356 tRNALysLys MERRF/MELAS MERRF/MELAS nt-15990 tRNA nt-15990 tRNAProPro 肌病肌病肌病肌病 nt-8993 A6 NARP/LEIGH nt-8993 A6 NARP/LEIGH nt-11778 ND4 LHON nt-11778 ND4 LHON nt-4160 ND1 LHON nt-4160 ND1 LHON nt-3460 ND1 LHON nt-3460 ND1 LHON nt-7444 COX1 LHON nt-7444 COX1 LHON nt-14484 ND6 LHON nt-14484 ND6 LHON nt-15257 Cyt6 LHON nt-15257 Cyt6 LHON mtDNA点突变引起的疾病 突变 相关第第 三三 节节 mtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病第 三 节 mtDNA突变引起的疾病mtDNAmtDNA突变与疾病突变与疾病突变与疾病突变与疾病一般具有母系遗传特征的疾病、中老年时发病的一些退化性疾病一般具有母系遗传特征的疾病、中老年时发病的一些退化性疾病一般具有母系遗传特征的疾病、中老年时发病的一些退化性疾病一般具有母系遗传特征的疾病、中老年时发病的一些退化性疾病甚至衰老过程本身都与甚至衰老过程本身都与甚至衰老过程本身都与甚至衰老过程本身都与mtDNAmtDNA突变有关。突变有关。突变有关。突变有关。mtDNAmtDNA突变一般分为四类：突变一般分为四类：突变一般分为四类：突变一般分为四类：错义突变错义突变错义突变错义突变（LeberLeber遗传性视神经病和遗传性视神经病和遗传性视神经病和遗传性视神经病和神经疾病）、神经疾病）、神经疾病）、神经疾病）、蛋白质生物合成基因突变蛋白质生物合成基因突变蛋白质生物合成基因突变蛋白质生物合成基因突变（均为（均为（均为（均为tRNAtRNA突变并与线粒突变并与线粒突变并与线粒突变并与线粒体肌病相关，如体肌病相关，如体肌病相关，如体肌病相关，如MERRFMERRF综合征、综合征、综合征、综合征、MELASMELAS综合征、母系遗传的肌综合征、母系遗传的肌综合征、母系遗传的肌综合征、母系遗传的肌病及心肌病）、病及心肌病）、病及心肌病）、病及心肌病）、插入缺失突变插入缺失突变插入缺失突变插入缺失突变（绝大多数眼肌病）及（绝大多数眼肌病）及（绝大多数眼肌病）及（绝大多数眼肌病）及拷贝数目突拷贝数目突拷贝数目突拷贝数目突变变变变（低于正常拷贝数，较少见，仅见于致死性婴儿呼吸障碍、乳（低于正常拷贝数，较少见，仅见于致死性婴儿呼吸障碍、乳（低于正常拷贝数，较少见，仅见于致死性婴儿呼吸障碍、乳（低于正常拷贝数，较少见，仅见于致死性婴儿呼吸障碍、乳酸中毒或肌肉、肝、肾衰竭的病例）酸中毒或肌肉、肝、肾衰竭的病例）酸中毒或肌肉、肝、肾衰竭的病例）酸中毒或肌肉、肝、肾衰竭的病例）第第 三三 节节 mtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病mtDNA突变与疾病一般具有母系遗传特征的疾病、中老年时发病n nLeberLeber遗遗遗遗传传传传性性性性视视视视神神神神经经经经病病病病（Leber Leber hereditary hereditary optic optic neuropathyneuropathy，LHONLHON）于于于于 18711871年年年年 由由由由LeberLeber医生首次报道。医生首次报道。医生首次报道。医生首次报道。n n临临临临床床床床表表表表现现现现 一一一一种种种种急急急急性性性性或或或或亚亚亚亚急急急急性性性性发发发发作作作作的的的的母母母母系系系系遗遗遗遗传传传传病病病病。主主主主要要要要症症症症状状状状为为为为视视视视神神神神经经经经退退退退行行行行性性性性变变变变，故故故故又又又又称称称称LeberLeber视视视视神神神神经经经经萎萎萎萎缩缩缩缩。双双双双眼眼眼眼的的的的中中中中央央央央视视视视力力力力迅迅迅迅速速速速丧丧丧丧失失失失，但但但但周周周周围围围围视视视视力力力力仍仍仍仍存存存存在在在在。