细胞免疫应答课件

T T淋巴淋巴细细胞介胞介导导的的 细细胞免疫胞免疫应应答答7/18/20247/18/20241 1a a 概概 述述*免疫免疫应应答（答（immune response Ir)immune response Ir)是指机体受抗原刺激后，体内抗原特异性是指机体受抗原刺激后，体内抗原特异性淋巴淋巴 细细胞胞识别识别抗原，抗原，发发生活化、增殖、分化或生活化、增殖、分化或失能、凋亡，失能、凋亡，进进而表而表现现除一定生物学效除一定生物学效应应的全的全过过程。程。*免疫免疫应应答分答分为为三个三个阶阶段：段：抗原抗原识别阶识别阶段：段：增殖分化增殖分化阶阶段段:效效 应应 阶阶 段：段：包括包括APCAPC对对抗原的抗原的摄摄取、取、处处理、理、递递呈和淋巴呈和淋巴细细胞胞特异性特异性识别识别抗原抗原引引发发T T细细胞介胞介导导的的细细胞胞免疫效免疫效应应和和B B细细胞介胞介导导的体液免疫效的体液免疫效应应。指指T T、B B淋巴淋巴细细胞胞识别识别抗抗原后原后传递传递活化信号，自活化信号，自身身发发生活化、增殖和分生活化、增殖和分化。化。7/18/20247/18/20242 2a a 概概 述述*适适应应性免疫性免疫应应答的答的类类型型 B B细细胞介胞介导导的体液免疫的体液免疫应应答答 T T细细胞介胞介导导的的细细胞免疫胞免疫应应答答 *适适应应性免疫性免疫应应答答发发生的生的场场所所 外周免疫器官外周免疫器官7/18/20247/18/20243 3a a细细胞免疫胞免疫应应答答是从初始是从初始T T细细胞接受抗原刺激到胞接受抗原刺激到分化成效分化成效应应T T细细胞并将抗原清除的胞并将抗原清除的过过程。程。概述概述T淋巴淋巴细细胞介胞介导导的的细细胞免疫胞免疫应应答分答分为为三个三个阶阶段段：T T细细胞特异性胞特异性识别识别抗原抗原阶阶段段T T细细胞活化、增殖和分化胞活化、增殖和分化阶阶段段效效应应性性T T细细胞的胞的产产生及效生及效应阶应阶段段概念概念7/18/20247/18/20244 4a a 初始初始T细细胞随血循胞随血循环环达外周淋巴器官，并不达外周淋巴器官，并不断在体内循断在体内循环环，以便随，以便随时识别进时识别进入机体的抗原。入机体的抗原。初始初始T细细胞胞识别识别抗原抗原肽肽后，活化、增殖并分化后，活化、增殖并分化为为效效应应T细细胞，胞，进进而清除抗原及而清除抗原及实现对实现对免疫免疫应应答的答的调节调节，在免疫，在免疫应应答答过过程中，部分活化程中，部分活化T细细胞分化胞分化为记忆为记忆T细细胞（胞（memory T cell）。）。概述概述7/18/20247/18/20245 5a aT淋巴淋巴细细胞介胞介导导的的细细胞免疫胞免疫应应答答n n第一第一节节 T细细胞胞对对抗原的抗原的识别识别n n第二第二节节 T细细胞的活化、增殖和分化胞的活化、增殖和分化n n第三第三节节 T细细胞的效胞的效应应功能功能7/18/20247/18/20246 6a aT T淋巴淋巴细细胞胞对对抗原的抗原的识别识别基本概念基本概念 初始初始T细细胞膜表面抗原胞膜表面抗原识别识别的受体的受体TCR与与APC表面表面的抗原的抗原肽肽-MHC分子复合物特异分子复合物特异结结合的合的过过程称程称为为抗原抗原识识别别（antigen recognition），），这这是是T细细胞特异活化的胞特异活化的第一步。第一步。TCR在特异性在特异性识别识别APC 所提呈的抗原多所提呈的抗原多肽肽的的过过程中，必程中，必须须同同时识别时识别与抗原多与抗原多肽肽形成复合物的形成复合物的MHC分子，分子，这这种特性称种特性称为为MHC限制性限制性（MHC restriction）。）。MHC限制性决定了任何限制性决定了任何T细细胞胞仅识别仅识别由同一个体由同一个体APC表面的表面的MHC分子提呈的抗原分子提呈的抗原肽肽。7/18/20247/18/20248 8a aT淋巴淋巴细细胞胞对对抗原的抗原的识别识别一、一、APC向向T细细胞提呈抗原的胞提呈抗原的过过程程u外源性抗原在局部被外源性抗原在局部被APC摄摄取、加工和取、加工和处处理，以抗原理，以抗原肽肽-MHC类类分子复合物的形式表达于分子复合物的形式表达于APC表面，将抗表面，将抗原提呈原提呈给给CD4+Th细细胞胞识别识别。Th细细胞通胞通过过CK的的产产生与生与分泌，分泌，调节细调节细胞和体液免疫胞和体液免疫应应答。答。u内源性抗原，以内源性抗原，以抗原抗原肽肽-MHC类类分子复合物的形式分子复合物的形式表达于表达于细细胞胞表面，供特异性表面，供特异性CD8+T细细胞胞识别识别。CD8+T细细胞活化、增殖和分化胞活化、增殖和分化为为效效应细应细胞后，胞后，发挥细发挥细胞毒性胞毒性T T细细胞（胞（cytotoxic T cell）的功能。）的功能。