线粒体与疾病-课件

线线粒体与疾病粒体与疾病1-u18571857年，瑞士解剖学家及生理学家阿年，瑞士解剖学家及生理学家阿尔尔伯特伯特冯冯科立克科立克在肌肉在肌肉细细胞中胞中发现发现了了颗颗粒状粒状结结构。构。u18901890年，德国病理学家及年，德国病理学家及组织组织学家理学家理查查德德阿阿尔尔特曼将特曼将这这些些颗颗粒命名粒命名为为“原生粒原生粒”（bioblastbioblast）。）。阿阿尔尔伯特伯特冯冯科立克科立克理理查查德德阿阿尔尔特曼特曼线线粒体的粒体的认识历认识历程程2-u 1897年，德国科学家卡年，德国科学家卡尔尔本达因本达因这这些些结结构构时时而呈而呈线线状状时时而而呈呈颗颗粒状，所以用希腊粒状，所以用希腊语语中中“线线”和和“颗颗粒粒”对应对应的两个的两个词词-“mitos”和和“chondros”-组组成成“mitochondrion”来来为这为这种种结结构命构命名。名。u1900年，美国化学家莱昂年，美国化学家莱昂诺诺尔尔米歇利斯开米歇利斯开发发出用具有出用具有还还原原性的健那性的健那绿绿染液染液为线为线粒体染色的方法，并推断粒体染色的方法，并推断线线粒体参与某粒体参与某些氧化反些氧化反应应。线线粒体的粒体的认识历认识历程程3-u1904年年,Friedrich Meves第一次第一次记录记录了植物中的了植物中的线线粒体。粒体。u英国生物学家大英国生物学家大卫卫基林在基林在1923年至年至1933年年这这十年十年间对线间对线粒体内的氧化粒体内的氧化还还原原链链的物的物质质基基础进础进行探索，辨行探索，辨别别出反出反应应中中的的电电子子载载体体-细细胞色素。胞色素。线线粒体的粒体的认识历认识历程程4-u1931年，奥托年，奥托.海因里希海因里希.瓦瓦尔尔伯因伯因“发现发现呼吸呼吸酶酶的性的性质质及及作用方式作用方式”被授予被授予诺贝诺贝尔尔生理学或医学生理学或医学奖奖。u1937年，年，汉汉斯斯阿道夫阿道夫克雷布斯克雷布斯发现发现了三了三羧羧酸循酸循环环，于，于1953年年获诺贝获诺贝尔尔生理学医学生理学医学奖奖。OttoHeinrichWarburgHansAdolfKrebs线线粒体的粒体的认识历认识历程程5-u1946年，阿年，阿尔尔伯特伯特克克劳劳德推断德推断负责负责呼吸呼吸链链的的细细胞色素氧化胞色素氧化酶酶和呼吸和呼吸链链中的其他中的其他酶酶位于位于线线粒体。粒体。u1967年，年，OBrien和和Kalf等在大鼠肝等在大鼠肝脏细脏细胞的胞的线线粒体中粒体中发现发现核核糖体。糖体。u1968年，年，Nass等通等通过电镜过电镜确确认认了了线线粒体粒体DNA(mtDNA)的存在。的存在。u1976年，完成酵母年，完成酵母线线粒体的粒体的遗传遗传和物理和物理图谱图谱。AlbertClaude线线粒体的粒体的认识历认识历程程6-数量数量数量数量:与与与与细细细细胞新胞新胞新胞新陈陈陈陈代代代代谢谢谢谢有关有关有关有关分布分布分布分布：线线粒体一般均匀分布。但有些粒体一般均匀分布。但有些细细胞分布有一定胞分布有一定的的规规律，通常分布在功能旺盛，需能律，通常分布在功能旺盛，需能较较多的部位。多的部位。心肌心肌细细胞胞精子尾部精子尾部鞭毛髓部鞭毛髓部线线粒体粒体7-线线粒体的形粒体的形态态可可可可塑塑性性性性细细细细胞器胞器胞器胞器，多，多，多，多为为为为粒状、杆状或粒状、杆状或粒状、杆状或粒状、杆状或线线线线状状状状直径直径直径直径为为为为0.50.50.50.51.01.01.01.0 m m m m，长长长长1.51.51.51.53.03.03.03.0 m m m m8-蝙蝠胰腺蝙蝠胰腺细细胞胞线线粒体的粒体的电镜图电镜图9-线线粒体的超微粒体的超微结结构构分分分分为为为为5 5 5 5个部分：个部分：个部分：个部分：外外外外 膜膜膜膜 膜膜膜膜间间间间隙隙隙隙 内内内内 膜膜膜膜 嵴嵴嵴嵴 基基基基质质质质 由两由两层单层单位膜位膜围围成的封成的封闭闭的囊状的囊状结结构构10-线线粒体基因粒体基因组组u每个每个细细胞含胞含2100个个线线粒体，每个粒体，每个线线粒体中含有粒体中含有210个个环环状状 DNA-mitochondrial DNA(mtDNA),位于内膜附位于内膜附近或基近或基质中。