此此此此外外外外，患患患患者者者者还还还还可可可可伴伴伴伴有有有有神神神神经经经经、心心心心血血血血管管管管、骨骨骨骨骼骼骼骼肌肌肌肌等等等等系系系系统统统统异异异异常常常常，如如如如头头头头痛、癫痫及心律失常等。痛、癫痫及心律失常等。痛、癫痫及心律失常等。痛、癫痫及心律失常等。n n一一一一般般般般成成成成年年年年期期期期发发发发病病病病，平平平平均均均均年年年年龄龄龄龄为为为为2727岁岁岁岁，但但但但最最最最早早早早可可可可在在在在6 6岁岁岁岁，最最最最晚晚晚晚可可可可在在在在6060岁岁岁岁发发发发病病病病。男男男男女女女女比比比比例例例例约约约约为为为为4:14:1。个个个个体体体体细细细细胞胞胞胞中中中中突突突突变变变变mtDNAmtDNA超超超超过过过过9696时时时时发病，少于发病，少于发病，少于发病，少于8080时男性病人症状不明显。时男性病人症状不明显。时男性病人症状不明显。时男性病人症状不明显。Leber T Leber T 医生医生医生医生一、一、一、一、LeberLeber遗传性视神经病遗传性视神经病遗传性视神经病遗传性视神经病 第第 三三 节节 mtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病Leber遗传性视神经病（Leber hereditary 第第 三三 节节 mtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病第 三 节 mtDNA突变引起的疾病第第 三三 节节 mtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病第 三 节 mtDNA突变引起的疾病第第 三三 节节 mtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病第 三 节 mtDNA突变引起的疾病 诱发诱发诱发诱发LHONLHON的的的的mtDNAmtDNA突变均为突变均为突变均为突变均为点突变点突变点突变点突变 G11778AG11778A（19881988，WallaceWallace，ND4 ND4 精精精精 组组组组)、G14459AG14459A（ND6ND6）、G3460AG3460A（ND1ND1）、）、）、）、T14484CT14484C（ND6ND6）、）、）、）、G15257AG15257A（cyto bcyto b）等）等）等）等5 5个位个位个位个位点对点对点对点对LHONLHON也有重要作用。也有重要作用。也有重要作用。也有重要作用。它们都位于呼吸链酶复合物它们都位于呼吸链酶复合物它们都位于呼吸链酶复合物它们都位于呼吸链酶复合物（ND1,ND2,ND4ND1,ND2,ND4和和和和ND5ND5）和呼吸链酶复）和呼吸链酶复）和呼吸链酶复）和呼吸链酶复合物合物合物合物（Cyt CCyt C）基因中，而且这些突变都具有累积作用。这表明患）基因中，而且这些突变都具有累积作用。这表明患）基因中，而且这些突变都具有累积作用。这表明患）基因中，而且这些突变都具有累积作用。这表明患者的视力丧失更可能是电子传递链功能受阻，而非某种特异性酶缺者的视力丧失更可能是电子传递链功能受阻，而非某种特异性酶缺者的视力丧失更可能是电子传递链功能受阻，而非某种特异性酶缺者的视力丧失更可能是电子传递链功能受阻，而非某种特异性酶缺陷。由于组成电子传递链的多肽链是由陷。由于组成电子传递链的多肽链是由陷。由于组成电子传递链的多肽链是由陷。由于组成电子传递链的多肽链是由mtDNAmtDNA和核和核和核和核DNADNA共同编码的，共同编码的，共同编码的，共同编码的，故核基因也可能增加故核基因也可能增加故核基因也可能增加故核基因也可能增加LHONLHON的表达。的表达。的表达。的表达。