7/18/20247/18/20241010a aT淋巴淋巴细细胞胞对对抗原的抗原的识别识别二、二、APC 与与T细细胞的相互作用胞的相互作用（一）（一）T细细胞与胞与APC的非特异的非特异结结合合（二）（二）T细细胞与胞与APC的特异性的特异性结结合合 初始初始T T细细胞胞进进入淋巴入淋巴结结的副皮的副皮质质区，利用表面的粘附分子（区，利用表面的粘附分子（LFA-1,CD2）与）与APC APC 表面相表面相应应配体（配体（ICAM-1,LFA-3）结结合，可促合，可促进进和增和增强强T T细细胞表面胞表面TCRTCR特异性特异性识别识别和和结结合抗原合抗原肽肽的能力。上述的能力。上述结结合是可逆而短合是可逆而短暂暂的。的。未未结结合的合的T T细细胞再次胞再次进进入淋巴入淋巴细细胞再循胞再循环环。在在T细细胞与胞与APC短短暂结暂结合的合的过过程中，若程中，若TCR识别识别相相应应的特异性抗原的特异性抗原肽肽-MHC复合物（复合物（pMHC）后，）后，则则T细细胞可与胞可与APC发发生特异性生特异性结结合，并由合，并由CD3向保向保内内传递传递信号，信号，稳稳定并延定并延长长T细细胞与胞与APC间结间结合的合的时间时间，从而，从而诱导诱导抗原特异性抗原特异性T细细胞激活和增殖。胞激活和增殖。T细细胞和胞和APC表面多种表面多种协协同刺激分子有助于同刺激分子有助于维维持和加持和加强强T细细胞与胞与APC的直接接触，的直接接触，这这在在细细胞免疫胞免疫应应答的启答的启动动中中发挥发挥重要作用。重要作用。7/18/20247/18/20241111a a（二）（二）T细细胞与胞与APC的特异性的特异性结结合合 T T细细细细胞与胞与胞与胞与APCAPC之之之之间间间间的作用并不是的作用并不是的作用并不是的作用并不是细细细细胞表面分子胞表面分子胞表面分子胞表面分子间间间间随机分随机分随机分随机分散的相互作用，而是在散的相互作用，而是在散的相互作用，而是在散的相互作用，而是在细细细细胞表面独特的区域上聚集着一胞表面独特的区域上聚集着一胞表面独特的区域上聚集着一胞表面独特的区域上聚集着一组组组组TCRTCR，其周，其周，其周，其周围围围围是一圈粘附分子，是一圈粘附分子，是一圈粘附分子，是一圈粘附分子，这这这这个特殊的个特殊的个特殊的个特殊的结结结结构称构称构称构称为为为为免疫免疫免疫免疫突触突触突触突触（immunological synapseimmunological synapse）。在免疫突触形成的初）。在免疫突触形成的初）。在免疫突触形成的初）。在免疫突触形成的初期，期，期，期，TCR-pMHCTCR-pMHC分散在新形成的突触周分散在新形成的突触周分散在新形成的突触周分散在新形成的突触周围围围围，然后向中央移，然后向中央移，然后向中央移，然后向中央移动动动动，最，最，最，最终终终终形成形成形成形成TCR-pMHCTCR-pMHC位于中央，周位于中央，周位于中央，周位于中央，周围围围围是一圈是一圈是一圈是一圈LFA-1-LFA-1-ICAM-1ICAM-1相互作用的相互作用的相互作用的相互作用的结结结结构。功能：增构。功能：增构。功能：增构。功能：增强强强强TCRTCR与与与与pMHCpMHC相互作相互作相互作相互作用的用的用的用的亲亲亲亲和力；促和力；促和力；促和力；促进进进进T T细细细细胞信号胞信号胞信号胞信号转导转导转导转导分子的相互作用、信号通分子的相互作用、信号通分子的相互作用、信号通分子的相互作用、信号通路的激活及路的激活及路的激活及路的激活及细细细细胞骨架系胞骨架系胞骨架系胞骨架系统统统统和和和和细细细细胞器的胞器的胞器的胞器的结结结结构和功能构和功能构和功能构和功能变变变变化，从化，从化，从化，从而参与而参与而参与而参与T T细细细细胞的激活和胞的激活和胞的激活和胞的激活和细细细细胞效胞效胞效胞效应应应应的有效的有效的有效的有效发挥发挥发挥发挥。7/18/20247/18/20241212a aAPC通通过过免疫突触与免疫突触与T细细胞相互作用胞相互作用一系列免疫分子参与和一系列免疫分子参与和调节调节免疫突触的形成及信号免疫突触的形成及信号转导转导。7/18/20247/18/20241313a a 免疫突触形成第一免疫突触形成第一阶阶段：接触面的形成，段：接触面的形成，CD4/CD8分子在分子在该阶该阶段可段可稳稳定定T细细胞与胞与APC的接触，的接触，为为TCR-pMHC结结合提供条件。合提供条件。免免疫疫分分子子的的相相互互连连接接7/18/20247/18/20241414a a 第二第二阶阶段即段即TCR-pMHC的移的移动动:发发生在第一生在第一阶阶段的段的约约5分分钟钟后，后，TCR-pMHC复合物向接触面的中央移复合物向接触面的中央移动动，与此同，与此同时时，LFA-1-ICAM-1向周向周围围移移动动。