中。25号染色体号染色体11-线线粒体基因粒体基因组组的的结结构特征构特征 人人人人mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA是是是是一一一一个个个个长长长长为为为为16,569 16,569 16,569 16,569 bpbpbpbp的的的的双双双双链链链链闭闭闭闭合合合合环环环环状状状状分分分分子子子子，外外外外环环环环为为为为重重重重链链链链(H(H(H(H链链链链)，富富含含G G，内内内内环环环环为为为为轻轻轻轻链链链链(L(L(L(L链链链链)，富含，富含C C。12-mtDNAmtDNA结结结结构构构构紧紧紧紧凑凑凑凑，没没没没有有有有内内内内含含含含子子子子，唯唯唯唯一一一一的的的的非非非非编编编编码码码码区区区区是是是是D D环环环环区区区区，长长长长约约约约1,000bp1,000bp左右。左右。左右。左右。D D D D环环环环区区区区包包包包括括括括mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA重重重重链链链链复复复复制制制制起起起起始始始始点点点点，轻轻轻轻重重重重链链链链转转转转录录录录的的的的启启启启动动动动子子子子及及及及4 4 4 4个个个个高高高高度度度度保保保保守守守守序序序序列和列和列和列和终终终终止区。止区。止区。止区。线线粒体基因粒体基因组组的的结结构特征构特征 13-人人人人类类类类的的的的mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA含含含含37373737个个个个基基基基因因因因，编编编编码码码码13131313条条条条多多多多肽肽肽肽链链链链、22222222种种种种tRNAtRNAtRNAtRNA和和和和2 2 2 2种种种种rRNArRNArRNArRNA。13131313种种种种蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质均均均均是是是是呼呼呼呼吸吸吸吸链链链链酶酶酶酶复复复复合合合合物物物物的的的的亚单亚单亚单亚单位。位。位。位。H H H H链链链链编编编编码码码码12121212种种种种多多多多肽肽肽肽链链链链和和和和14141414种种种种 tRNAtRNAtRNAtRNA和和和和 12srRNA12srRNA12srRNA12srRNA和和和和16srRNA16srRNA16srRNA16srRNA；L L L L链链链链仅仅仅仅编编编编码码码码1 1 1 1种种种种多多多多肽链肽链肽链肽链和和和和8 8 8 8种种种种tRNAtRNAtRNAtRNA 。线线粒体基因粒体基因组组的的结结构特征构特征 14-几种模式生物几种模式生物mtDNAmtDNA的的长长度度 生物生物 学名学名mtDNAmtDNA长长度（度（bpbp）芽殖酵母芽殖酵母Saccharomyces cerevisiaeSaccharomyces cerevisiae85779 85779 裂殖酵母裂殖酵母Schizosaccharomyces pombe Schizosaccharomyces pombe 1943119431拟拟南芥南芥 Arabidopsis thalianaArabidopsis thaliana366924366924水稻水稻Oryza sativaOryza sativa490520490520秀秀丽隐丽隐杆杆线线虫虫Caenorhabditis elegansCaenorhabditis elegans1379413794黑腹果黑腹果蝇蝇Drosophila melanogasterDrosophila melanogaster1951719517非洲爪蟾非洲爪蟾Xenopus laevisXenopus laevis1755317553小鼠小鼠Mus musculusMus musculus16300 16300 15-林恩林恩马马古利斯（古利斯（Lynn Margulis）内共生学内共生学说说16-线线粒体粒体DNADNA的的遗传遗传学特点学特点v线线粒体粒体DNA能独立地复制、能独立地复制、转转录录和翻和翻译译。