第第 三三 节节 mtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病诱发LHON的mtDNA突变均为点突变第 三 节 mtDN一个一个一个一个LHONLHON的典型系谱的典型系谱的典型系谱的典型系谱第第 三三 节节 mtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病一个LHON的典型系谱第 三 节 mtDNA突变引起的疾病mtDNA11778mtDNA11778位点位点位点位点GAGA的突变的突变的突变的突变第第 三三 节节 mtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病mtDNA11778位点GA的突变第 三 节 mtDNA二、线粒体脑肌病二、线粒体脑肌病二、线粒体脑肌病二、线粒体脑肌病 线粒体功能缺陷引起的以线粒体功能缺陷引起的以线粒体功能缺陷引起的以线粒体功能缺陷引起的以中枢神经中枢神经中枢神经中枢神经和和和和肌系统肌系统肌系统肌系统病变为主，特征是病变为主，特征是病变为主，特征是病变为主，特征是呼吸链酶活性正常呼吸链酶活性正常呼吸链酶活性正常呼吸链酶活性正常的肌纤维与的肌纤维与的肌纤维与的肌纤维与酶活性缺失酶活性缺失酶活性缺失酶活性缺失的肌纤维混合。的肌纤维混合。的肌纤维混合。的肌纤维混合。第第 三三 节节 mtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病二、线粒体脑肌病 线粒体功能缺陷引起（一）肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病（一）肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病（一）肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病（一）肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病(MERRF)(MERRF)临床症状临床症状临床症状临床症状具具具具有有有有破破破破碎碎碎碎的的的的肌肌肌肌红红红红纤纤纤纤维维维维（RRFRRF，大大大大量量量量团团团团块块块块状状状状的的的的异异异异常常常常线线线线粒粒粒粒体体体体，可可可可被被被被Gomori TrichromeGomori Trichrome染色显示红色）染色显示红色）染色显示红色）染色显示红色）伴有失控的阵挛性癫痫伴有失控的阵挛性癫痫伴有失控的阵挛性癫痫伴有失控的阵挛性癫痫(周期性抽搐周期性抽搐周期性抽搐周期性抽搐)。患患患患者者者者的的的的母母母母系系系系亲亲亲亲属属属属常常常常表表表表现现现现一一一一些些些些症症症症状状状状如如如如脑脑脑脑电电电电图图图图异异异异常常常常，感感感感觉觉觉觉神神神神经经经经听听听听力力力力丧丧丧丧失失失失，痴呆，呼吸异常，扩张性心肌病和肾功能障碍等症状。痴呆，呼吸异常，扩张性心肌病和肾功能障碍等症状。痴呆，呼吸异常，扩张性心肌病和肾功能障碍等症状。痴呆，呼吸异常，扩张性心肌病和肾功能障碍等症状。第第 三三 节节 mtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病（一）肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病(MERRF)临床症状第 三第第 三三 节节 mtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病破碎的肌红纤维破碎的肌红纤维破碎的肌红纤维破碎的肌红纤维MERRFMERRF患者患者患者患者第 三 节 mtDNA突变引起的疾病破碎的肌红纤维MERR遗传学遗传学遗传学遗传学母系遗传性母系遗传性母系遗传性母系遗传性808090%MERRF90%MERRF患患患患者者者者mtDNAmtDNA的的的的tRNAtRNA基基基基因因因因的的的的第第第第83448344位位位位存存存存在在在在AGAG突变，小部分患者在同一基因的突变，小部分患者在同一基因的突变，小部分患者在同一基因的突变，小部分患者在同一基因的83568356位存在位存在位存在位存在TCTC突变。突变。突变。突变。