多多肽肽-MHC复复合合体体的的移移动动7/18/20247/18/20241515a a第三第三阶阶段是免疫突触的形成：位于中央的段是免疫突触的形成：位于中央的TCR-pMHC复合物不再移复合物不再移动动，在其周，在其周围围形成由形成由LFA-1和和ICAM-1等分子相互等分子相互结结合所形成的合所形成的环环状状结结构，构，这这种成熟的免疫突触可持种成熟的免疫突触可持续续1h以上。以上。免免疫疫突突触触的的形形成成7/18/20247/18/20241616a a第二第二节节 T细细胞的活化、增殖和分化胞的活化、增殖和分化一、一、T细细胞活化涉及的分子胞活化涉及的分子（一）（一）T细细胞活化的第一信号胞活化的第一信号 APC APC提呈提呈pMHCTpMHCT细细胞胞TCRTCR特异性特异性识别识别MHCMHC分子槽中的抗原分子槽中的抗原肽肽CD3CD3和和CD4/CD8CD4/CD8分子胞分子胞质质段尾部聚集段尾部聚集激活与胞激活与胞质质段尾部相段尾部相连连的酪的酪氨酸激氨酸激酶酶CD3CD3分子胞分子胞质质区区ITAMITAM中的酪氨酸磷酸化中的酪氨酸磷酸化启启动动激激酶酶活化活化的的级联级联反反应应激活激活转录转录因子因子细细胞增殖及分化相关基因的胞增殖及分化相关基因的转录转录激活激活发挥发挥相相应应的功能的功能T细细胞的完全活化有胞的完全活化有赖赖于双信号和于双信号和细细胞因子的作用；胞因子的作用；T细细胞活化的第一信号来自胞活化的第一信号来自T细细胞胞对对抗原的抗原的识别识别；T细细胞活化的第二信号来自胞活化的第二信号来自APC表达的表达的协协同刺激分子与同刺激分子与T细细胞表胞表面的相面的相应应受体或配体相互作用介受体或配体相互作用介导导的信号。的信号。7/18/20247/18/20241717a an nT T细细细细胞与胞与胞与胞与APCAPC表面多表面多表面多表面多对协对协对协对协同刺激分子相互作用同刺激分子相互作用同刺激分子相互作用同刺激分子相互作用产产产产生生生生T T细细细细胞活化第二信号；胞活化第二信号；胞活化第二信号；胞活化第二信号；n n根据效根据效根据效根据效应应应应不同，将不同，将不同，将不同，将协协协协同刺激分子分同刺激分子分同刺激分子分同刺激分子分为为为为正性正性正性正性/负负负负性共性共性共性共刺激分子；刺激分子；刺激分子；刺激分子；n n正性共刺激分子：正性共刺激分子：正性共刺激分子：正性共刺激分子：CD28/B7 CD28/B7 作用是促作用是促作用是促作用是促进进进进IL-2IL-2基因基因基因基因转录转录转录转录和和和和稳稳稳稳定定定定IL-2mRNAIL-2mRNA，从而促，从而促，从而促，从而促进进进进IL-2IL-2合成；合成；合成；合成；n n负负负负性共刺激分子：性共刺激分子：性共刺激分子：性共刺激分子：CTLA4/B7 CTLA4/B7 作用是介作用是介作用是介作用是介导负导负导负导负性信性信性信性信号的号的号的号的传导传导传导传导，有效地，有效地，有效地，有效地调节调节调节调节了适度的免疫了适度的免疫了适度的免疫了适度的免疫应应应应答；答；答；答；n n激活的激活的激活的激活的专职专职专职专职APCAPC上上上上调调调调表达表达表达表达协协协协同刺激分子，触同刺激分子，触同刺激分子，触同刺激分子，触发发发发有有有有效的效的效的效的协协协协同刺激信号；同刺激信号；同刺激信号；同刺激信号；n n缺乏缺乏缺乏缺乏/阻断阻断阻断阻断协协协协同刺激信号使自身反同刺激信号使自身反同刺激信号使自身反同刺激信号使自身反应应应应性性性性T T细细细细胞胞胞胞处处处处于于于于无能状无能状无能状无能状态态态态，从而，从而，从而，从而维维维维持自身免疫耐受。持自身免疫耐受。持自身免疫耐受。持自身免疫耐受。（二）（二）T细细胞活化的第二信号胞活化的第二信号7/18/20247/18/20241818a a双信号活化双信号活化双信号活化双信号活化：双双识识 别别 第一第一信号信号7/18/20247/18/20241919a a（三）（三）细细胞因子促胞因子促进进T细细胞充分活化胞充分活化 T T细细细细胞的充分活化，有胞的充分活化，有胞的充分活化，有胞的充分活化，有赖赖赖赖于双信号和多种于双信号和多种于双信号和多种于双信号和多种细细细细胞因子胞因子胞因子胞因子的参与。活化的的参与。活化的的参与。活化的的参与。活化的APCAPC和和和和T T细细细细胞可分泌胞可分泌胞可分泌胞可分泌IL-1IL-1、IL-2IL-2、IL4IL4、IL-6IL-6、IL-10IL-10、IL-12IL-12、IL-15IL-15和和和和IFN-IFN-等多种等多种等多种等多种细细细细胞因子，胞因子，胞因子，胞因子，在在在在T T细细细细胞激活中胞激活中胞激活中胞激活中发挥发挥发挥发挥重要作用。重要作用。重要作用。重要作用。