v核核DNA编码编码了大量了大量维维持持线线粒体粒体结结构和功能的大分子复合物以及构和功能的大分子复合物以及大多数氧化磷酸化大多数氧化磷酸化酶酶的蛋白的蛋白质亚质亚单单位，所以位，所以线线粒体粒体DNA的功能又的功能又受核受核DNA的影响。的影响。1.mtDNA具有半自主性。具有半自主性。17-2.线粒体基因粒体基因组所用的所用的遗传密密码和通用密和通用密码不同。不同。l1979年，年，Barrell 报报道了人道了人线线粒体粒体DNA所用的所用的遗传遗传密密码码。通用通用遗传遗传密密码码和和线线粒体粒体遗传遗传密密码码的差异的差异密密码码子子线线粒体粒体DNADNA编码编码核核DNADNA编码编码UGAUGA色氨酸色氨酸终终止止AUAAUA甲硫氨酸甲硫氨酸异亮氨酸异亮氨酸AGGAGG终终止止精氨酸精氨酸18-3.mtDNA为母系母系遗传。u人人类类受精卵中的受精卵中的线线粒体粒体绝绝大部分来自卵母大部分来自卵母细细胞。母胞。母亲亲把把线线粒体粒体DNA传递给传递给所有的子女，但是只有她的女儿所有的子女，但是只有她的女儿们们将其将其线线粒体粒体DNA传给传给下一代。下一代。这这种种传递传递方式被称方式被称为为母系母系遗传遗传。19-4.mtDNA的突的突变率极高。率极高。u线线粒体粒体DNA的突的突变变率极高，率极高，约约比核比核DNA高高10-20倍。倍。线线粒体粒体DNA排列排列紧紧凑，没有内含子，任何凑，没有内含子，任何mtDNA的的突突变变都可能影响其基因都可能影响其基因组组的重要功能；的重要功能；线线粒体粒体DNA缺少缺少组组蛋白的保蛋白的保护护；线线粒体粒体DNA容易被呼吸容易被呼吸链链生成自由基氧化生成自由基氧化损伤损伤；线线粒体中没有粒体中没有DNA损伤损伤的修复系的修复系统统；20-5.mtDNA具有具有阈值效效应的特性的特性n同同质质性（性（homoplasmy）：在一个：在一个细细胞或胞或组织组织中，所有的中，所有的线线粒体都具有相同的基因粒体都具有相同的基因组组，或者全都是野生型序列，或者，或者全都是野生型序列，或者都是携都是携带带有同有同样样一个基因突一个基因突变变的序列。的序列。n异异质质性（性（heteroplasmy）：一个）：一个细细胞或胞或组织组织中同中同时时具有具有突突变变型和野生型型和野生型线线粒体粒体DNA。l线线粒体的异粒体的异质质性是普遍存在的。性是普遍存在的。l突突变变型和野生型型和野生型线线粒体粒体DNA的比例在不同个体、在个的比例在不同个体、在个体的不同体的不同组织组织器官中是不同的。器官中是不同的。21-22-n线线粒体病存在着表型表达的粒体病存在着表型表达的阈值阈值:当突当突变变型型线线粒体粒体DNA达到一定的比例达到一定的比例时时，才会，才会导导致异常性状的出致异常性状的出现现。有体外有体外实验证实实验证实，细细胞中最多可含有胞中最多可含有7090的突的突变变型型线线粒体粒体DNA 仍不出仍不出现现呼吸呼吸链链功能的异常。功能的异常。阈值阈值取决于不同取决于不同细细胞或胞或组织对组织对能量的依能量的依赖赖性。性。大大量量的的临临床床研研究究证证实实，当当突突变变型型线线粒粒体体DNA超超过过阈阈值值导导致致个个体体发发病病时时，相相应应组组织织中中突突变变型型线线粒粒体体DNA的的比比例例越高，越高，临临床症状就越床症状就越严严重。重。高高需需能能（eg.肌肌肉肉、大大脑脑）又又含含有有同同质质性性线线粒粒体体DNA突突变变的的细细胞将会遭受更胞将会遭受更为严为严重的重的损损害。