主主主主要要要要影影影影响响响响线线线线粒粒粒粒体体体体呼呼呼呼吸吸吸吸链链链链的的的的酶酶酶酶复复复复合合合合物物物物 和和和和，其其其其亚亚亚亚单单单单位位位位多多多多由由由由mtDNAmtDNA编编编编码，该突变使码，该突变使码，该突变使码，该突变使tRNAtRNALysLys的的的的TC LoopTC Loop区发生改变，蛋白质合成受阻。区发生改变，蛋白质合成受阻。区发生改变，蛋白质合成受阻。区发生改变，蛋白质合成受阻。第第 三三 节节 mtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病遗传学第 三 节 mtDNA突变引起的疾病1 1个个个个MERRFMERRF家系家系家系家系第第 三三 节节 mtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病1个MERRF家系第 三 节 mtDNA突变引起的疾病（二）线粒体肌病脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征（二）线粒体肌病脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征（二）线粒体肌病脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征（二）线粒体肌病脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征(MELAS)(MELAS)临床症状临床症状临床症状临床症状 MELAS MELAS的常见症状为的常见症状为的常见症状为的常见症状为突发呕吐突发呕吐突发呕吐突发呕吐、乳酸中毒乳酸中毒乳酸中毒乳酸中毒（异常的线粒体异常的线粒体异常的线粒体异常的线粒体不能代谢丙酮酸，导致大量丙酮酸生成乳酸，乳酸在血液和体液不能代谢丙酮酸，导致大量丙酮酸生成乳酸，乳酸在血液和体液不能代谢丙酮酸，导致大量丙酮酸生成乳酸，乳酸在血液和体液不能代谢丙酮酸，导致大量丙酮酸生成乳酸，乳酸在血液和体液中累积，导致血液中累积，导致血液中累积，导致血液中累积，导致血液pHpH值下降和缓冲能力降低，造成乳酸性酸中毒）值下降和缓冲能力降低，造成乳酸性酸中毒）值下降和缓冲能力降低，造成乳酸性酸中毒）值下降和缓冲能力降低，造成乳酸性酸中毒）、肌肉组织病变、有、肌肉组织病变、有、肌肉组织病变、有、肌肉组织病变、有碎红纤维碎红纤维碎红纤维碎红纤维（ragged-red fiberragged-red fiber，RRFRRF）。有时）。有时）。有时）。有时伴伴伴伴痴呆痴呆痴呆痴呆、耳聋耳聋耳聋耳聋、身材矮小身材矮小身材矮小身材矮小等症状。等症状。等症状。等症状。中风中风中风中风具可逆性具可逆性具可逆性具可逆性。遗传学遗传学遗传学遗传学 约约约约80%80%的患者的患者的患者的患者mtDNAmtDNA编码的编码的编码的编码的tRNAtRNA基因基因基因基因32433243位点有位点有位点有位点有A A到到到到GG的的的的突变，另四种少见的突变均出现在该基因的突变，另四种少见的突变均出现在该基因的突变，另四种少见的突变均出现在该基因的突变，另四种少见的突变均出现在该基因的32913291、32713271、32563256和和和和32523252位点。位点。位点。位点。第第 三三 节节 mtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病（二）线粒体肌病脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征(MEL MELAS MELAS患者脑部病变患者脑部病变患者脑部病变患者脑部病变第第 三三 节节 mtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病ragged-red fiberragged-red fiber MELAS患者脑部病变第 三 节 mtDNA突变引起第第 三三 节节 mtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病第 三 节 mtDNA突变引起的疾病（三）（三）（三）（三）KSSKSS、CPEOCPEO临床症状临床症状临床症状临床症状 患者可表现一系列不同的症状，从仅有患者可表现一系列不同的症状，从仅有患者可表现一系列不同的症状，从仅有患者可表现一系列不同的症状，从仅有眼肌麻痹眼肌麻痹眼肌麻痹眼肌麻痹、眼睑下垂眼睑下垂眼睑下垂眼睑下垂及及及及四肢肌病四肢肌病四肢肌病四肢肌病到视网膜色素变性、乳酸中毒、感觉神经性听力丧失、到视网膜色素变性、乳酸中毒、感觉神经性听力丧失、到视网膜色素变性、乳酸中毒、感觉神经性听力丧失、到视网膜色素变性、乳酸中毒、感觉神经性听力丧失、运动失调、心脏传导功能障碍，甚至痴呆。