药代动力学的种族差异和个体差异培训ppt课件

文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。给予固定剂量的药物后血药浓度在人群给予固定剂量的药物后血药浓度在人群中的分布中的分布给予固定剂量的药物后血药浓度在人群中的分布1文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。“one-size-fits-all”“one-size-fits-all”2文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。根据药物基因组学（根据药物基因组学（PGx）分组受试者）分组受试者根据药物基因组学（PGx）分组受试者3文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。基因技术的应用基因技术的应用基因技术的应用4文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。药物基因组学药物基因组学 Pharmacogenomics利用基因组学成果使药物治疗个体化利用基因组学成果使药物治疗个体化One drug does not fit all!DNA science aims to predict whom a drug will benefit药物基因组学Pharmacogenomics利用基因组学成5文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。课程概述课程概述基因研究的背景基因研究的背景基本概念基本概念药代动力学差异的种族差异和个体差异药代动力学差异的种族差异和个体差异科学研究科学研究临床应用临床应用课程概述基因研究的背景6文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。HGP开始开始NIH美国国立卫生美国国立卫生院和美国能源部发院和美国能源部发起伦理、法律、社起伦理、法律、社会影响研究计划会影响研究计划第一个乳腺癌相关第一个乳腺癌相关基因基因BRCA1图谱图谱绘制绘制美国第一个基因美国第一个基因组研究中心成立组研究中心成立第二代人类遗第二代人类遗传学图谱发展传学图谱发展美国国立卫生院和美国国立卫生院和能源部共同制定了能源部共同制定了数据迅速发布指南数据迅速发布指南美国发布人类基因美国发布人类基因组计划新五年计划组计划新五年计划英国英国Sanger基因组基因组研究中心成立研究中心成立(后更后更名为名为wellcome trust sanger研究所研究所)人类基因组计划人类基因组计划的人类遗传图谱的人类遗传图谱绘制完成绘制完成人类基因物理人类基因物理图谱绘制完成图谱绘制完成第一个细菌基因组第一个细菌基因组(H.influenzae)测序完成测序完成美国同等就业机会委员美国同等就业机会委员会发布关于工作场所遗会发布关于工作场所遗传歧视的相关政策传歧视的相关政策第一个人类第一个人类基因测序图基因测序图谱绘制完成谱绘制完成首个古菌基因组首个古菌基因组测序完成测序完成酵母酵母(S.cerevisiae)基因组测序完成基因组测序完成人类基因组计划的小人类基因组计划的小鼠遗传图谱绘制完成鼠遗传图谱绘制完成制定迅速并开放的数制定迅速并开放的数据发布的百慕大协定据发布的百慕大协定人类基因组测序试人类基因组测序试点项目在美国启动点项目在美国启动人类基因组计划人类基因组计划(HGP)HGP开始NIH美国国立卫生院和美国能源部发起伦理、法律、社7文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。美国能源部成立联美国能源部成立联合基因组研究所合基因组研究所美国人类基因组研究中美国人类基因组研究中心心(NCHGR)更名为美国更名为美国人类基因组研究所人类基因组研究所(NHGRI)大肠肝菌基因大肠肝菌基因组测序完成组测序完成Genoscope成成立立(法国国家基法国国家基因组测序中心因组测序中心)30,000个基因编入个基因编入人类基因组图谱人类基因组图谱美国发布人类基因美国发布人类基因组计划新五年计划组计划新五年计划日本日本RIKEN基因组基因组科学研究中心成立科学研究中心成立线虫线虫(C.elegans)基因组测序完成基因组测序完成主动发现单核苷酸主动发现单核苷酸多态性的研究开始多态性的研究开始中国国家人类基因组研究中国国家人类基因组研究中心中心(北京、上海北京、上海)成立成立人类基因组人类基因组全测序开始全测序开始第一条人类染色体第一条人类染色体(22号号)测序完成测序完成人类基因组序列人类基因组序列草图完成草图完成美国总统克林顿和美国总统克林顿和英国首相布莱尔支英国首相布莱尔支持基因组信息共享持基因组信息共享果蝇果蝇(D.melanogaster)基因组测序完成基因组测序完成芥菜苗芥菜苗(A.thaliana)基因组测序完成基因组测序完成人类基因人类基因组序列草组序列草图发表图发表10,000个人类个人类cDNA全长测序完成全长测序完成小鼠基因组序列小鼠基因组序列草图完成并发表草图完成并发表大鼠基因组序列大鼠基因组序列草图完成草图完成大鼠基因组序列大鼠基因组序列草图完成并发表草图完成并发表人类基因组人类基因组序列完整版序列完整版绘制完成绘制完成HGP达到达到所有预期所有预期目标目标,圆满圆满结束结束发布执行令禁止美国联盟发布执行令禁止美国联盟工作场所的遗传歧视工作场所的遗传歧视人类基因组计划人类基因组计划(HGP)美国能源部成立联合基因组研究所美国人类基因组研究中心(NCH8文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。