害。23-6.6.线线粒体粒体DNADNA在有在有丝丝分裂和减数分裂期分裂和减数分裂期间间都要都要经过经过复制分离复制分离v在卵母在卵母细细胞胞经过经过减数分裂而逐减数分裂而逐渐渐成熟成熟时时，绝绝大部大部分的分的线线粒体会随机粒体会随机丧丧失，失，线线粒体数目急粒体数目急剧剧减少，只减少，只有有限的有有限的线线粒体会保留下来。粒体会保留下来。24-mtDNAmtDNA突突变变与人与人类类疾病疾病u自自1987年年发现发现第一个第一个mtDNA突突变变以来，以来，现现已已发现发现100多个与疾病相关的点突多个与疾病相关的点突变变、200多种缺失和重排。多种缺失和重排。分子病理学的研究分子病理学的研究证实证实mtDNA突突变变在在许许多疾病中存多疾病中存在，包括具有母系在，包括具有母系遗传遗传特征的疾病，中老年特征的疾病，中老年时发时发病的病的一些退化性疾病，甚至衰老本身。一些退化性疾病，甚至衰老本身。umtDNA突突变类变类型主要包括点突型主要包括点突变变、片段缺失插入、片段缺失插入和和mtDNA拷拷贝贝数目减少。数目减少。25-uu线线线线粒粒粒粒体体体体对对对对外外外外界界界界环环环环境境境境因因因因素素素素的的的的变变变变化化化化很很很很敏敏敏敏感感感感，很很很很多多多多环环环环境境境境因因因因素素素素的的的的影影影影响响响响可可可可直直直直接接接接造造造造成成成成线线线线粒粒粒粒体体体体功功功功能能能能的的的的异异异异常常常常，因因因因此此此此常常常常被被被被作作作作为为为为细细细细胞胞胞胞病病病病变变变变或或或或损损损损伤伤伤伤最最最最敏敏敏敏感感感感的的的的指指指指标标标标之之之之一一一一，是是是是分分分分子子子子细细细细胞胞胞胞病病病病理理理理学学学学检检检检查查查查的重要依据。的重要依据。的重要依据。的重要依据。人人类线类线粒体粒体遗传遗传病病 线线粒体病（粒体病（mitochondrial disease）:以以线线粒体粒体结结构或功能异常构或功能异常为为主要病因的一大主要病因的一大类类疾病。疾病。26-线线粒体病（粒体病（mitochondrial diseasesmitochondrial diseases，MDMD）特点：特点：1.MD 1.MD多数由于多数由于线线粒体粒体DNADNA改改变变而引起。而引起。2.MD 2.MD具有母系具有母系遗传遗传的特点。的特点。3.MD 3.MD多多为为神神经经、肌肉系、肌肉系统统疾病。疾病。27-线粒体病涉及组织28-LeberLeber遗传遗传性性视视神神经经病病LeberLeberLeberLeber遗遗遗遗传传传传性性性性视视视视神神神神经经经经病病病病是是是是以以以以德德德德国国国国眼眼眼眼科科科科医医医医生生生生Theodor Theodor Theodor Theodor LeberLeberLeberLeber的的的的名名名名字字字字命命命命名名名名的的的的，又又又又称称称称LeberLeberLeberLeber视视视视神神神神经经经经萎萎萎萎缩缩缩缩，为为为为一一一一种种种种急急急急性性性性或或或或亚亚亚亚急急急急性性性性发发发发作作作作的的的的母母母母系系系系遗遗遗遗传传传传病病病病，男男男男女女女女病病病病人人人人比比比比例例例例5:15:15:15:1，至至至至今今今今尚尚尚尚未未未未发发发发现现现现一一一一个个个个男男男男性性性性患患患患者者者者将将将将此病此病此病此病传给传给传给传给后代。后代。后代。后代。Theodor LeberTheodor Leber29-视视神神经经与与视视网膜神网膜神经经元退化，元退化，发发病病较较早，表早，表现现急性急性亚亚急性急性视视力减退，力减退，中心中心视视野野丧丧失明失明显显，导导致失明。致失明。