7/18/20247/18/20242020a a静止静止T细细胞胞活化活化T细细胞胞T细细胞增殖、分化胞增殖、分化T T细细胞活化中胞活化中IL-2IL-2的作用的作用7/18/20247/18/20242121a aT TIL-1、IL-2、IL-6、IL-12 等等q 双信号活化双信号活化 第一信号：双双识别识别抗原抗原肽肽MHC CD4/CD8第二信号：协协同剌激同剌激B7(CD80/86)CD28增强信号：细细胞因子胞因子TCR-CD3小小结结7/18/20247/18/20242222a a二、二、T细细胞活化的信号胞活化的信号转导转导途径途径n nTCRTCR的胞膜外区可的胞膜外区可的胞膜外区可的胞膜外区可识别识别识别识别特异性特异性特异性特异性pMHCpMHC，但其胞，但其胞，但其胞，但其胞质质质质区很区很区很区很短，要借助于短，要借助于短，要借助于短，要借助于CD3CD3分子及分子及分子及分子及CD4/CD8CD4/CD8分子和分子和分子和分子和CD28CD28分子的分子的分子的分子的辅辅辅辅助，才能将抗原刺激的信号助，才能将抗原刺激的信号助，才能将抗原刺激的信号助，才能将抗原刺激的信号传递传递传递传递至至至至细细细细胞内部，使胞内部，使胞内部，使胞内部，使转录转录转录转录因子因子因子因子活化，活化，活化，活化，转转转转位到核内，活化相关基因。位到核内，活化相关基因。位到核内，活化相关基因。位到核内，活化相关基因。这这这这一一一一过过过过程称程称程称程称为为为为T T细细细细胞胞胞胞活化的信号活化的信号活化的信号活化的信号转导转导转导转导（signal transductionsignal transduction）。）。）。）。7/18/20247/18/20242323a aTCRTCRTCRTCRTCRTCR结结结结结结合合合合合合抗原抗原抗原抗原抗原抗原肽肽肽肽肽肽TCRTCRTCRTCRTCRTCR的位置和构象改的位置和构象改的位置和构象改的位置和构象改的位置和构象改的位置和构象改变变变变变变受体交受体交受体交受体交受体交受体交联联联联联联PTKPTK激活激活激活激活q T细细胞活化信号的胞活化信号的转导转导ITAMITAM磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化ZAP-70ZAP-70活化活化活化活化转录转录转录转录转录转录因子活化因子活化因子活化因子活化因子活化因子活化靶基因的靶基因的靶基因的靶基因的靶基因的靶基因的转录转录转录转录转录转录7/18/20247/18/20242424a an n参与参与参与参与T T细细细细胞活化早期的蛋白酪氨酸激胞活化早期的蛋白酪氨酸激胞活化早期的蛋白酪氨酸激胞活化早期的蛋白酪氨酸激酶酶酶酶（protein protein tyrosine kinase,PTKtyrosine kinase,PTK）主要有）主要有）主要有）主要有p56p56LckLck和和和和p59p59FynFyn及及及及ZAP-70ZAP-70等；等；等；等；n np56p56LckLck主要与主要与主要与主要与CD4/CD8CD4/CD8胞内段的尾部相胞内段的尾部相胞内段的尾部相胞内段的尾部相连连连连，p59 p59FynFyn主主主主要与要与要与要与CD3CD3的的的的 链链链链相相相相连连连连，而而而而ZAP-70ZAP-70存在于胞存在于胞存在于胞存在于胞质质质质内；内；内；内；n nTCRTCR结结结结合合合合pMHCpMHC后，后，后，后，CD3 CD3、CD4/CD8 CD4/CD8胞胞胞胞质质质质尾部聚集尾部聚集尾部聚集尾部聚集在一起，在一起，在一起，在一起，产产产产生激生激生激生激酶酶酶酶活化的活化的活化的活化的级联级联级联级联反反反反应应应应，将活化信号，将活化信号，将活化信号，将活化信号传递传递传递传递给给给给下游的其他分子；下游的其他分子；下游的其他分子；下游的其他分子；n nTCRTCR活化信号胞内活化信号胞内活化信号胞内活化信号胞内传导传导传导传导的主要途径有两条：的主要途径有两条：的主要途径有两条：的主要途径有两条：PLC-PLC-活活活活化途径和化途径和化途径和化途径和MAPMAP激激激激酶酶酶酶活化途径。活化途径。活化途径。活化途径。