第10章拟胆碱和抗胆碱药物课件

1第十章第十章 拟胆碱和抗胆碱药拟胆碱和抗胆碱药物物Cholinergic and Anticholinergic Agents 2外周神经分为传入神经和传出神经外周神经分为传入神经和传出神经传入神经又叫感觉神经传入神经又叫感觉神经传出神经是将中枢发出的神经冲动传至传出神经是将中枢发出的神经冲动传至外周，包括自主神经系统交感神经和外周，包括自主神经系统交感神经和副交感神经系统和运动神经系统副交感神经系统和运动神经系统根据神经末梢释放的递质不同，传出神根据神经末梢释放的递质不同，传出神经又可分为胆碱能神经释放乙酰胆碱经又可分为胆碱能神经释放乙酰胆碱和肾上腺素能神经释放去甲肾上腺和肾上腺素能神经释放去甲肾上腺素和肾上腺素。素和肾上腺素。引引 言言 3自主神经系统是能够自动调整与个人意志无关自主神经系统是能够自动调整与个人意志无关的脏器的作用和功能的神经，可分为交感神经的脏器的作用和功能的神经，可分为交感神经和副交感神经。和副交感神经。交感神经系自主神经系统的重要组成局部，主交感神经系自主神经系统的重要组成局部，主要功能使瞳孔散大，心跳加快，皮肤及内脏血要功能使瞳孔散大，心跳加快，皮肤及内脏血管收缩，冠状动脉扩张，血压上升，小支气管管收缩，冠状动脉扩张，血压上升，小支气管舒张，胃肠蠕动减弱，膀胱壁肌肉松弛，唾液舒张，胃肠蠕动减弱，膀胱壁肌肉松弛，唾液分泌减少，汗腺分泌汗液、立毛肌收缩等。分泌减少，汗腺分泌汗液、立毛肌收缩等。副交感神经系统的作用与交感神经作用相反，副交感神经系统的作用与交感神经作用相反，保持身体在安静状态下的生理平衡，其作用有保持身体在安静状态下的生理平衡，其作用有三个方面：三个方面：增进胃肠的活动，消化腺的分泌，增进胃肠的活动，消化腺的分泌，促进大小便的排出，保持身体的能量。促进大小便的排出，保持身体的能量。瞳孔瞳孔缩小以减少刺激，促进肝糖原的生成，以储蓄缩小以减少刺激，促进肝糖原的生成，以储蓄能源。能源。心跳减慢，血压降低，支气管缩小，心跳减慢，血压降低，支气管缩小，以节省不必要的消耗，协助生殖活动，如使生以节省不必要的消耗，协助生殖活动，如使生殖血管扩张，性器官分泌液增加。殖血管扩张，性器官分泌液增加。4乙酰胆碱乙酰胆碱acetylcholine,ACh是绝是绝大多数传出神经纤维的递质。大多数传出神经纤维的递质。乙酰胆碱由乙酰辅酶乙酰胆碱由乙酰辅酶A和胆碱在胆碱乙和胆碱在胆碱乙酰基转移酶的催化下合成，一旦合成，酰基转移酶的催化下合成，一旦合成，由胞质转运至胆碱能神经末梢近膜处由胞质转运至胆碱能神经末梢近膜处的小囊泡内。的小囊泡内。5当神经冲动到达神经末梢，引起递质释当神经冲动到达神经末梢，引起递质释放，乙酰胆碱与突触前膜、后膜上的胆放，乙酰胆碱与突触前膜、后膜上的胆碱能受体结合，使之冲动而产生效应。碱能受体结合，使之冲动而产生效应。释放的乙酰胆碱大局部被神经末梢重摄释放的乙酰胆碱大局部被神经末梢重摄取，另一小局部很快地被乙酰胆碱酯酶取，另一小局部很快地被乙酰胆碱酯酶 水解为胆碱和乙酸而灭活。水解为胆碱和乙酸而灭活。6胆碱受体分类：胆碱受体分类：乙酰胆碱受体根据对不同生物碱反响的乙酰胆碱受体根据对不同生物碱反响的不同，分为两类：一类对毒蕈不同，分为两类：一类对毒蕈xn 碱较为敏感，称为毒蕈碱乙酰胆碱受体，碱较为敏感，称为毒蕈碱乙酰胆碱受体，即即M受体；受体；另一类对烟碱较为敏感，称为烟碱乙酰另一类对烟碱较为敏感，称为烟碱乙酰胆碱受体，即胆碱受体，即N受体。受体。7已确认已确认M受体有受体有5个亚型个亚型。M受体广泛分布于中枢和周围神经受体广泛分布于中枢和周围神经系统，它在调节副交感神经系统靶系统，它在调节副交感神经系统靶器官的功能中起着关键性的作用。器官的功能中起着关键性的作用。8乙酰胆碱受体分型及其性质乙酰胆碱受体分型及其性质亚型亚型分布分布生理功能生理功能激动剂作用激动剂作用拮抗剂作用拮抗剂作用M M1神经节、神经节、分泌腺体分泌腺体调节大脑各种功能，调调节大脑各种功能，调节汗腺、消化腺的分泌节汗腺、消化腺的分泌治疗早老性治疗早老性痴呆症痴呆症治疗消化道治疗消化道溃疡溃疡M2心肌、平心肌、平滑肌滑肌引起心肌收缩力减弱、引起心肌收缩力减弱、心率降低、传导减慢心率降低、传导减慢治疗冠心病治疗冠心病和心动过速和心动过速治疗心动徐缓治疗心动徐缓性心率失常性心率失常M3分泌腺体分泌腺体和平滑肌和平滑肌血管平滑肌舒张、胃肠血管平滑肌舒张、胃肠道和膀胱平滑肌收缩、道和膀胱平滑肌收缩、括约肌松弛、瞳孔缩小、括约肌松弛、瞳孔缩小、腺体分泌增加腺体分泌增加治疗痉孪性治疗痉孪性血管病、手血管病、手术后腹气胀、术后腹气胀、尿潴留尿潴留治疗慢性阻治疗慢性阻塞性呼吸道塞性呼吸道疾病、尿失疾病、尿失禁等禁等M4分泌腺体分泌腺体和平滑肌和平滑肌抑制钙离子通道抑制钙离子通道缺乏特异性配基缺乏特异性配基M5大脑大脑孤儿受体孤儿受体缺乏特异性配基缺乏特异性配基N N1神经节神经节释放乙酰胆碱释放乙酰胆碱治疗早老性治疗早老性痴呆症药物痴呆症药物的开发的开发治疗高血压治疗高血压N2神经骨骼神经骨骼肌接头肌接头松弛骨骼肌松弛骨骼肌9拟胆碱药拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物，用于治疗胆碱能神经系作用的药物，用于治疗胆碱能神经系统统兴奋性低下兴奋性低下引起的疾病。引起的疾病。抗胆碱药抗胆碱药主要为胆碱受体拮抗剂，即主要为胆碱受体拮抗剂，即和胆碱受体有高度亲和力，但是无内和胆碱受体有高度亲和力，但是无内在活性，从而阻断乙酰胆碱与胆碱受在活性，从而阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，用于治疗因胆碱能神体的相互作用，用于治疗因胆碱能神经系统经系统过度兴奋过度兴奋所造成的疾病。所造成的疾病。10第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药 根根据据作作用用机机制制不不同同，拟拟胆胆碱碱药药可可分分为为以下两种类型以下两种类型:胆胆碱碱受受体体冲冲动动剂剂直直接接作作用用于于胆胆碱碱受受体体 胆胆碱碱酯酯酶酶抑抑制制剂剂抑抑制制乙乙酰酰胆胆碱碱的的水水解解11一、胆碱受体冲动剂一、胆碱受体冲动剂(Cholinoreceptor(Cholinoreceptor Agonists)Agonists)12乙酰胆碱对乙酰胆碱对M受体和受体和N受体都有冲动作用，但乙受体都有冲动作用，但乙酰胆碱本身不能作为药物。