30-11778GA11778GA11778GA11778GA导导导导 致致致致 编编编编 码码码码NADHNADHNADHNADH脱脱脱脱氢氢氢氢酶酶酶酶亚亚亚亚单单单单位位位位4(ND4)4(ND4)4(ND4)4(ND4)中中中中第第第第340340340340位位位位的的的的ArgArgArgArg精精精精HisHisHisHis组组组组，改改改改变变变变ND4ND4ND4ND4空空空空间间间间构构构构型型型型，NADHNADHNADHNADH脱脱脱脱氢氢氢氢酶酶酶酶活活活活性性性性降降降降低低低低，线线线线粒粒粒粒体体体体产产产产能能能能效效效效率率率率下下下下降降降降，视视视视神神神神经经经经细细细细胞胞胞胞提提提提供供供供能能能能量量量量不不不不能能能能长长长长期期期期维维维维持持持持视视视视神神神神经经经经完完完完整整整整结结结结构构构构，导导导导致致致致神神神神经经经经细细细细胞退行性胞退行性胞退行性胞退行性变变变变、死亡。、死亡。、死亡。、死亡。11778 GA3460GA(ND1)3460GA(ND1)3460GA(ND1)3460GA(ND1)14484TC(ND6)14484TC(ND6)14484TC(ND6)14484TC(ND6)31-11778GA 11778GA 90.9%,3460GA,3460GA 1.8%,14484TC 14484TC 7.3%是目前公是目前公认认的致病性的致病性最最强强的三种原的三种原发发性突性突变变11778GA11778GA发发病病时视时视力多低于力多低于0.10.1，视视力力预预后也最差；后也最差；14484TC14484TC发发病病时视时视力及力及视视力恢复情况明力恢复情况明显显好于好于11778GA11778GA患者患者 32-LeberLeber遗传遗传性性视视神神经经病家系病家系33-线线粒体粒体DNADNA突突变导变导致的人致的人类类疾病疾病34-u母系母系遗传遗传、缺乏重、缺乏重组组和和进进化速率高是化速率高是mtDNA比比较较特特异的异的遗传遗传特性。因此，其可作特性。因此，其可作为为研究人研究人类类系系统进统进化、化、人群迁移人群迁移历历史的一个很有用的史的一个很有用的遗传标记遗传标记。母系母系遗传遗传、缺乏重、缺乏重组组使得从使得从mtDNA构建的系构建的系统树统树可可以很好地反映人以很好地反映人类类的母系迁移的母系迁移历历史。史。高高进进化速率化速率(约约是核基因是核基因组组的的l020倍倍)使得使得mtDNA可可以区分开一些以区分开一些亲缘亲缘关系很近的人群。关系很近的人群。群体群体遗传遗传学学35-Nature325,31-36(01January1987);doi:10.1038/325031a0Mitochondrial DNA and human evolutionREBECCAL.CANN*,MARKSTONEKING&ALLANC.WILSONDepartmentofBiochemistry,UniversityofCalifornia,Berkeley,California94720,USA*Presentaddress:DepartmentofGenetics,UniversityofHawaii,Honolulu,Hawaii96822.Mitochondrial DNAs from 147 people,drawn from five geographic populations have been analysed by restriction mapping.All these mitochondrial DNAs stem from one woman who is postulated to have lived about 200,000 years ago,probably in Africa.All the populations examined except the African population have multiple origins,implying that each area was colonised repeatedly.线粒体夏娃Mitochondrial Eve36-谢谢谢谢大家！大家！37-