q T细细胞活化信号的胞活化信号的转导转导7/18/20247/18/20242525a aAPCMHC II 类类分子分子CD4TCRCD3LckZAP-70T cellITAMFyn T细细胞活化相关分子及其布局胞活化相关分子及其布局7/18/202426a7/18/20247/18/20242727a aAPCMHC II 类类分子分子CD4TCRCD3LckZAP-70T cellITAMFynTCR活活化化信信号号胞胞内内转转导导的的主主要要途途径径7/18/202428aAPCMHC II 类类分子分子CD4TCRCD3LckZAP-70T cellITAMFynTCR及其及其辅辅助受体启助受体启动动T细细胞活化信号胞活化信号7/18/202429aTCR+CD3TCR+CD3CD4/CD8CD4/CD8CD45CD45ZAP-70ZAP-70FynFynLckLckFynFyn和和LckLck使使CD3CD3和和链链上的上的ITAMsITAMs的酪氨酸的酪氨酸残基磷酸化，残基磷酸化，继继而使而使含含SH2SH2功能区的功能区的ZAP-ZAP-7070结结合其上合其上受体交受体交联联活化活化PTKPTK（在（在T T细细胞胞中主要是中主要是FynFyn和和Lck Lck 活化）活化）蛋白酪氨酸蛋白酪氨酸磷酸磷酸酶酶增增强强FynFyn和和LckLck的的活化活化LckLck活化活化ZAP-70ZAP-70进进而活化而活化PLC-PLC-和生和生长长因子受体因子受体结结合蛋白（合蛋白（GRB-2GRB-2）细细胞膜胞膜细细胞胞浆浆7/18/20247/18/20243030a aPLC-PLC-分解磷脂肌醇二磷酸分解磷脂肌醇二磷酸 （PIPPIP2 2）产产生甘油二生甘油二酯酯（DAGDAG）和三磷酸肌醇（和三磷酸肌醇（IPIP3 3）M-SOSM-SOS活化活化 IP IP3 3增加胞内增加胞内Ca Ca 2+2+浓浓度活化度活化磷酸磷酸酶酶和和钙调钙调磷酸磷酸酶酶 （CalcineurinCalcineurin）Ras-GDP Ras-GTPRas-GDP Ras-GTP(失活状失活状态态)(激活状激活状态态)钙调钙调磷酸磷酸酶酶活化活化转录转录因子因子NFATNFAT（nuclear factor nuclear factor of activated T cellsof activated T cells）MAP MAP激激酶酶活化活化转录转录因子因子(NF-(NF-BB、NFATNFAT和和AP-1)AP-1)结结合到基因的启合到基因的启动动子部子部位，促使基因位，促使基因转录转录DAGDAG和和CaCa2+2+活化活化PKCPKCPKCPKC活化活化转录转录因子因子NF-NF-BB细细胞胞浆浆 Raf Raf蛋白活化蛋白活化7/18/20247/18/20243131a a三、三、T细细胞活化信号涉及的靶基因胞活化信号涉及的靶基因T细细胞活胞活化信号化信号磷脂磷脂酰酰肌醇代肌醇代谢谢途径途径Ras-MAP激激酶酶途径途径激激酶酶磷酸化磷酸化的的级联级联反反应应转录转录因子因子进进入入细细胞核内胞核内与与T细细胞效胞效应应分子分子编码编码基因基因调调控区部位控区部位结结合合增增强强启启动动子子的活性的活性调调控涉及控涉及细细胞增殖及胞增殖及分化的分化的细细胞基因胞基因7/18/20247/18/20243232a aT细细胞活化信号涉及的靶基因胞活化信号涉及的靶基因n n编码编码编码编码T T细细细细胞效胞效胞效胞效应应应应分子基因包括分子基因包括分子基因包括分子基因包括细细细细胞因子基因、胞因子基因、胞因子基因、胞因子基因、细细细细胞因胞因胞因胞因子受体基因、粘附分子基因和子受体基因、粘附分子基因和子受体基因、粘附分子基因和子受体基因、粘附分子基因和MHCMHC等；等；等；等；n n因因因因T T细细细细胞活化信号胞活化信号胞活化信号胞活化信号转导级联转导级联转导级联转导级联反反反反应应应应的复的复的复的复杂杂杂杂性，构成性，构成性，构成性，构成T T细细细细胞胞胞胞应应应应答的多答的多答的多答的多样样样样性；性；性；性；n n在不同在不同在不同在不同细细细细胞因子的作用下，活化的胞因子的作用下，活化的胞因子的作用下，活化的胞因子的作用下，活化的T T细细细细胞分化成具有胞分化成具有胞分化成具有胞分化成具有不同功能的效不同功能的效不同功能的效不同功能的效应细应细应细应细胞，部分胞，部分胞，部分胞，部分细细细细胞分化成胞分化成胞分化成胞分化成记忆细记忆细记忆细记忆细胞。胞。胞。胞。7/18/20247/18/20243333a aq转录转录因子活化及基因表达因子活化及基因表达n n 转录转录转录转录因子活化因子活化因子活化因子活化n n NF-AT NF-ATn n NF-B NF-Bn n AP-1 AP-1n n 基因表达基因表达基因表达基因表达7/18/20247/18/20243434a a多种多种多种多种细细细细胞因胞因胞因胞因子参与子参与子参与子参与T T T T细细细细胞胞胞胞增殖和分化增殖和分化增殖和分化增殖和分化过过过过程如程如程如程如IL-2IL-2IL-2IL-2、IL-4IL-4IL-4IL-4、IL-6IL-6IL-6IL-6、IL-7IL-7IL-7IL-7、IL-12IL-12IL-12IL-12、IL-15IL-15IL-15IL-15、IL-IL-IL-IL-18181818；其中；其中；其中；其中IL-IL-IL-IL-2 2 2 2是促是促是促是促进进进进T T T T细细细细胞增殖最重胞增殖最重胞增殖最重胞增殖最重要的因子要的因子要的因子要的因子。