因为酰胆碱本身不能作为药物。因为1乙酰胆碱对所有的胆碱能受体无选择性，乙酰胆碱对所有的胆碱能受体无选择性，导致产生副作用；导致产生副作用；2乙酰胆碱为季铵化合物，不易通过生物膜，乙酰胆碱为季铵化合物，不易通过生物膜，因而生物利用度极低；因而生物利用度极低；3乙酰胆碱的化学稳定性差，在体内易被酯乙酰胆碱的化学稳定性差，在体内易被酯酶水解而失活。酶水解而失活。因此，胆碱受体冲动剂多以乙酰胆碱为先导化因此，胆碱受体冲动剂多以乙酰胆碱为先导化合物设计开发出的合成药物，性质较稳定，而合物设计开发出的合成药物，性质较稳定，而且对受体有较高的选择性。且对受体有较高的选择性。13乙酰胆碱分子是由三局部组成：乙酰胆碱分子是由三局部组成：1.乙酰氧基局部乙酰氧基局部 2.亚乙基桥局部亚乙基桥局部 3.三甲铵基阳离子局部三甲铵基阳离子局部14乙乙酰酰胆胆碱碱的的季季铵铵阳阳离离子子与与受受体体的的阴阴离离子子部部位位相相结结合合，羰羰基基碳碳原原子子与与受受体体的的酯酯解解部部位位相相结结合合，这两个部位对拟胆碱活性有着重要的作用。这两个部位对拟胆碱活性有着重要的作用。临临床床上上使使用用的的通通过过对对乙乙酰酰胆胆碱碱的的结结构构改改造造而而得得到到的的胆胆碱碱受受体体冲冲动动剂剂主主要要有有：卡卡巴巴胆胆碱碱、氯氯贝贝胆碱、氯醋甲胆碱等。胆碱、氯醋甲胆碱等。151.完全拟胆碱药完全拟胆碱药完全拟完全拟胆碱药的作用与乙酰胆碱相似，胆碱药的作用与乙酰胆碱相似，既能作用于既能作用于M受体，也作用于受体，也作用于N受体。受体。卡巴胆碱又名氯化氨甲酰胆碱，卡巴胆碱又名氯化氨甲酰胆碱，M和和N胆胆碱受体作用均很强，对平滑肌作用强。碱受体作用均很强，对平滑肌作用强。临床临床用于降低平滑肌张力，治疗青光眼。用于降低平滑肌张力，治疗青光眼。162.毒蕈碱样作用拟胆碱药毒蕈碱样作用拟胆碱药M受体冲动剂。受体冲动剂。除毒蕈碱外，还有氯贝胆碱、氯醋甲胆除毒蕈碱外，还有氯贝胆碱、氯醋甲胆碱、氧特莫林氧化震颤素和毛果芸碱、氧特莫林氧化震颤素和毛果芸香碱等。香碱等。它们只有它们只有M样作用而无样作用而无N样作用，但对样作用，但对M受体亚型无选择性作用。受体亚型无选择性作用。17氯贝胆碱为选择性的氯贝胆碱为选择性的M受体冲动剂，几受体冲动剂，几乎没有乎没有N样作用。样作用。对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统几无影响。对心血管系统几无影响。临床主要用于治疗手术后腹气胀、尿潴临床主要用于治疗手术后腹气胀、尿潴留以及其它原因所致的胃肠道或膀胱功留以及其它原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。能异常。不易被胆碱酯酶水解，作用时间较长。不易被胆碱酯酶水解，作用时间较长。18氯氯醋醋甲甲胆胆碱碱是是在在乙乙酰酰胆胆碱碱的的季季铵铵氮氮原原子子的的位位引引入入甲甲基基而而得得，具具有有选选择择性性的的M受受体体冲冲动动作作用用，而而且且不不易易被被胆胆碱碱酯酯酶水解酶水解;其其S构构型型异异构构体体的的作作用用与与乙乙酰酰胆胆碱碱相相当当，而而R构构型型异异构构体体的的作作用用仅仅为为乙乙酰酰胆胆碱碱的的1/240，临床用于治疗青光眼。，临床用于治疗青光眼。19毛果云香碱毛果云香碱Pilocarpine 是是从从芸芸香香科科植植物物毛毛果果芸芸香香的的叶叶子子中中别别离离出出的的一一种种生生物物碱碱，也也可可用用合成法制得。合成法制得。结结构构中中有有两两个个手手性性碳碳原原子子，具具有有旋光性。旋光性。20毛果云香碱毛果云香碱Pilocarpine，匹鲁卡，匹鲁卡品为天然产物，是品为天然产物，是M1受体的局部受体的局部冲动剂和弱的冲动剂和弱的M2受体拮抗剂。受体拮抗剂。临床用其硝酸盐制成滴眼液，用于临床用其硝酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼。治疗原发性青光眼。21不稳定性：不稳定性：五五元元内内酯酯环环上上的的两两个个取取代代基基处处于于顺顺式式构构型型，空空间间位位阻阻较较大大，不不甚甚稳稳定定，在在加加热热或或碱碱中中温温热热时时可可迅迅速速发发生生差差向向异异构构化化，生生成成无无活活性性的的异异毛毛果果云云香香碱碱，尤尤其其在在稀稀NaOH溶溶液液中中，可可被被水水解解开开环环，生生成成无无活活性性的的毛毛果果云云香香酸酸钠钠而而溶溶解。解。22毛果云香碱毛果云香碱(匹鲁卡品匹鲁卡品)的不稳定性的不稳定性均无活性均无活性233.3.烟碱样作用拟胆碱药烟碱样作用拟胆碱药烟碱从烟草浸出液中提取，可兴烟碱从烟草浸出液中提取，可兴奋奋N受体，包括受体，包括N1受体和受体和N2受体，受体，一般出现先兴奋后抑制的双相作一般出现先兴奋后抑制的双相作用。用。由于烟碱作用广泛且复杂，故无由于烟碱作用广泛且复杂，故无临床实用价值，用作受体研究的临床实用价值，用作受体研究的工具药。工具药。24二、胆碱受体冲动剂的构效关系二、胆碱受体冲动剂的构效关系乙酰胆碱分子的优势构象为顺错式，对于乙酰胆碱分子的优势构象为顺错式，对于M受体受体，药效构象是呈反式的反错式，药效构象是呈反式的反错式 优势构象251.氮原子可以是质子化的叔氮原子，但以氮原子可以是质子化的叔氮原子，但以季铵盐最正确。季铵盐最正确。2.氮原子上所连烃基的大小不能超过甲基。氮原子上所连烃基的大小不能超过甲基。如以乙基取代那么拟胆碱活性降低；如被如以乙基取代那么拟胆碱活性降低；如被3个乙基取代，那么由冲动剂转化为拮抗个乙基取代，那么由冲动剂转化为拮抗剂。剂。3.氮原子与酯的氧原子有间隔氮原子与酯的氧原子有间隔2个碳原子的个碳原子的适宜的距离，即氮原子与酰基末端的烃基适宜的距离，即氮原子与酰基末端的烃基上氢原子之间相距上氢原子之间相距5个原子会产生最大的个原子会产生最大的活性。这一规律称为活性。这一规律称为“5原子规那么。原子规那么。