具前一症状时，称为运动失调、心脏传导功能障碍，甚至痴呆。具前一症状时，称为运动失调、心脏传导功能障碍，甚至痴呆。具前一症状时，称为运动失调、心脏传导功能障碍，甚至痴呆。具前一症状时，称为CPEOCPEO，发展成为后一症状时，即称为，发展成为后一症状时，即称为，发展成为后一症状时，即称为，发展成为后一症状时，即称为KSSKSS。KSS KSS 有以下三个有以下三个有以下三个有以下三个共同特征共同特征共同特征共同特征：2020岁以前发病，三、四十岁就死亡岁以前发病，三、四十岁就死亡岁以前发病，三、四十岁就死亡岁以前发病，三、四十岁就死亡;进行性的眼外肌麻痹；进行性的眼外肌麻痹；进行性的眼外肌麻痹；进行性的眼外肌麻痹；色素视网膜炎。这种病的早期诊断是较困难的。色素视网膜炎。这种病的早期诊断是较困难的。色素视网膜炎。这种病的早期诊断是较困难的。色素视网膜炎。这种病的早期诊断是较困难的。第第 三三 节节 mtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病（三）KSS、CPEO临床症状KSS 有以下三个共同特征：第CPEOCPEO患者眼外肌慢性进行性瘫痪患者眼外肌慢性进行性瘫痪患者眼外肌慢性进行性瘫痪患者眼外肌慢性进行性瘫痪第第 三三 节节 mtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病CPEO患者眼外肌慢性进行性瘫痪第 三 节 mtDNA突变遗传学遗传学遗传学遗传学KSSKSS和和和和CPEOCPEO主要是由于主要是由于主要是由于主要是由于mtDNAmtDNA的缺失的缺失的缺失的缺失引起的，缺失类型多样，一引起的，缺失类型多样，一引起的，缺失类型多样，一引起的，缺失类型多样，一般缺失长度为般缺失长度为般缺失长度为般缺失长度为0.50.58kb8kb，最常见的类型是，最常见的类型是，最常见的类型是，最常见的类型是5.0kb5.0kb缺失；缺失；缺失；缺失；缺失缺失缺失缺失部位多发生在重链和轻链两个部位多发生在重链和轻链两个部位多发生在重链和轻链两个部位多发生在重链和轻链两个复制起始点复制起始点复制起始点复制起始点之间，可抑制线粒体之间，可抑制线粒体之间，可抑制线粒体之间，可抑制线粒体翻译，酶活性下降。翻译，酶活性下降。翻译，酶活性下降。翻译，酶活性下降。由于涉及多个基因的缺失，患者可出现不同程度的线粒体蛋白质合由于涉及多个基因的缺失，患者可出现不同程度的线粒体蛋白质合由于涉及多个基因的缺失，患者可出现不同程度的线粒体蛋白质合由于涉及多个基因的缺失，患者可出现不同程度的线粒体蛋白质合成缺陷，影响四种呼吸链酶复合体；成缺陷，影响四种呼吸链酶复合体；成缺陷，影响四种呼吸链酶复合体；成缺陷，影响四种呼吸链酶复合体；偶可见偶可见偶可见偶可见83348334位点（位点（位点（位点（tRNAtRNALeuLeu）和）和）和）和32423242位点（位点（位点（位点（tRNAtRNALeuLeu）点突变可引）点突变可引）点突变可引）点突变可引起起起起CPEOCPEO。