基因（gene）生命的最大奥秘基因是所有生物体遗传信息的载体，是决定生老病死等所有现象的基本元素。基因的物质基础是DNA分子。地球上人与人之间99.99%的基因序列相同,人与人之间的差异仅为万分之一。基因（gene）生命的最大奥秘基因是所有生物体遗传信9文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。.C C A T T G A C.C C A T T G A C.C C C C GG T T G A C.T T G A C.G G T A A C T G.G G T A A C T G.G G G G C C A A C T G.A A C T G.A腺嘌呤T胸嘧啶G鸟嘌呤C胞嘧啶单核苷酸多态性单核苷酸多态性(SNP)l l发生频率超过发生频率超过发生频率超过发生频率超过1%1%l最常见的遗传变异最常见的遗传变异l1 SNP/300-600bpl5 SNPs/基因基因C A G C G C A A C T53染色体染色体10q24.2CYP2C9 基因基因第第430bpCYP2C9*1CYP2C9*2T正常酶活性正常酶活性低酶活性低酶活性细胞细胞核染色体基因碱基DNA分子n9个外显子n全长55kbn编码490个氨基酸10-占人类遗传变异的占人类遗传变异的 90%.CCATTGAC.CCG10文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。SNP HapMap Projecthttp:/www.HapMap.org/Sequencegenomesofalargenumberofpeople(n10,000ethnicallydiverse)ComparethebasesequencestodiscoverSNPs,theirlocation,andtheirfrequency.GenerateasinglemapofthehumangenomecontainingallpossibleSNPs=SNPmapsSNPHapMapProjecthttp:/www.H11文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。药代动力学的种族差异和个体差异培训ppt课件12文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。个体化医学的现状个体化医学的现状1.靶向治疗靶向治疗n赫赛汀赫赛汀(Herceptin)-Her2 阳性的乳腺癌阳性的乳腺癌n格列卫格列卫(Gleevec)费城染色体阳性的费城染色体阳性的慢性髓细胞样白血病慢性髓细胞样白血病n特罗凯特罗凯(Tarceva)-EGFR阳性的肺癌阳性的肺癌2.靶向剂量靶向剂量n华法林华法林(Wafarin)-CYP2C9,VKORC1n6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-Mercaptopurine)-巯嘌呤甲基转移酶巯嘌呤甲基转移酶3.预后预后n乳腺癌乳腺癌-乳腺癌基因表达分析乳腺癌基因表达分析(Oncotype DX，MammaPrint等等)n心脏移植的排异反应心脏移植的排异反应 AlloMap分子表达检测分子表达检测4.疾病易感性疾病易感性n乳腺癌乳腺癌-BRCA1/2n心肌梗死心肌梗死-MEF 2A,ALOX5APn心律失常心律失常 Familion检测检测DNA(LQTS1,LQTS2,LQTS3,LQTS4)个体化医学的现状靶向治疗13文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。基本概念基本概念DNA染色体染色体单核苷酸多态性（单核苷酸多态性（SNP）单倍型（单倍型（Haplotype）基本概念DNA14文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。DNADNA的结构特点及性质的结构特点及性质一级结构：核苷酸的排列顺序；一级结构：核苷酸的排列顺序；DNA是由三种大分子组成是由三种大分子组成:碱基碱基:嘌呤（腺嘌呤，嘌呤（腺嘌呤，A;鸟嘌呤，鸟嘌呤，G）嘧啶（胞嘧啶，嘧啶（胞嘧啶，C；胸腺嘧啶，；胸腺嘧啶，T）脱氧核糖：脱氧核糖：磷酸磷酸DNA的结构特点及性质一级结构：核苷酸的排列顺序；15文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。核苷核苷:由戊糖和碱基以由戊糖和碱基以C-NC-N糖苷键连接而成糖苷键连接而成糖都是通过糖的异头碳和嘧啶的糖都是通过糖的异头碳和嘧啶的N-N-1 1或嘌呤的或嘌呤的N-9N-9之间形成的之间形成的N-N-糖苷键糖苷键与碱基连接与碱基连接核苷:由戊糖和碱基以C-N糖苷键连接而成糖都是通过糖的异头碳16文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。