构效关系构效关系乙酰胆碱类似物乙酰胆碱类似物26 4.亚亚乙乙基基上上位位被被甲甲基基取取代代，那那么么M作作用用和和N作作用用均均降降低低。亚亚乙乙基基上上位位被被甲甲基基取取代代，那那么么N作作用用大大大大降降低低，同同时时可可以以减减缓缓乙乙酰酰胆胆碱碱酯酯酶酶的的酶酶解解作作用用，延延长长作作用用时时间。间。亚亚乙乙基基上上连连上上甲甲基基，将将会会产产生生手手性性碳碳原原子子。不不同同构构型型的的分分子子表表现现出出的的拟拟胆胆碱碱活活性性有有极极大大的的差差异异，说说明明配配基基与与受受体体的的结合具有空间特异性。结合具有空间特异性。构效关系构效关系275.酰酰基基也也可可以以变变换换成成氨氨甲甲酰酰基基，将将保保存存拟拟胆碱活性，比方卡巴胆碱和氯贝胆碱。胆碱活性，比方卡巴胆碱和氯贝胆碱。由由于于氨氨基基甲甲酸酸酯酯亲亲电电性性较较弱弱，水水解解活活性性比比羧羧酸酸酯酯小小，因因此此不不易易被被乙乙酰酰胆胆碱碱酯酯酶酶催催化化水水解，也不易在胃肠道中水解，可以口服给药。解，也不易在胃肠道中水解，可以口服给药。构效关系构效关系28三、乙酰胆碱酯酶抑制剂三、乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitors乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂AChEIs的作用机制的作用机制是通过抑制突触间乙酰胆碱酯酶是通过抑制突触间乙酰胆碱酯酶(AChE)的活的活性，延缓释放出的乙酰胆碱水解的速度，提性，延缓释放出的乙酰胆碱水解的速度，提高乙酰胆碱水平，到达治疗目的。高乙酰胆碱水平，到达治疗目的。乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于治疗青光眼，解乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于治疗青光眼，解除有机磷中毒等。除有机磷中毒等。还可作为胆碱能补偿疗法的主要药物治疗早还可作为胆碱能补偿疗法的主要药物治疗早老性痴呆症参见第老性痴呆症参见第7章章P130。29毒扁豆碱毒扁豆碱Physostigmine，又名依，又名依色林色林Eserine，是西非洲出产的，是西非洲出产的毒扁豆中提取的一种生物碱。它是最毒扁豆中提取的一种生物碱。它是最先发现的抗胆碱酯酶药，拟胆碱作用先发现的抗胆碱酯酶药，拟胆碱作用比乙酰胆碱大比乙酰胆碱大300倍。倍。临床上使用其水杨酸盐治疗青光眼和临床上使用其水杨酸盐治疗青光眼和缩瞳。缩瞳。毒扁豆碱毒扁豆碱30水解水解由于天然资源有限，不易合成，且由于天然资源有限，不易合成，且其水溶液很不稳定，放置后逐渐被其水溶液很不稳定，放置后逐渐被水解成毒扁豆酚，失去抑制胆碱酯水解成毒扁豆酚，失去抑制胆碱酯酶的作用。酶的作用。31可逆的胆碱酯酶抑制剂可逆的胆碱酯酶抑制剂将毒扁豆碱分子的叔胺基替换成季铵基可将毒扁豆碱分子的叔胺基替换成季铵基可增强抗胆碱酯酶的作用。增强抗胆碱酯酶的作用。毒扁豆碱能与胆碱酯酶中阴离子位点的竞毒扁豆碱能与胆碱酯酶中阴离子位点的竞争性结合，从而相对地减少了酶与乙酰胆争性结合，从而相对地减少了酶与乙酰胆碱作用的时机，产生抑制胆碱酯酶效果，碱作用的时机，产生抑制胆碱酯酶效果，为可逆的胆碱酯酶抑制剂。为可逆的胆碱酯酶抑制剂。32结构改造：毒扁豆碱水解成毒扁豆酚后失去酶抑制活性的事实，毒扁豆碱水解成毒扁豆酚后失去酶抑制活性的事实，提示了氨基甲酸酯基团对酶抑制作用的重要性，因提示了氨基甲酸酯基团对酶抑制作用的重要性，因而合成了大量酚类的氨基甲酸酯类化合物。而合成了大量酚类的氨基甲酸酯类化合物。构效关系研究说明，季铵盐的作用更为明显，苯核构效关系研究说明，季铵盐的作用更为明显，苯核上引入二甲氨基能使作用增强。上引入二甲氨基能使作用增强。N-甲基氨基甲酸酯衍生物的药理作用虽强，但不甲基氨基甲酸酯衍生物的药理作用虽强，但不稳定，在水中很易水解而失去活性，经改变成稳定，在水中很易水解而失去活性，经改变成N,N-二甲基氨基甲酸酯后那么不易水解，从而找二甲基氨基甲酸酯后那么不易水解，从而找到疗效较好的药物新斯的明，其溴化物溴新斯的明到疗效较好的药物新斯的明，其溴化物溴新斯的明在临床上广泛应用。在临床上广泛应用。溴新斯的明溴新斯的明 33可逆的胆碱酯酶抑制剂可逆的胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明溴新斯的明 34溴新斯的明溴新斯的明Neostigmine Bromide溴化溴化N,N,N-三甲基三甲基-3-(二甲氨基二甲氨基)甲酰氧甲酰氧基基苯铵苯铵35溴新斯的明的应用：溴新斯的明的应用：是可逆性胆碱酯酶抑制剂，有兴奋平滑肌、是可逆性胆碱酯酶抑制剂，有兴奋平滑肌、骨骼肌的作用。由于结构中含季铵基团，骨骼肌的作用。由于结构中含季铵基团，不易通过血脑屏障。不易通过血脑屏障。临床上主要用于腹气胀、重症肌无力和尿临床上主要用于腹气胀、重症肌无力和尿潴留等，并可作为非去极化肌松药的拮抗潴留等，并可作为非去极化肌松药的拮抗剂。剂。新斯的明类似物还有溴吡斯的明和苄新斯的明类似物还有溴吡斯的明和苄吡溴铵等吡溴铵等。36溴新斯的明的合成掌握：溴新斯的明的合成掌握：因光气有剧毒，在工艺上多用三光气代替光气。因光气有剧毒，在工艺上多用三光气代替光气。37不可逆酶抑制剂不可逆酶抑制剂irreversible inhibitor 有机磷酸酯与乙酰胆碱酯酶的酶解部位反响生有机磷酸酯与乙酰胆碱酯酶的酶解部位反响生成磷酰化乙酰胆碱酯酶，抑制酶对乙酰胆碱的成磷酰化乙酰胆碱酯酶，抑制酶对乙酰胆碱的催化水解，是不可逆酶抑制剂，如碘依可酯。催化水解，是不可逆酶抑制剂，如碘依可酯。由于其不可逆酶抑制性导致的毒性，仅限于局由于其不可逆酶抑制性导致的毒性，仅限于局部使用，用于治疗原发性开角型青光眼和内斜部使用，用于治疗原发性开角型青光眼和内斜视的调节。视的调节。有些生成的磷酰化乙酰胆碱酯酶更不易被水解，有些生成的磷酰化乙酰胆碱酯酶更不易被水解，甚至不能被恢复，故用作杀虫剂和神经毒剂，甚至不能被恢复，故用作杀虫剂和神经毒剂，如有机磷酸酯类杀虫剂美曲膦酯敌百虫、如有机磷酸酯类杀虫剂美曲膦酯敌百虫、敌敌畏、乐果和神经毒剂沙林敌敌畏、乐果和神经毒剂沙林(Sarin)等。