第第 三三 节节 mtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病遗传学KSS和CPEO主要是由于mtDNA的缺失引起的，缺失（四）（四）（四）（四）神经源性肌软弱，共济失调并发色素性视网膜炎神经源性肌软弱，共济失调并发色素性视网膜炎神经源性肌软弱，共济失调并发色素性视网膜炎神经源性肌软弱，共济失调并发色素性视网膜炎（NARPNARP）和）和）和）和LeighLeigh综合征（综合征（综合征（综合征（Leigh syndromLeigh syndrom）临床症状临床症状临床症状临床症状 NARP NARP的主要临床表现为主要表现的主要临床表现为主要表现的主要临床表现为主要表现的主要临床表现为主要表现色素性视网膜炎色素性视网膜炎色素性视网膜炎色素性视网膜炎、共济失调、共济失调、共济失调、共济失调、发育落后、痴呆、惊厥、近端肢体无力和感觉神经病；发育落后、痴呆、惊厥、近端肢体无力和感觉神经病；发育落后、痴呆、惊厥、近端肢体无力和感觉神经病；发育落后、痴呆、惊厥、近端肢体无力和感觉神经病；Leigh Leigh综合征是以综合征是以综合征是以综合征是以高乳酸血症高乳酸血症高乳酸血症高乳酸血症、低肌张力低肌张力低肌张力低肌张力为主要表现的进行性脑为主要表现的进行性脑为主要表现的进行性脑为主要表现的进行性脑病，主要侵犯婴儿。病，主要侵犯婴儿。病，主要侵犯婴儿。病，主要侵犯婴儿。第第 三三 节节 mtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病（四）神经源性肌软弱，共济失调并发色素性视网膜炎（NARP）NARPNARP：视网膜萎缩，上皮层色素脱失，暴露出脉络膜血管：视网膜萎缩，上皮层色素脱失，暴露出脉络膜血管：视网膜萎缩，上皮层色素脱失，暴露出脉络膜血管：视网膜萎缩，上皮层色素脱失，暴露出脉络膜血管而呈而呈而呈而呈豹纹状豹纹状豹纹状豹纹状眼底，整个眼底灰暗。后期脉络膜血管亦硬化，眼底，整个眼底灰暗。后期脉络膜血管亦硬化，眼底，整个眼底灰暗。后期脉络膜血管亦硬化，眼底，整个眼底灰暗。后期脉络膜血管亦硬化，呈黄白色条纹。玻璃体一般清晰，有时可见少量点状或线状混浊。呈黄白色条纹。玻璃体一般清晰，有时可见少量点状或线状混浊。呈黄白色条纹。玻璃体一般清晰，有时可见少量点状或线状混浊。呈黄白色条纹。玻璃体一般清晰，有时可见少量点状或线状混浊。第第 三三 节节 mtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病NARP：视网膜萎缩，上皮层色素脱失，暴露出脉络膜血管第 三LeighLeigh综合征患者综合征患者综合征患者综合征患者第第 三三 节节 mtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病脑组织改变脑组织改变脑组织改变脑组织改变Leigh综合征患者第 三 节 mtDNA突变引起的疾病脑遗传学遗传学遗传学遗传学 NARP NARP和和和和LeighLeigh综合征主要综合征主要综合征主要综合征主要与与与与ATPATP复合酶的功能受损复合酶的功能受损复合酶的功能受损复合酶的功能受损有关，目前发现该病的致有关，目前发现该病的致有关，目前发现该病的致有关，目前发现该病的致病突变主要是病突变主要是病突变主要是病突变主要是mtDNAmtDNA第第第第89938993位点（位点（位点（位点（ATPase6ATPase6基因）基因）基因）基因）TATA或或或或TCTC，将，将，将，将ATPase ATPase 6 6亚基亚基亚基亚基156156位的亮氨酸改变位的亮氨酸改变位的亮氨酸改变位的亮氨酸改变为精氨酸或脯氨酸，从而为精氨酸或脯氨酸，从而为精氨酸或脯氨酸，从而为精氨酸或脯氨酸，从而影响影响影响影响ATPATP合酶的质子通路。合酶的质子通路。合酶的质子通路。合酶的质子通路。第第 三三 节节 mtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病遗传学第 三 节 mtDNA突变引起的疾病三、线粒体心肌病三、线粒体心肌病三、线粒体心肌病三、线粒体心肌病临床症状临床症状临床症状临床症状 主要累及主要累及主要累及主要累及心脏心脏心脏心脏和和和和骨骼肌骨骼肌骨骼肌骨骼肌，病人常有严重的心力衰竭，常见临床表，病人常有严重的心力衰竭，常见临床表，病人常有严重的心力衰竭，常见临床表，病人常有严重的心力衰竭，常见临床表现为劳力性呼吸困难、心动过速、全身肌无力、全身严重水肿、心现为劳力性呼吸困难、心动过速、全身肌无力、全身严重水肿、心现为劳力性呼吸困难、心动过速、全身肌无力、全身严重水肿、心现为劳力性呼吸困难、心动过速、全身肌无力、全身严重水肿、心脏和肝脏增大等症状。