四、抗原特异性四、抗原特异性T细细胞克隆性增殖和分化胞克隆性增殖和分化7/18/20247/18/20243535a an n静止静止T T细细胞表达低水平的中胞表达低水平的中亲亲和力和力IL-2R(由由两两条条链组链组成成)；激活的；激活的T细细胞表达高胞表达高亲亲和力和力IL-2R(由由三条三条链组链组成成)，并分泌，并分泌IL-2；n nT细细胞迅速增殖后，定向分化胞迅速增殖后，定向分化为为效效应应性性T细细胞；胞；n nCD4+T细细胞胞 辅辅助性助性T细细胞胞（Th）n nCD8+T细细胞胞 细细胞毒胞毒T T细细胞胞（CTL）四、抗原特异性四、抗原特异性T细细胞克隆性增殖和分化胞克隆性增殖和分化7/18/20247/18/20243636a a1.CD4+T细细胞的增殖分化胞的增殖分化初始初始CD4+T细细胞胞Th0Th1Th2IL-4IL-12IFN-介介导细导细胞胞免疫免疫应应答答介介导导体液体液免疫免疫应应答答Tregs(CD4+CD25+Foxp3+)免疫抑制免疫抑制免疫免疫调节调节维维持自身耐受持自身耐受小鼠小鼠Th17人人Th17IL-6TGF-IL-1IL-17分分泌泌调节调节自身免疫性疾病自身免疫性疾病与感染性疾病与感染性疾病7/18/20247/18/20243737a a初始初始初始初始CD8CD8+T T细细细细胞激活有以下胞激活有以下胞激活有以下胞激活有以下两种方式两种方式两种方式两种方式：1 1）ThTh细细细细胞依胞依胞依胞依赖赖赖赖性：性：性：性：CD8 CD8+T T细细细细胞的激活，需要胞的激活，需要胞的激活，需要胞的激活，需要APCAPC和和和和CD4CD4+T T细细细细胞的胞的胞的胞的辅辅辅辅助。活化的助。活化的助。活化的助。活化的ThTh细细细细胞分泌胞分泌胞分泌胞分泌细细细细胞因子作胞因子作胞因子作胞因子作用与用与用与用与CTLCTL前体前体前体前体细细细细胞，抗原胞，抗原胞，抗原胞，抗原肽肽肽肽-MHC-MHC分子刺激的特异分子刺激的特异分子刺激的特异分子刺激的特异性活化信号作用下，增殖分化性活化信号作用下，增殖分化性活化信号作用下，增殖分化性活化信号作用下，增殖分化为为为为CTLCTL。2 2）ThTh细细细细胞非依胞非依胞非依胞非依赖赖赖赖性：高表达性：高表达性：高表达性：高表达协协协协同刺激分子的病毒感染同刺激分子的病毒感染同刺激分子的病毒感染同刺激分子的病毒感染DCDC，不需要，不需要，不需要，不需要ThTh细细细细胞的胞的胞的胞的辅辅辅辅助而直接刺激助而直接刺激助而直接刺激助而直接刺激CD8CD8+T T细细细细胞胞胞胞产产产产生生生生IL-2IL-2，诱导诱导诱导诱导其增殖分化其增殖分化其增殖分化其增殖分化为为为为CTLCTL。2.CD8+T细细胞的增殖分化胞的增殖分化7/18/20247/18/20243838a a 第三第三节节 T T细细胞的效胞的效应应功能功能n n两两类类重要的重要的细细胞效胞效应应 1.CD4+T细细胞活化胞活化M而而诱诱生炎症，抗生炎症，抗胞内菌感染；胞内菌感染；2.CD8+CTL细细胞胞杀伤杀伤靶靶细细胞。胞。7/18/20247/18/20243939a a1.Th11.Th1细细胞胞对对巨噬巨噬细细胞的作用胞的作用n n激活巨噬激活巨噬细细胞：胞：Th1细细胞胞产产生生IFN-等活化等活化巨噬巨噬细细胞；胞；Th1细细胞表达胞表达CD40L与与M表面表面CD40结结合，激活合，激活M。n n诱诱生并募集生并募集M：Th1细细胞胞产产生生IL-3、GM-CSF促促进进骨髓造血干骨髓造血干细细胞分化胞分化为为M；Th1细细胞胞产产生生TNF-，TNF-和和MCP-1等募集炎等募集炎症症细细胞在感染灶部位。胞在感染灶部位。（一）（一）Th1Th1细细胞的生物学活性胞的生物学活性7/18/20247/18/20244040a an n2.Th12.Th12.Th12.Th1细细细细胞胞胞胞对对对对T T T T细细细细胞的作用：胞的作用：胞的作用：胞的作用：产产产产生生生生IL-2IL-2等等等等细细细细胞因子，促胞因子，促胞因子，促胞因子，促进进进进Th1Th1、Th 2Th 2、CTLCTL、NKNK细细细细胞等胞等胞等胞等细细细细胞的活化与增殖。胞的活化与增殖。胞的活化与增殖。胞的活化与增殖。n n3.Th13.Th13.Th13.Th1细细细细胞胞胞胞对对对对B B B B细细细细胞的作用：胞的作用：胞的作用：胞的作用：Th1 Th1细细细细胞分泌胞分泌胞分泌胞分泌IFN-IFN-诱导诱导诱导诱导活化活化活化活化B B细细细细胞胞胞胞产产产产生生生生调调调调理性抗理性抗理性抗理性抗体。体。体。