等。38有机磷农药中毒的机理，一般认为是抑制有机磷农药中毒的机理，一般认为是抑制了胆碱酯酶的活性，造成组织中乙酰胆碱了胆碱酯酶的活性，造成组织中乙酰胆碱的积聚，其结果引起胆碱能受体活性紊乱，的积聚，其结果引起胆碱能受体活性紊乱，而使有胆碱能受体的器官功能发生障碍。而使有胆碱能受体的器官功能发生障碍。39胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂分类分类：第一类具有一个季铵阳离子局部，可第一类具有一个季铵阳离子局部，可与胆碱酯酶负离子部位形成离子键，与胆碱酯酶负离子部位形成离子键，很容易从酶部位离去，所以作用时间很容易从酶部位离去，所以作用时间很短，一般仅很短，一般仅515 min，为可逆酶抑制，为可逆酶抑制剂。剂。40胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂分类分类：第二类结构中含有氨甲酰基，结构与第二类结构中含有氨甲酰基，结构与乙酰胆碱相似，与胆碱酯酶反响后生乙酰胆碱相似，与胆碱酯酶反响后生成氨甲酰化胆碱酯酶，但水解恢复成成氨甲酰化胆碱酯酶，但水解恢复成胆碱酯酶的速度比乙酰胆碱与胆碱酯胆碱酯酶的速度比乙酰胆碱与胆碱酯酶反响生成的乙酰化胆碱酯酶的水解酶反响生成的乙酰化胆碱酯酶的水解速度慢得多，故作用时间较长，可维速度慢得多，故作用时间较长，可维持数小时，为拟似不可逆酶抑制剂。持数小时，为拟似不可逆酶抑制剂。41胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂分类分类：第三类第三类磷酸酯与胆碱酯酶作用生成磷酸酯与胆碱酯酶作用生成的磷酰化胆碱酯酶更不易被水解，的磷酰化胆碱酯酶更不易被水解，所以作用时间可长达所以作用时间可长达100 h以上，属以上，属不可逆酶抑制剂。不可逆酶抑制剂。42有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用和胆碱酯有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用和胆碱酯酶复能药酶复能药有机磷酸酯、磷酸胺、磷酰氟等是一类有机磷酸酯、磷酸胺、磷酰氟等是一类强烈的不可逆胆碱酯酶抑制剂，可与乙强烈的不可逆胆碱酯酶抑制剂，可与乙酰胆碱酯酶酶解部位反响形成磷酰化酶。酰胆碱酯酶酶解部位反响形成磷酰化酶。生成的磷酰化酶还可继续向两个方向转生成的磷酰化酶还可继续向两个方向转化，发生酶的复能，或者发生酶的老化。化，发生酶的复能，或者发生酶的老化。43胆碱酯酶复能药：胆碱酯酶复能药：老化是指磷酰化胆碱酯酶分子中磷酸酯老化是指磷酰化胆碱酯酶分子中磷酸酯键水解开裂，脱去烷基，生成磷酸酯阴键水解开裂，脱去烷基，生成磷酸酯阴离子。离子。必须在酶的老化之前及时救治。必须在酶的老化之前及时救治。胆碱酯酶复能药可使磷酰化乙酰胆碱酯胆碱酯酶复能药可使磷酰化乙酰胆碱酯酶复活，解救杀虫剂和神经毒剂中毒，酶复活，解救杀虫剂和神经毒剂中毒，它本身应能通过血脑屏障，在它本身应能通过血脑屏障，在CNS可到可到达治疗浓度，本身毒性小，化学和制剂达治疗浓度，本身毒性小，化学和制剂稳定性好。稳定性好。44碘解磷定碘解磷定Pralidoxime Iodide为有机磷农药解毒剂，能与有机磷酸为有机磷农药解毒剂，能与有机磷酸酯类直接作用，结合成无毒的化合物酯类直接作用，结合成无毒的化合物由尿中排出。由尿中排出。它仅对形成不久的磷酰化胆碱酯酶有它仅对形成不久的磷酰化胆碱酯酶有复能作用，对老化的磷酰化胆碱酯酶复能作用，对老化的磷酰化胆碱酯酶复能效果差。复能效果差。45碘解磷定虽是季铵盐，但在水中碘解磷定虽是季铵盐，但在水中溶解度不大溶解度不大48 mg/mL，故，故需静脉注射给药。需静脉注射给药。难通过血脑屏障，对中枢神经系难通过血脑屏障，对中枢神经系统的解毒作用效果差。统的解毒作用效果差。碘解磷定碘解磷定Pralidoxime Iodide46第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药Anticholinergic Agents 47抗胆碱药抗胆碱药抗胆碱药通过抗胆碱药通过抑制乙酰胆碱的生物合成或抑制乙酰胆碱的生物合成或释放释放，及，及阻断乙酰胆碱同受体的作用阻断乙酰胆碱同受体的作用，来，来治疗胆碱能神经过度兴奋引起的病理状态。治疗胆碱能神经过度兴奋引起的病理状态。目前临床使用的抗胆碱药主要是阻断乙酰目前临床使用的抗胆碱药主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，即胆碱与胆碱受体的相互作用，即胆碱受体胆碱受体拮抗剂拮抗剂。从而干扰由胆碱能神经传递引起从而干扰由胆碱能神经传递引起的生理功能。的生理功能。一般不抑制乙酰胆碱在神经末梢的释放。一般不抑制乙酰胆碱在神经末梢的释放。48抗胆碱药抗胆碱药根根据据药药物物的的作作用用部部位位及及对对胆胆碱碱受受体体亚亚型型选择性的不同，抗胆碱药可分为：选择性的不同，抗胆碱药可分为：M受体拮抗剂受体拮抗剂N受体拮抗剂受体拮抗剂N1受体拮抗剂受体拮抗剂N2受体拮抗剂受体拮抗剂 49M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂M受体拮抗剂能阻断节后胆碱能神经支受体拮抗剂能阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的胆碱受体，产生扩大瞳配的效应器上的胆碱受体，产生扩大瞳孔，加快心率，抑制腺体分泌，松驰平孔，加快心率，抑制腺体分泌，松驰平滑肌等效应。滑肌等效应。临床上主要用于临床上主要用于解痉解痉，也可散瞳，扩张，也可散瞳，扩张支气管。支气管。临床最早使用的临床最早使用的M受体拮抗剂是以阿托受体拮抗剂是以阿托品为代表的颠茄生物碱。品为代表的颠茄生物碱。对阿托品的结构改造和优化也得到了大对阿托品的结构改造和优化也得到了大量合成抗胆碱药。量合成抗胆碱药。