核苷酸核苷酸:核苷核苷+磷酸磷酸核苷一磷酸可以进一步磷酸化核苷一磷酸可以进一步磷酸化,形成核苷二磷酸和核苷三磷酸形成核苷二磷酸和核苷三磷酸核苷酸:核苷+磷酸核苷一磷酸可以进一步磷酸化,形成核苷二磷酸17文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。一个核苷酸一个核苷酸3 3位羟基位羟基和相邻核苷酸和相邻核苷酸5 5位磷位磷酸形成酸形成3 3，5 5磷酸二磷酸二酯键相连形成多核苷酸酯键相连形成多核苷酸链链一个核苷酸3位羟基和相邻核苷酸5位磷酸形成3，5磷酸18文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。DNADNA的双螺旋结构和染色体结构的双螺旋结构和染色体结构DNA的双螺旋结构和染色体结构19文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。二级结构二级结构20文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。染色质的基本结构单位染色质的基本结构单位-核小体核小体染色质的基本结构单位-核小体21文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。核小体组成染色质丝核小体组成染色质丝-多级螺线管模型多级螺线管模型螺线管螺线管核小体核小体核小体组成染色质丝-多级螺线管模型螺线管核小体22文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。染染 色色 体体短臂短臂着丝粒着丝粒长臂长臂DNA染色单体染色单体染色体短臂着丝粒长臂DNA染色单体23文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。药代动力学的种族差异和个体差异培训ppt课件24文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。.C C A T T G A C.C C A T T G A C.G G T A A C T G.G G T A A C T G.C C A T T G A C.C C G T T G A C.G G T A A C T G.G G C A A C T G.C C G T T G A C.C C G T T G A C.G G C A A C T G.G G C A A C T G.wt/wt野生型纯合子野生型纯合子SNPs的基因型的基因型XXXwt/mut野生心型杂合子野生心型杂合子mut/mut突变纯合子突变纯合子.CCATTGAC.CCA25文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。SNP:SingleNucleotidePolymorphismHaplotype:Asetofcloselylinkedgeneticmarkerspresentononechromosomewhichtendtobeinheritedtogether(noteasilyseparablebyrecombination).GGACASetofSNPpolymorphisms:aSNPhaplotypeSNPs and HaplotypesSeoul National University School of Public HealthSNP:SingleNucleotidePolymor26文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。TheInternationalHapMapProject,Nature2003TheInternationalHapMapProje27文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。From SNP to HaplotypeDNASequenceGATATTCGTACGGA-TGATGTTCGTACTGAATGATATTCGTACGGA-TGATATTCGTACGGAATGATGTTCGTACTGAATGATGTTCGTACTGAATSNPSNP123456AG-2/6GTA 3/6AGA 1/6HaplotypesPhenotypeBlack eyeBrown eyeBlack eyeBlue eyeBrown eyeBrown eyeSeoul National University School of Public HealthFromSNPtoHaplotypeDNASeque28文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。SNPs/Linkage DisequilibriumSNPsshouldbeinheritedindependentlyFollowingMendelianinheritanceManySNPsappeartobeco-inheritedCreatinghotspotsinthehumangenomeBlocksofSNPsSNPhaplotypesWedontwhyorhow,but they existSNPs/LinkageDisequilibriumS29文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。