体。n n4.Th14.Th14.Th14.Th1细细细细胞胞胞胞对对对对中性粒中性粒中性粒中性粒细细细细胞的作用胞的作用胞的作用胞的作用：Th1 Th1细细细细胞胞胞胞产产产产生淋巴毒素和生淋巴毒素和生淋巴毒素和生淋巴毒素和TNF-TNF-可活化中性粒可活化中性粒可活化中性粒可活化中性粒细细细细胞，胞，胞，胞，杀伤杀伤杀伤杀伤病原体。病原体。病原体。病原体。7/18/20247/18/20244242a a作用机制作用机制发挥发挥效效应应TNFTNF 和和TNFTNF 毛毛细细血管血管扩张扩张，血管，血管内皮内皮细细胞粘附分子的胞粘附分子的表达和血管的通透性表达和血管的通透性增加增加吞噬吞噬细细胞（以巨噬胞（以巨噬细细胞胞为为主）募集和主）募集和增加血增加血浆浆渗出渗出MCP-1MCP-1单单核核细细胞到达抗原胞到达抗原部位部位IFN-IFN-和和TNFTNF 巨噬巨噬细细胞活化胞活化释释放放细细胞因子胞因子 加重加重炎症反炎症反应应，扩扩大免大免疫疫应应答效答效应应；FasLFasL与靶与靶细细胞胞FasFas结结合合诱导诱导靶靶细细胞凋亡胞凋亡IL-3IL-3和和GM-GSFGM-GSF单单核核细细胞的新生，胞的新生，巨噬巨噬细细胞数量增加胞数量增加Th1分泌的分泌的细细胞因子及其胞因子及其诱导诱导炎症作用炎症作用7/18/202444a(二二)Th2)Th2细细胞的生物学活性胞的生物学活性n n1.辅辅助体液免疫助体液免疫应应答：分泌答：分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等等细细胞因子促胞因子促进进B细细胞增殖分化和抗体胞增殖分化和抗体产产生；生；n n2.参与超敏反参与超敏反应应性炎症：分泌性炎症：分泌细细胞因子激活肥胞因子激活肥大、嗜酸性粒、嗜碱性粒大、嗜酸性粒、嗜碱性粒细细胞，参与超敏反胞，参与超敏反应应的的发发生和抗寄生虫感染。生和抗寄生虫感染。7/18/20247/18/20244545a a（三）（三）Th17Th17细细胞的生物学活性胞的生物学活性1.1.1.1.分泌分泌分泌分泌IL-17IL-17IL-17IL-17，刺激上皮，刺激上皮，刺激上皮，刺激上皮细细细细胞、内皮胞、内皮胞、内皮胞、内皮细细细细胞、成胞、成胞、成胞、成纤维细纤维细纤维细纤维细胞和巨胞和巨胞和巨胞和巨噬噬噬噬细细细细胞等分泌多种胞等分泌多种胞等分泌多种胞等分泌多种细细细细胞因子：胞因子：胞因子：胞因子：1 1 1 1）分泌）分泌）分泌）分泌IL-8IL-8IL-8IL-8、MCP-1MCP-1MCP-1MCP-1等等等等趋趋趋趋化因子，化因子，化因子，化因子，趋趋趋趋化和募集中性粒化和募集中性粒化和募集中性粒化和募集中性粒细细细细胞和胞和胞和胞和单单单单核核核核细细细细胞；胞；胞；胞；2 2 2 2）分泌）分泌）分泌）分泌IL-1IL-1IL-1IL-1、IL-6IL-6IL-6IL-6、TNF-TNF-TNF-TNF-和和和和PGE-2PGE-2PGE-2PGE-2扥扥扥扥国有道局部炎症反国有道局部炎症反国有道局部炎症反国有道局部炎症反应应应应；3 3 3 3）分泌）分泌）分泌）分泌G-CSFG-CSFG-CSFG-CSF和和和和GM-CSFGM-CSFGM-CSFGM-CSF等集落刺激因子，活化中性粒等集落刺激因子，活化中性粒等集落刺激因子，活化中性粒等集落刺激因子，活化中性粒细细细细胞和胞和胞和胞和单单单单核核核核细细细细胞，并刺激骨髓造血干胞，并刺激骨髓造血干胞，并刺激骨髓造血干胞，并刺激骨髓造血干细细细细胞胞胞胞产产产产生更多髓生更多髓生更多髓生更多髓样细样细样细样细胞。胞。胞。胞。2.2.2.2.泌泌泌泌IL-17IL-17IL-17IL-17，刺激上皮，刺激上皮，刺激上皮，刺激上皮细细细细胞、角胞、角胞、角胞、角朊细朊细朊细朊细胞分泌防御素等抗菌物胞分泌防御素等抗菌物胞分泌防御素等抗菌物胞分泌防御素等抗菌物质质质质，以，以，以，以及募集和活化中性粒及募集和活化中性粒及募集和活化中性粒及募集和活化中性粒细细细细胞等，在胞等，在胞等，在胞等，在固有免疫固有免疫固有免疫固有免疫中中中中发挥发挥发挥发挥重要作用。重要作用。重要作用。重要作用。7/18/20247/18/20244646a a（1）效效-靶靶细细胞胞结结合合 双信号双信号双信号双信号识别识别识别识别效效效效应应应应性性性性CTL CTL 直接接触直接接触直接接触直接接触 37C37C、MgMg2+2+靶靶靶靶细细细细胞胞胞胞 二二、C CT TL L（2）CTL的极化的极化 细细细细胞骨架系胞骨架系胞骨架系胞骨架系统统统统、高、高、高、高尔尔尔尔基体、胞基体、胞基体、胞基体、胞浆颗浆颗浆颗浆颗粒等向效粒等向效粒等向效粒等向效-靶靶靶靶接触部位重新排列、分布，保接触部位重新排列、分布，保接触部位重新排列、分布，保接触部位重新排列、分布，保证证证证CTLCTL分泌的效分泌的效分泌的效分泌的效应应应应分子分子分子分子有效作用于所接触的靶有效作用于所接触的靶有效作用于所接触的靶有效作用于所接触的靶细细细细胞。