50M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂按结构可分为：按结构可分为：颠茄生物碱类颠茄生物碱类M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂：以阿托品为代表以阿托品为代表合成类合成类M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂：对阿托对阿托品的结构改造和优化品的结构改造和优化51一、一、颠茄生物碱类抗胆碱药颠茄生物碱类抗胆碱药Belladonna Alkaloids Anticholinergic Agents 颠颠茄茄生生物物碱碱是是一一类类从从茄茄科科植植物物颠颠茄茄、曼曼陀陀罗罗、莨莨菪菪、东东莨莨菪菪和和唐唐古古特特莨莨菪菪等等植植物物中中提提取取的的生物碱，具有对生物碱，具有对M受体阻断作用。受体阻断作用。在在临临床床上上使使用用的的主主要要有有阿阿托托品品Atropine、东东莨莨菪菪碱碱Scopolamine、山山莨莨菪菪碱碱Anisodamine和樟柳碱和樟柳碱Anisodine等。等。52OH53硫酸阿托品硫酸阿托品Atropine Sulfate阿托品是茄科植物中普遍存在的生物碱阿托品是茄科植物中普遍存在的生物碱莨菪碱的外消旋体，现已采用莨菪碱的外消旋体，现已采用全合成法制备，临床用其硫酸盐，主要全合成法制备，临床用其硫酸盐，主要用于治疗各种内脏绞痛和散瞳等。用于治疗各种内脏绞痛和散瞳等。对有机磷酸酯的中毒可以迅速解救。对有机磷酸酯的中毒可以迅速解救。54虽虽然然天天然然存存在在的的-莨莨菪菪碱碱的的抗抗毒毒蕈蕈碱碱样样作作用用比比外外消消旋旋的的阿阿托托品品强强2倍倍，但但左左旋旋体体莨莨菪菪碱碱的的中中枢枢兴兴奋奋作作用用比比右右旋旋体体强强810倍倍，所所以以供供临临床床使使用用的的为为阿阿托品。托品。本本品品是是选选择择性性的的M受受体体阻阻断断剂剂，但但对对M1和和M2受体缺乏选择性。受体缺乏选择性。具具有有兴兴奋奋中中枢枢神神经经、散散瞳瞳、解解痉痉和和抑抑制制腺腺体体分分泌泌等等广广泛泛的的药药理理作作用用，副副作作用用较较多。多。55溴甲阿托品溴甲阿托品又名胃疡平又名胃疡平Tropin，为阿托品的为阿托品的N-甲基溴化物。甲基溴化物。其其作作用用与与阿阿托托品品相相似似，因因其其化化学学结结构构属属季季铵铵盐盐结结构构，不不易易通通过过血血脑脑屏屏障障，对中枢神经系统几乎没有影响。对中枢神经系统几乎没有影响。用用于于治治疗疗胃胃及及十十二二指指肠肠溃溃疡疡，胃胃酸酸过过多，胃炎等。多，胃炎等。阿托品阿托品56异丙托溴铵异丙托溴铵Ipratropium Bromide又又名名异异丙丙基基阿阿托托品品，为为阿阿托托品品的的N-异异丙丙基基溴溴化化物物，具具有有较较强强的的松松驰驰支支气气管管平平滑滑肌肌作作用用，用用于于治治疗疗支支气气管管哮喘。哮喘。阿托品阿托品57东莨菪碱东莨菪碱为为左左旋旋体体，临临床床常常用用其其氢氢溴溴酸酸盐盐，其其解解痉痉作作用用和和阿托品类似；阿托品类似；是是选选择择性性M1受受体体阻阻断断剂剂，对对中中枢枢神神经经的的抑抑制制作作用用、扩瞳及抑制腺体分泌作用较阿托品强。扩瞳及抑制腺体分泌作用较阿托品强。用用于于麻麻醉醉前前给给药药、眩眩晕晕病病、震震颤颤麻麻痹痹、精精神神病病和和狂躁症等。狂躁症等。阿托品阿托品58东莨菪碱的东莨菪碱的N-氧化物为氧化东莨菪碱，进入氧化物为氧化东莨菪碱，进入体内转变成东莨菪碱，故毒性减小。体内转变成东莨菪碱，故毒性减小。因此氧化东莨菪碱可看成是东莨菪碱的因此氧化东莨菪碱可看成是东莨菪碱的前药前药。59甲溴东莨菪碱甲溴东莨菪碱 Scopolamine Methobromide丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱 Scopolamine Butylbromide季铵盐，极性增加，故无中枢抑制作用。季铵盐，极性增加，故无中枢抑制作用。60樟柳碱樟柳碱 Anisodine 是我国从唐古特莨菪中别离出的生物是我国从唐古特莨菪中别离出的生物碱，解痉作用与山莨菪碱相似，对有碱，解痉作用与山莨菪碱相似，对有机磷农药中毒有明显的解毒作用机磷农药中毒有明显的解毒作用。61山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine Hydrobromide 是是20世世纪纪60年年代代从从从从茄茄科科植植物物山山莨莨菪菪根根中中提提取取得得到到别别离离得得到到的的天天然然产产物物，为为左左旋旋体体，人人工工合成的为外消旋体。合成的为外消旋体。山莨菪碱的作用弱于阿托品，但毒性较低；山莨菪碱的作用弱于阿托品，但毒性较低；临临床床适适用用于于胃胃肠肠绞绞痛痛、感感染染性性中中毒毒休休克克、脑脑血血管痉挛等症的治疗。管痉挛等症的治疗。其天然品称为其天然品称为“654“6541 1；用人工合成称用人工合成称“654“6542 2。62颠茄类生物碱的构效关系颠茄类生物碱的构效关系 阿托品阿托品63阿阿托托品品、东东莨莨菪菪碱碱、山山莨莨菪菪碱碱、樟樟柳柳碱碱的的化化学学结结构构非非常常相相似似，均均是是由由二二环环氨氨基基醇醇亦亦称称莨莨菪菪醇醇和和莨莨菪菪酸酸所所成成的的酯酯，所所不不同同的的只只是是6、7位位氧氧桥桥、6位位羟羟基基或或莨莨菪菪酸酸位位羟羟基基的的有有无。无。构效关系构效关系6764构效关系构效关系当分子中存在环氧基时，由于脂溶性增大，易当分子中存在环氧基时，由于脂溶性增大，易进入中枢，产生中枢样副作用；假设环氧基开进入中枢，产生中枢样副作用；假设环氧基开环，形成羟基，那么由于极性较大，而使中枢环，形成羟基，那么由于极性较大，而使中枢作用减弱。东莨菪碱有环氧基，其产生精神样作用减弱。东莨菪碱有环氧基，其产生精神样副作用强于阿托品。副作用强于阿托品。阿托品阿托品65构效关系构效关系将东莨菪碱环氧基开环形成羟基，即为山莨菪将东莨菪碱环氧基开环形成羟基，即为山莨菪碱，中枢作用显著减弱。碱，中枢作用显著减弱。樟柳碱的结构中同时具有环氧基及羧酸樟柳碱的结构中同时具有环氧基及羧酸位羟基，位羟基，其中枢作用弱于东莨菪碱，但比山莨菪碱强。其中枢作用弱于东莨菪碱，但比山莨菪碱强。