脏和肝脏增大等症状。脏和肝脏增大等症状。脏和肝脏增大等症状。遗传学遗传学遗传学遗传学 Ozawa Ozawa等等等等19901990年报道原发型、年报道原发型、年报道原发型、年报道原发型、肥厚型和扩张型心肌病病人心肌肥厚型和扩张型心肌病病人心肌肥厚型和扩张型心肌病病人心肌肥厚型和扩张型心肌病病人心肌mtDNAmtDNA中存在有中存在有中存在有中存在有7.5kb7.5kb的的的的缺失缺失缺失缺失，缺失部位两侧为同向重复序列，缺失部位两侧为同向重复序列，缺失部位两侧为同向重复序列，缺失部位两侧为同向重复序列CATCAACAACCGCATCAACAACCG，缺失位于缺失位于缺失位于缺失位于ATPATP合成酶合成酶合成酶合成酶6 6基因和基因和基因和基因和D D环区之间环区之间环区之间环区之间。第第 三三 节节 mtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病三、线粒体心肌病临床症状第 三 节 mtDNA突变引起的疾四、其他与线粒体有关的病变四、其他与线粒体有关的病变四、其他与线粒体有关的病变四、其他与线粒体有关的病变 帕金森病帕金森病帕金森病帕金森病肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病冠心病冠心病冠心病冠心病氨基糖甙抗生素诱发的耳聋氨基糖甙抗生素诱发的耳聋氨基糖甙抗生素诱发的耳聋氨基糖甙抗生素诱发的耳聋衰老衰老衰老衰老第第 三三 节节 mtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病四、其他与线粒体有关的病变 帕金森病第 三 节 mtDNA巴金、陈景润和拳王阿里都是帕金森病患者巴金、陈景润和拳王阿里都是帕金森病患者巴金、陈景润和拳王阿里都是帕金森病患者巴金、陈景润和拳王阿里都是帕金森病患者第第 三三 节节 mtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病巴金、陈景润和拳王阿里都是帕金森病患者第 三 节 mtDN帕金森病（帕金森病（帕金森病（帕金森病（Parkinson diseaseParkinson disease，PDPD）晚年发病的运动失调症，有震颤、动作迟缓且常常错误等症状，晚年发病的运动失调症，有震颤、动作迟缓且常常错误等症状，晚年发病的运动失调症，有震颤、动作迟缓且常常错误等症状，晚年发病的运动失调症，有震颤、动作迟缓且常常错误等症状，又称震颤性麻痹。少数病人有痴呆症状又称震颤性麻痹。少数病人有痴呆症状又称震颤性麻痹。少数病人有痴呆症状又称震颤性麻痹。少数病人有痴呆症状.患者脑组织、特别是黑质中存在患者脑组织、特别是黑质中存在患者脑组织、特别是黑质中存在患者脑组织、特别是黑质中存在mtDNAmtDNA缺失缺失缺失缺失，缺失区域从，缺失区域从，缺失区域从，缺失区域从ATPase ATPase 8 8基因延续到基因延续到基因延续到基因延续到ND5ND5基因，结果导致多种组织细胞内的线粒体复合体基因，结果导致多种组织细胞内的线粒体复合体基因，结果导致多种组织细胞内的线粒体复合体基因，结果导致多种组织细胞内的线粒体复合体、都存在功能缺陷都存在功能缺陷都存在功能缺陷都存在功能缺陷 ，进而引起神经元中能量代谢障碍。，进而引起神经元中能量代谢障碍。，进而引起神经元中能量代谢障碍。，进而引起神经元中能量代谢障碍。第第 三三 节节 mtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病帕金森病（Parkinson disease，PD）第第 三三 节节 mtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病第 三 节 mtDNA突变引起的疾病mtDNAmtDNA突变呈异质性，突变型占野生型的突变呈异质性，突变型占野生型的突变呈异质性，突变型占野生型的突变呈异质性，突变型占野生型的5%5%，高于正常人，高于正常人，高于正常人，高于正常人1010余倍，余倍，余倍，余倍，说明说明说明说明mtDNAmtDNA突变是帕金森病的主要原因。