胞。胞。胞。CD8 CD8+TcTc细细胞（胞（CTLCTL）介）介导导的的细细胞毒作用分泌胞毒作用分泌细细胞毒素及胞毒素及诱导诱导靶靶细细胞凋亡，胞凋亡，杀伤带杀伤带抗原的靶抗原的靶细细胞。胞。7/18/20247/18/20244747a a（3）致死性攻致死性攻击击 1）穿孔素）穿孔素/颗颗粒粒酶酶途径：途径：穿孔素（穿孔素（perforin）插入靶插入靶细细胞形成孔道，使靶胞形成孔道，使靶细细胞胞崩解；崩解；颗颗粒粒酶酶（granzyme）进进入靶入靶细细胞激活胞激活Caspase 10，引，引发发激激联联反反应应，激活，激活DNA内切内切酶酶，核小体断裂，核小体断裂，导导致靶致靶细细胞死亡。胞死亡。2）Fas/FasL途径：途径：效效应应CTL表达表达FasL，并分泌，并分泌TNF-、LT-。这这些些效效应应分子与靶分子与靶细细胞表面的胞表面的Fas和和TNFR结结合，通合，通过过激活胞激活胞内胱天蛋白内胱天蛋白酶酶（Caspase）参与的信号）参与的信号转导转导途径，途径，导导致致靶靶细细胞凋亡。胞凋亡。7/18/20247/18/20244848a a 1）穿孔素穿孔素/颗颗粒粒酶酶途径途径：穿孔素（穿孔素（perforin）插入靶插入靶细细胞形成孔道，使胞形成孔道，使靶靶细细胞崩解；胞崩解；颗颗粒粒酶酶（granzyme）进进入靶入靶细细胞激胞激活活Caspase 10，引，引发发激激联联反反应应，激活，激活DNA内切内切酶酶，核小体断裂，核小体断裂，导导致靶致靶细细胞死亡。胞死亡。2）Fas与途径与途径FasL：活化活化CTL表达表达FasL，与靶，与靶细细胞表面的胞表面的Fas结结合，通合，通过过Fas内段死亡内段死亡结结构域构域（death domain,DD）激活激活Caspase 8再再激活一系列激活一系列Caspase，引起死亡信号，引起死亡信号传导传导，最，最终终激活内源激活内源性性DNA内切内切酶酶，使核小体断裂，使核小体断裂，导导致靶致靶细细胞死亡。胞死亡。7/18/20247/18/20244949a a Tc杀伤杀伤靶靶细细胞的胞的过过程程：7/18/20247/18/20245050a a7/18/20247/18/20245151a a7/18/20247/18/20245252a aTc杀伤杀伤靶靶细细胞胞特点特点：1、特异性特异性和和MHC限制性限制性(双双识别识别)识别识别识别识别靶靶靶靶细细细细胞上的抗原胞上的抗原胞上的抗原胞上的抗原肽肽肽肽：MHC-MHC-复合物，复合物，复合物，复合物，结结结结合合合合紧紧紧紧密，接触密，接触密，接触密，接触处处处处攻攻攻攻击击击击，准确有效；，准确有效；，准确有效；，准确有效；2、直接直接杀伤杀伤(毒素毒素+凋亡凋亡)二种以上二种以上二种以上二种以上细细细细胞毒素：穿孔素和胞毒素：穿孔素和胞毒素：穿孔素和胞毒素：穿孔素和颗颗颗颗粒粒粒粒酶酶酶酶，导导导导致靶致靶致靶致靶细细细细胞裂解，直接胞裂解，直接胞裂解，直接胞裂解，直接杀伤杀伤杀伤杀伤胞内病原体；胞内病原体；胞内病原体；胞内病原体；诱诱诱诱导导导导靶靶靶靶细细细细胞胞胞胞凋凋凋凋亡亡亡亡：活活活活化化化化T T细细细细胞胞胞胞表表表表达达达达FasLFasL，与靶与靶与靶与靶细细细细胞表达的胞表达的胞表达的胞表达的Fas Fas 结结结结合，启合，启合，启合，启动动动动凋亡程序；凋亡程序；凋亡程序；凋亡程序；3、反复循反复循环杀伤环杀伤7/18/20247/18/20245353a a三、三、记忆记忆性性T T（TmTm）细细胞胞n n对对特异性抗原有特异性抗原有记忆记忆能力的能力的长长寿寿T淋巴淋巴细细胞胞;n nTm表型表型:CD45RA-CD45RO+;n n 再次再次遇到遇到相同相同抗原：抗原：n n低抗原低抗原低抗原低抗原浓浓浓浓度度度度;n n低低低低协协协协同剌激信号同剌激信号同剌激信号同剌激信号;n nCKCK自分泌的正反自分泌的正反自分泌的正反自分泌的正反馈馈馈馈效效效效应应应应强强强强,对对对对CKCK的敏感性更高。的敏感性更高。的敏感性更高。的敏感性更高。n n能能产产生更快、更生更快、更强强、更有效的再次免疫、更有效的再次免疫应应答。答。7/18/20247/18/20245454a a7/18/202455a 1.1.细细胞免疫胞免疫应应答的概念；答的概念；2.T 2.T细细胞的抗原胞的抗原识别识别方式；方式；3.T 3.T细细胞活化的信号刺激；胞活化的信号刺激；4.T 4.T细细胞介胞介导导的特异性免疫效的特异性免疫效应应。本章要点本章要点7/18/20247/18/20245656a a