这说明在东莨菪碱的这说明在东莨菪碱的托品酸托品酸位位，或在托品烷，或在托品烷环上环上6位引入羟基均能减小中枢作用位引入羟基均能减小中枢作用。66东莨菪碱分子中有氧桥，中枢作用最强；樟柳碱东莨菪碱分子中有氧桥，中枢作用最强；樟柳碱虽也有氧桥，但其莨菪酸虽也有氧桥，但其莨菪酸位还有羟基，综合影响位还有羟基，综合影响的结果是中枢作用弱于阿托品；山莨菪碱的结果是中枢作用弱于阿托品；山莨菪碱6位多位多一羟基，因此中枢作用最弱东莨菪碱一羟基，因此中枢作用最弱东莨菪碱阿托品阿托品樟柳碱樟柳碱山莨菪碱。山莨菪碱。构效关系构效关系67含季铵氮原子含季铵氮原子的药物如溴甲的药物如溴甲阿托品、异丙阿托品、异丙托溴铵、噻托托溴铵、噻托溴铵、甲溴东溴铵、甲溴东莨菪碱、丁溴莨菪碱、丁溴东莨菪碱和东莨菪碱和曲曲司氯铵等中枢司氯铵等中枢作用很小。作用很小。构效关系构效关系 68二、二、合成抗胆碱药合成抗胆碱药Synthetic Anticholinergic Agents颠颠茄茄生生物物碱碱类类抗抗胆胆碱碱药药由由于于药药理理作作用用广广泛泛，临临床床应应用用时时常常引引起起多多种种不不良良反反响响，如如口口干干、视视力力模模糊糊、心悸等。心悸等。因因此此对对阿阿托托品品进进行行结结构构改改造造，衍衍化化得得到到的的氨氨基基醇醇酯酯类类是是主主要要的的结结构构类类型型。目目的的是是寻寻找找选选择择性性高高、作用强、毒性低的合成类抗胆碱药。作用强、毒性低的合成类抗胆碱药。阿托品阿托品69M受体拮抗剂受体拮抗剂合成合成M受体拮抗剂根据受体拮抗剂根据氨基醇酯类氨基醇酯类的氨基的氨基不同，可分为叔胺和季铵两类。不同，可分为叔胺和季铵两类。1.叔胺类叔胺类叔胺类叔胺类M受体拮抗剂口服较易吸收，解痉受体拮抗剂口服较易吸收，解痉作用较明显，也具胃酸分泌的抑制作用。作用较明显，也具胃酸分泌的抑制作用。临床上主要有两种：临床上主要有两种：(1)二环丙醇胺类二环丙醇胺类(2)取代苯乙酸酯类取代苯乙酸酯类 2.季铵类季铵类701.叔胺类叔胺类(1)二环丙醇胺类因疏水性较大，更易进入中枢，被列为因疏水性较大，更易进入中枢，被列为中枢性抗胆碱药，用以抑制中枢内乙酰中枢性抗胆碱药，用以抑制中枢内乙酰胆碱的作用，改善多巴胺含量减少而失胆碱的作用，改善多巴胺含量减少而失调的状态；用于治疗帕金森症引起的震调的状态；用于治疗帕金森症引起的震颤、肌肉强直和运动功能障碍颤、肌肉强直和运动功能障碍。71盐酸苯海索盐酸苯海索Benzhexol hydrochloride1-1-环己基环己基-1-1-苯基苯基-3-(1-3-(1-哌啶基哌啶基)-1-)-1-丙醇盐酸盐丙醇盐酸盐又名安坦又名安坦ArtaneArtane。能阻断中枢神经系统和周围神经系统中的能阻断中枢神经系统和周围神经系统中的M M受体，受体，且对前者有较好的选择性，外周作用较弱。故临床且对前者有较好的选择性，外周作用较弱。故临床主要用于治疗震颤麻痹详见第主要用于治疗震颤麻痹详见第7 7章。章。72盐酸苯海索的合成盐酸苯海索的合成(掌握掌握)以苯乙酮为原料，与甲醛、盐酸哌啶在乙醇中以苯乙酮为原料，与甲醛、盐酸哌啶在乙醇中进行进行Mannich反响得反响得-哌啶基苯丙酮盐酸盐，哌啶基苯丙酮盐酸盐，再与氯代环己基镁进行再与氯代环己基镁进行Grignard反响而得到苯反响而得到苯海索。海索。7374(2)取代苯乙酸酯类取代苯乙酸酯类贝那替秦又名胃复康。具有阿托品样的解痉作贝那替秦又名胃复康。具有阿托品样的解痉作用，强度为阿托品的用，强度为阿托品的1/41/5。也有抑制胃酸分。也有抑制胃酸分泌作用，尚有中枢安定作用。泌作用，尚有中枢安定作用。可出现妄想、幻觉、感觉迟钝等拟精神等较强可出现妄想、幻觉、感觉迟钝等拟精神等较强的副作用。的副作用。75(2)取代苯乙酸酯类取代苯乙酸酯类贝那替秦用溴甲烷季铵化成季铵类药物甲贝那替秦用溴甲烷季铵化成季铵类药物甲溴贝那替秦，那么不仅能增强解痉作用，溴贝那替秦，那么不仅能增强解痉作用，还因不易透过血脑屏障，能减弱中枢副作还因不易透过血脑屏障，能减弱中枢副作用。用。762.季铵类季铵类季铵类药物因不易通过血脑屏障，很少发生季铵类药物因不易通过血脑屏障，很少发生中枢作用，对胃肠道平滑肌的解痉作用较强，中枢作用，对胃肠道平滑肌的解痉作用较强，并有不同程度的神经节阻断作用。并有不同程度的神经节阻断作用。中毒量时可致神经肌肉传递阻断，引起呼吸中毒量时可致神经肌肉传递阻断，引起呼吸麻痹。麻痹。本类药物口服吸收较差。本类药物口服吸收较差。如如格隆溴铵格隆溴铵Glycopyrronium Bromide、奥芬溴铵奥芬溴铵Oxyphenonium Bromide、溴丙胺太林溴丙胺太林Propantheline Bromide等。等。7778溴丙胺太林溴丙胺太林Propantheline Bromide溴化溴化N-甲基甲基-N-(1-甲基乙基甲基乙基)-N-2-(9H-呫吨呫吨-9-基甲酰氧基基甲酰氧基)乙基乙基-2-丙丙铵；铵；又名普鲁本辛又名普鲁本辛Probanthine。79溴丙胺太林溴丙胺太林本品具有胃肠道选择性，抑制胃本品具有胃肠道选择性，抑制胃肠道平滑肌的作用较强，且较持肠道平滑肌的作用较强，且较持久，很少发生中枢作用。久，很少发生中枢作用。适用于胃及十二指肠溃疡、胃炎、适用于胃及十二指肠溃疡、胃炎、幽门痉挛、胰腺炎、结肠痉挛、幽门痉挛、胰腺炎、结肠痉挛、妊娠呕吐及多汗等。妊娠呕吐及多汗等。80溴丙胺太林的合成溴丙胺太林的合成掌握掌握w合成的关键是构合成的关键是构造呫造呫tie吨酮吨酮环，可以水杨酸环，可以水杨酸苯酯为原料经高苯酯为原料经高温裂解环合制成，温裂解环合制成，也可将邻氯苯甲也可将邻氯苯甲酸与苯酚在氢氧酸与苯酚在氢氧化钠和铜粉催化化钠和铜粉催化下制成邻苯氧基下制成邻苯氧基苯甲酸，再用浓苯甲酸，再用浓硫酸加热环合制硫酸加热环合制得。得。呫吨酮环呫吨酮环81三、M胆碱受体拮抗剂的构效关系胆碱受体拮抗剂的构效关系 M受体拮抗剂的根本结构为：受体拮抗剂的根本结构为：82构效关系构效关系 1R1和和R2必须是饱和的或芳香的碳环或杂环，必须是饱和的或芳香的碳环或杂环，但环太大会增加立体位阻，阻碍与但环太大会增加立体位阻，阻碍与M受体的结合而受体的结合而降低活性。降低活性。