CYP2C9单倍型单倍型AlleleNucleotide changesEffectEnzyme activitycDNAGeneIn_vivo In_vitroCYP2C9*1ANoneNoneNormalNormalCYP2C9*1B-2665_-2664delTG,-1188TCCYP2C9*1C-1188TCCYP2C9*1D-2665_-2664delTGCYP2C9*2A430CT-1188TC;-1096AG;-620GT;-485TA;-484CA;3608CTR144C DecrCYP2C9*3A1075AC-1911TC;-1885CG;-1537GA;-981GA;42614ACI359LDecrDecrCYP2C9*41076TC42615TCI359TCYP2C9*51080CG42619CGD360EDecrDecrCYP2C9单倍型AlleleNucleotidechan30文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。药代动力学的种族差异和个体差异药代动力学的种族差异和个体差异药代动力学的种族差异和个体差异31文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。药物的体内过程药物的体内过程DrugDrug in PlasmaDrug and/or metabolite(s)in urine,bileAbsorptionDistributionDrug in Tissues MetabolismMetabolites in TissueElimination药物的体内过程DrugDruginPlasmaDrug32文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。细胞色素细胞色素P450酶酶（Cytochrome P450，CYP450)各CYP450酶参与药物代谢的比例细胞色素P450酶（CytochromeP450，CYP33文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。在白种人，CYP2D6慢代谢者比例较高（7%），原因是存在较高的CYP2D6*4和CYP2D6*5分布。亚洲人中CYP2D6*10分布比率较高（50%），携带者CYP2D6酶为中等活性。在亚洲人中，CYP2C19慢代谢者比例较高（19%），因为CYP2C19*2和CYP2C19*3的高分布。而在白种人中仅发现2%的人携带CYP2C19*2。种族差异在白种人，CYP2D6慢代谢者比例较高（7%），原因是存在较34文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。GenotypefrequenciesobservedforCYPsinCaucasian,Chinese,JapaneseandKoreapopulationsGeneGenotypeCaucasianChineseJapaneseKoreaCYP2C9*10.890.950.930.93*20.23000*30.210.050.070.07CYP2C19*10.910.900.810.81*20.260.520.560.45*300.71.61.2*170.330.010.010.01Genotypefrequenciesobserved35文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。GenotypefrequenciesobservedforCYPsinCaucasian,Chinese,JapaneseandKoreapopulationsGeneGenotypeCaucasianChineseJapaneseKoreaCYP2D6*10.550.500.610.51*20.270.280.260.30*30.05000*40.2900.010*50.030.120.130.15*100.080.730.520.67CYP3A5*1*100.070.050.06*1*30.080.410.340.37*3*30.850.520.610.57*1B/CAND*3*30.07000Genotypefrequenciesobserved36文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。肠道转运蛋白肠道转运蛋白P-gp,BCRP,MRP1,OATP3PEPT1脑中转运蛋白脑中转运蛋白P-gp,OAT3,OATP-A,MRP1,MRP3肝脏转运蛋白肝脏转运蛋白P-gp,MRP2,BCRP,MDR3,MRP1OCT1,OATP-C,OATP-B,OATP8,OAT2肾脏转运蛋白肾脏转运蛋白P-gp,OAT4PEPT2存在于人体各处的转运蛋白存在于人体各处的转运蛋白肠道转运蛋白脑中转运蛋白肝脏转运蛋白肾脏转运蛋白存在于人体各37文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。