突变是帕金森病的主要原因。突变是帕金森病的主要原因。突变是帕金森病的主要原因。该突变可能存在一定的该突变可能存在一定的该突变可能存在一定的该突变可能存在一定的阈值阈值阈值阈值，超过一定阈值，个体就将发病。而，超过一定阈值，个体就将发病。而，超过一定阈值，个体就将发病。而，超过一定阈值，个体就将发病。而mtDNAmtDNA突变有累加效应，所以帕金森病往往表现为中年以上发病。突变有累加效应，所以帕金森病往往表现为中年以上发病。突变有累加效应，所以帕金森病往往表现为中年以上发病。突变有累加效应，所以帕金森病往往表现为中年以上发病。一些青少年发病的帕金森病属常染色体隐性遗传（一些青少年发病的帕金森病属常染色体隐性遗传（一些青少年发病的帕金森病属常染色体隐性遗传（一些青少年发病的帕金森病属常染色体隐性遗传（MIM605909MIM605909），其），其），其），其致病基因是致病基因是致病基因是致病基因是PINK1PINK1，该基因定位于，该基因定位于，该基因定位于，该基因定位于1p36 1p36。提示帕金森病的发生可能是。提示帕金森病的发生可能是。提示帕金森病的发生可能是。提示帕金森病的发生可能是mtDNAmtDNA和和和和nDNAnDNA共同作用的结果。共同作用的结果。共同作用的结果。共同作用的结果。第第 三三 节节 mtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病mtDNA突变呈异质性，突变型占野生型的5%，高于正常人10衰老衰老衰老衰老衰老与线粒体氧化磷酸化酶活衰老与线粒体氧化磷酸化酶活衰老与线粒体氧化磷酸化酶活衰老与线粒体氧化磷酸化酶活性降低以及分裂终末的组织中性降低以及分裂终末的组织中性降低以及分裂终末的组织中性降低以及分裂终末的组织中突变突变突变突变mtDNAmtDNA积累密切相关积累密切相关积累密切相关积累密切相关 第第 三三 节节 mtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病衰老衰老衰老衰老衰老衰老与线粒体氧化磷酸化酶活性降低以及分裂终末的组织中突变第四节第四节第四节第四节 nDNA nDNA改变引起的线粒体功能障碍改变引起的线粒体功能障碍改变引起的线粒体功能障碍改变引起的线粒体功能障碍编码线粒体蛋白的基因缺陷编码线粒体蛋白的基因缺陷编码线粒体蛋白的基因缺陷编码线粒体蛋白的基因缺陷 线粒体蛋白质转运（前导肽、蛋白转运因子）的缺陷线粒体蛋白质转运（前导肽、蛋白转运因子）的缺陷线粒体蛋白质转运（前导肽、蛋白转运因子）的缺陷线粒体蛋白质转运（前导肽、蛋白转运因子）的缺陷 基因组间交流的缺损（基因组间交流的缺损（基因组间交流的缺损（基因组间交流的缺损（mtDNAmtDNA复制、转录、翻译）复制、转录、翻译）复制、转录、翻译）复制、转录、翻译）第四节第四节 nDNA改变引起的改变引起的线粒体功能障碍线粒体功能障碍呈呈呈呈孟孟孟孟德德德德尔尔尔尔遗遗遗遗传传传传 线粒体内仅线粒体内仅线粒体内仅线粒体内仅2.3%2.3%2.3%2.3%的蛋白质亚基由线粒体基因组编码，约的蛋白质亚基由线粒体基因组编码，约的蛋白质亚基由线粒体基因组编码，约的蛋白质亚基由线粒体基因组编码，约97.7%97.7%97.7%97.7%的蛋白质的蛋白质的蛋白质的蛋白质亚基由细胞核亚基由细胞核亚基由细胞核亚基由细胞核DNADNADNADNA编码。因此，这些编码。因此，这些编码。因此，这些编码。因此，这些nDNAnDNAnDNAnDNA异常，也会引起相应的线粒体异常，也会引起相应的线粒体异常，也会引起相应的线粒体异常，也会引起相应的线粒体病。但这些病。但这些病。但这些病。但这些nDNAnDNAnDNAnDNA异常导致的线粒体病很少见，这可能是由于这方面的研异常导致的线粒体病很少见，这可能是由于这方面的研异常导致的线粒体病很少见，这可能是由于这方面的研异常导致的线粒体病很少见，这可能是由于这方面的研究还不深入。究还不深入。究还不深入。究还不深入。第四节 nDNA改变引起的线粒体功能障碍第四节 nDNA改