R1与与R2可以相同，也可不同，可以相同，也可不同，R1和和R2还可稠合成三元环。还可稠合成三元环。这些环状基团与这些环状基团与M受体上相应的亲脂性区域通过疏受体上相应的亲脂性区域通过疏水键或范德华力发生附加结合，阻断乙酰胆碱对受水键或范德华力发生附加结合，阻断乙酰胆碱对受体的作用。体的作用。2R3可以是可以是H，OH，-CH2OH或或-CONH2。当。当R3为为-OH或或-CH2OH时，成为与时，成为与M受体结合的定位受体结合的定位基团，与受体形成有利的氢键作用力，而使活性增基团，与受体形成有利的氢键作用力，而使活性增大。大。83构效关系构效关系3X局部可以无，此时为二环丙局部可以无，此时为二环丙醇胺类；也可以是酯键结构，那么醇胺类；也可以是酯键结构，那么为取代苯乙酸酯类。为取代苯乙酸酯类。4氮原子可以为叔胺，也可以为氮原子可以为叔胺，也可以为季铵，后者活性更大。质子化的叔季铵，后者活性更大。质子化的叔胺或季铵可以与胺或季铵可以与M受体的负离子结受体的负离子结合部位结合。合部位结合。84构效关系构效关系5一般碳链长度n=24，但n=2时活性最大。取代苯乙酸酯类拮抗剂n=2，质子化氮原子和苯环相距约5个原子；二环丙醇胺类拮抗剂n=2仅相距3个原子，仍有较强的拮抗活性；如果为取代苯丙酸酯类n=3，苯环和质子化氮原子相距6个原子，拮抗活性较小。85M胆碱受体拮抗剂的胆碱受体拮抗剂的结构特征结构特征分分子子具具含含氮氮正正离离子子基基团团，与与M受受体体负负离离子子结结合合部部位作用；位作用；具具有有较较大大的的阻阻断断基基团团，与与M受受体体上上相相应应的的亲亲脂脂性性结合部位作用；结合部位作用；正正电电基基团团和和阻阻断断基基团团借借连连接接链链以以适适宜宜的的间间距距相相连连；环状基团附近的羟基可增加与受体的作用力。环状基团附近的羟基可增加与受体的作用力。86N胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂N1受体拮抗剂，又称神经节阻断药，在交感和副受体拮抗剂，又称神经节阻断药，在交感和副交感神经节能选择性地占据交感神经节能选择性地占据N1受体控制的离子通受体控制的离子通道，或与道，或与N1受体结合，阻碍递质乙酰胆碱与受体受体结合，阻碍递质乙酰胆碱与受体结合，从而阻断神经冲动在神经节中的传递，导致结合，从而阻断神经冲动在神经节中的传递，导致血管舒张，血压降低。血管舒张，血压降低。N2受体拮抗剂，又称神经肌肉阻断药，能阻止乙受体拮抗剂，又称神经肌肉阻断药，能阻止乙酰胆碱与骨骼肌神经肌肉接头处运动终板上的酰胆碱与骨骼肌神经肌肉接头处运动终板上的N2受体结合，阻碍神经冲动的传递，引起骨骼肌受体结合，阻碍神经冲动的传递，引起骨骼肌的松弛。临床上作为全麻辅助药，因此的松弛。临床上作为全麻辅助药，因此N2受体拮受体拮抗剂又称骨骼肌松弛药。抗剂又称骨骼肌松弛药。此局部具体内容自学。此局部具体内容自学。87四、四、N胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂Nicotinic Antagonists1.N胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂N1受体拮抗剂受体拮抗剂N2受体拮抗剂受体拮抗剂88N1受体拮抗剂，又称神经节阻断药，在受体拮抗剂，又称神经节阻断药，在交感和副交感神经节能选择性地占据交感和副交感神经节能选择性地占据N1受体控制的离子通道，或与受体控制的离子通道，或与N1受体结合，受体结合，稳定突触后膜，阻碍递质乙酰胆碱与受稳定突触后膜，阻碍递质乙酰胆碱与受体结合，从而阻断神经冲动在神经节中体结合，从而阻断神经冲动在神经节中的传递，导致血管舒张，血压降低。的传递，导致血管舒张，血压降低。临床上主要用于高血压危象的治疗，如临床上主要用于高血压危象的治疗，如美卡拉明又称美加明和六甲溴铵美卡拉明又称美加明和六甲溴铵参见第参见第13章。章。89N2受体拮抗剂受体拮抗剂type-2 nicotinic antagonists又称神经肌肉阻断药，能阻止乙酰胆碱与骨骼又称神经肌肉阻断药，能阻止乙酰胆碱与骨骼肌神经肌肉接头处运动终板上的肌神经肌肉接头处运动终板上的N2受体结受体结合，阻碍神经冲动的传递，引起骨骼肌的松弛。合，阻碍神经冲动的传递，引起骨骼肌的松弛。临床上作为全麻辅助药，因此临床上作为全麻辅助药，因此N2受体拮抗剂又受体拮抗剂又称骨骼肌松弛药。称骨骼肌松弛药。骨骼肌松弛药按阻断方式分为两类：骨骼肌松弛药按阻断方式分为两类：非去极化型非去极化型nondepolarizing去极化型去极化型depolarinzing902、非去极化型骨骼肌松弛药、非去极化型骨骼肌松弛药nondepolarizing skeletal muscular relaxants 又称竞争型肌松药，能与运动终板膜的又称竞争型肌松药，能与运动终板膜的N2胆碱受体相结合，但结合后它们本身并不胆碱受体相结合，但结合后它们本身并不能产生去极化作用，而且由于与乙酰胆碱能产生去极化作用，而且由于与乙酰胆碱竞争同一受体，故能阻止神经冲动时所释竞争同一受体，故能阻止神经冲动时所释放的乙酰胆碱对运动终板膜所引起的去极放的乙酰胆碱对运动终板膜所引起的去极化作用，结果使骨骼肌松弛。化作用，结果使骨骼肌松弛。在临床使用中，非去极化型肌松药容易调在临床使用中，非去极化型肌松药容易调控，较平安。控，较平安。91非去极化型非去极化型骨骼肌松弛药骨骼肌松弛药这类肌松药可被乙酰胆碱酯酶抑制这类肌松药可被乙酰胆碱酯酶抑制剂如新斯的明等所拮抗。剂如新斯的明等所拮抗。此类药物按化学结构可分为此类药物按化学结构可分为苄基异苄基异喹啉、氨基甾体喹啉、氨基甾体和和其他类其他类。92(1)苄基异喹啉类苄基异喹啉类最早应用于临床的肌松药是从防己科植物最早应用于临床的肌松药是从防己科植物中提取出的有效成分中提取出的有效成分右旋氯筒箭毒碱右旋氯筒箭毒碱。93右旋氯筒箭毒碱右旋氯筒箭毒碱d-Tubocurarine Chloride右旋氯筒箭毒碱作用较强，主要用于外科手右旋氯筒箭毒碱作用较强，主要用于外科手术时增加肌肉的松弛。术时增加肌肉的松弛。将右旋氯筒箭毒碱甲基化，得到双季铵结构将右旋氯筒箭毒碱甲基化，得到双季铵结构的生物碱，其肌松作用更强。氯甲左箭毒碱的生物碱，其肌松作用更强。氯甲左箭毒碱作用比右旋氯筒箭毒碱强作用比右旋氯筒箭毒碱强4倍。倍。氯甲左箭毒碱起效快，维持时间长，临床上氯甲左箭毒碱起效快，维持时间长，临床上可代替右旋氯筒箭毒碱。可代替右旋氯筒箭毒碱。94右旋氯筒箭毒碱右旋氯筒箭毒碱上述含苄基四氢异喹啉结构的天然生物碱类上述含苄基四氢异喹啉结构的天然生物碱类肌松药的特征为双季铵，两个季铵氮原子间肌松药的特征为双季铵，两个季铵氮原子间隔隔1012个原子。以此结构为先导，设计合个原子。以此结构为先导，设计合成了一系列苄基四氢异喹啉类肌松药。成了一系列苄基四氢异喹啉类肌松药。右旋氯筒箭毒碱95苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵Atracurium Besylate临床上用作全身麻醉辅助药，作用较强，约为氯筒临床上用作全身麻醉辅助药，作用较强，约为氯筒箭毒碱的倍，不良反响小。箭毒碱的倍，不良反响小。分子中的分子中的2个季铵氮原子的个季铵氮原子的位上均有吸电子的酯基，位上均有吸电子的酯基，在体液中可发生在体液中可发生Hofmann消除反响，成为无活性的消除反响，成为无活性的代谢物代谢物N-甲基四氢罂粟碱；还可在血浆酯酶作用下甲基四氢罂粟碱；还可在血浆酯酶作用下发生非特异性酯水解反响，迅速代谢为无活性的代发生非特异性酯水解反响，迅速代谢为无活性的代谢物季铵羧酸。谢物季铵羧酸。96苯磺阿曲库铵为具对称分子结构的双季铵神经苯磺阿曲库铵为具对称分子结构的双季铵神经肌肉阻断药。肌肉阻断药。在体内代谢失活并不经过肝和肾的酶催化反响，在体内代谢失活并不经过肝和肾的酶催化反响，因此不影响肝、肾功能，不会产生积蓄中毒，因此不影响肝、肾功能，不会产生积蓄中毒，副作用减少，可用于肾衰竭病人。副作用减少，可用于肾衰竭病人。97以以1R-cis,1R-cis异构体顺苯磺阿曲库铵活性异构体顺苯磺阿曲库铵活性最强，为阿曲库铵的最强，为阿曲库铵的3倍，在等效剂量下所产生倍，在等效剂量下所产生的副作用也小。的副作用也小。1996年于英国上市。年于英国上市。98多库氯铵多库氯铵Doxacurium Chloride为长效非去极化型神经肌肉阻断药，临床前为长效非去极化型神经肌肉阻断药，临床前药理研究发现它的神经肌肉作用与心血管作药理研究发现它的神经肌肉作用与心血管作用的平安性比值较高，重复用药似无蓄积作用的平安性比值较高，重复用药似无蓄积作用，肌松作用容易被逆转，是一强效、起效用，肌松作用容易被逆转，是一强效、起效慢、作用时间长的药物。慢、作用时间长的药物。99米库氯铵米库氯铵Mivacurium Chloride是一短效肌松药，起效快，作用维持时是一短效肌松药，起效快，作用维持时间短，可被血浆酯水解酶代谢。间短，可被血浆酯水解酶代谢。为作用时间最短的非去极化型肌松药。为作用时间最短的非去极化型肌松药。100(2)氨基甾体类 在在20世世纪纪60年年代代初初，发发现现一一些些具具有有雄雄甾甾烷烷母母核核的的季季铵铵生生物物碱碱具具有有肌肌肉肉松松弛弛作作用用，经经结结构构改改造造，得得到到泮泮库库溴溴铵铵，其其肌肌松松作作用用为为氯氯化化筒筒箭箭毒毒碱碱的的5倍倍，起起效效快，持续时间长。快，持续时间长。此类药物如此类药物如维库溴铵维库溴铵、哌库溴铵哌库溴铵等陆续问世。等陆续问世。虽虽然然此此类类药药物物属属雄雄甾甾烷烷衍衍生生物物，但但无无雄雄性性激激素素样样作作用，也无神经节阻滞作用。用，也无神经节阻滞作用。101泮库溴铵泮库溴铵Pancuronium Bromide 属非去极化型肌肉松弛药，起效快，无激素样作属非去极化型肌肉松弛药，起效快，无激素样作用，亦无乙酰胆碱样作用，因此对心血管系统作用，亦无乙酰胆碱样作用，因此对心血管系统作用小，不释放组胺，无明显副作用。用小，不释放组胺，无明显副作用。其作用强度约为右旋氯筒箭毒碱的其作用强度约为右旋氯筒箭毒碱的510倍，作倍，作用持续时间与右旋氯筒箭毒碱相近。用持续时间与右旋氯筒箭毒碱相近。102泮库溴铵泮库溴铵Pancuronium Bromide 由于季铵盐由于季铵盐位有吸电子基团取代，因此容易发位有吸电子基团取代，因此容易发生生Hofmann消除反响，受热不稳定。消除反响，受热不稳定。本品约本品约30%在肝脏内分解失活，主要代谢物为在肝脏内分解失活，主要代谢物为3-脱乙酰基物及少量的脱乙酰基物及少量的17-脱乙酰基物和脱乙酰基物和3,17-双脱双脱乙酰基物，大局部以原形经肾脏排出。乙酰基物，大局部以原形经肾脏排出。适用于外科手术麻醉的辅助用药，也可用于惊厥适用于外科手术麻醉的辅助用药，也可用于惊厥疾病导致的肌肉痉挛。疾病导致的肌肉痉挛。103维库溴铵维库溴铵是泮库溴铵的单季铵盐，是泮库溴铵的单季铵盐，作用与作用与泮库溴铵和右旋氯筒箭毒碱相似，作用持泮库溴铵和右旋氯筒箭毒碱相似，作用持续时间较短，不诱发组胺释放，无支气管续时间较短，不诱发组胺释放，无支气管痉挛和血压下降等副作用，对心血管系统痉挛和血压下降等副作用，对心血管系统几乎无影响。几乎无影响。104哌库溴铵的持续时间适中，副作用较小，哌库溴铵的持续时间适中，副作用较小，对心血管系统无不良反响。对心血管系统无不良反响。这类药物分子结构中两个季铵基的间距这类药物分子结构中两个季铵基的间距 1 nm，显现了较好的肌松作用。，显现了较好的肌松作用。105(3)其他类骨骼肌松弛药其他类骨骼肌松弛药戈拉碘铵，它是在研究胆碱酚醚时发现的三戈拉碘铵，它是在研究胆碱酚醚时发现的三乙基胆碱没食子酚醚。本品作用与右旋氯筒乙基胆碱没食子酚醚。本品作用与右旋氯筒箭毒碱相似，但强度仅为后者的箭毒碱相似，但强度仅为后者的1/5，能被新，能被新斯的明拮抗。斯的明拮抗。起效快，时效较短，可用于全麻时使肌肉松起效快，时效较短，可用于全麻时使肌肉松弛，也用于气管插管或中药麻醉的肌肉松驰。弛，也用于气管插管或中药麻醉的肌肉松驰。在体内不被代谢，以原形随尿排出，肾脏是在体内不被代谢，以原形随尿排出，肾脏是排泄的惟一途径，故肾功能不全者禁用。排泄的惟一途径，故肾功能不全者禁用。在研究十甲季铵的结构改造中得到肌安松，在研究十甲季铵的结构改造中得到肌安松，为非去极化型肌松药，