转运蛋白转运蛋白存在组织存在组织底物底物抑制剂抑制剂P-gpIntestine,liver,kidney,brain,placenta,adrenal,testesDigoxinloperamidecyclosporineAtalinololvinblastineindinavirmitoxantronedanorubicintopotecanCyclosporineAVerapamilKetoconazoletacrolimus,elacridar(GF120918)BCRPIntestine,liver,breast,placentaMitoxantronedanorubicintopotecancoxorubicineCyclosporineAelacridarfumitremorgincMRP1Intestine,liver,kidney,brainvinblastineIndinaviradefovirdanorubicintopotecanNeed to add inhibitors hereChoudhuri&Klaassen(2006)International Journal of Toxicology,25;231-259转运蛋白的底物和抑制剂转运蛋白存在组织底物抑制剂P-gpIntestine,li38文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。TheallelefrequencyofthemostcommonnonsynonymousforEuropeanAmericanandAsiansProteinEuropeanAmerican(%)Asians(%)InfluxtransportersOCT1Val408Met(40.2)Val408Met(23.8)OCT2Ala270Ser(15.8)Ala270Ser(8.6)OAT3Val448Ile(1.3)Ile305Phe(3.5)OAT4Arg48STOP(2.2)OATP1A2Glu170Asp(1.9)Leu573Val(37.5)OATP2B1Gln312Arg(10.8)Gln312Arg(38.9)MATE2-kArg393STOP(0.9)Gln312Arg(38.9)OCT,阳离子转运蛋白;OAT,阴离子转运多肽;MATE,多药和毒素外排蛋白Theallelefrequencyofthemo39文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。TheallelefrequencyofthemostcommonnonsynonymousforEuropeanAmericanandAsiansProteinEuropeanAmerican(%)Asians(%)EffluxtransportersP-gpAla893Ser(43.8)Ala893Ser(45.0)MRP1Val353Met(0.5)Ala989Thr(0.5)MRP2Val417Ile(17.0)Val417Ile(11.7)MRP3Ser346Phe(2.5)Gly11Asp(0.8)BCRPGln141Lys(8.1)Gln141Lys(40.8)P-gp,P-糖蛋白;MRP,多药耐药相关蛋白;BCRP,乳腺癌耐药蛋白Theallelefrequencyofthemo40文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。研究实例分析研究实例分析研究实例分析41文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。目前主要的研究方法目前主要的研究方法候选基因候选基因(测序、基因芯片、荧光定量测序、基因芯片、荧光定量PCR等等)GWAS（Genome-wide association study）全基因组关联分析全基因组关联分析全基因组测序全基因组测序目前主要的研究方法候选基因(测序、基因芯片、荧光定量PCR等42文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床应用实例分析临床应用实例分析临床应用实例分析43文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。华法林适应症华法林适应症深静脉血栓机械心脏瓣膜修补预防中风高凝状态持续性房颤充血性心脏衰竭风湿性心脏瓣膜病动脉血栓形成华法林适应症深静脉血栓44文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。华法林华法林:用法用量用法用量&监测监测低剂量开始起始每天3mg患者用药教育趋于稳定调节到适合的INR值频繁监测INR(开始每日然后每周)如必要进行调整规律监测INR值（每1-4周）并调整华法林:用法用量&监测低剂量开始45文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。药代动力学的种族差异和个体差异培训ppt课件46文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。基因检测指导个体化用药基因检测指导个体化用药药物的代谢和药效受基因变异的影响较大。药物的代谢和药效受基因变异的影响较大。CYP2C9:CYP2C9:该酶的基因多态性会引起酶活性降低，导致华法林该酶的基因多态性会引起酶活性降低，导致华法林在体内暴露量增加，引起高出血风险在体内暴露量增加，引起高出血风险 11。VKORC1:VKORC1:华法林的作用靶点，华法林的作用靶点，VKORC1VKORC1的基因多态性已显示出的基因多态性已显示出对华法林的治疗效果有很大影对华法林的治疗效果有很大影响响2,32,3。1.CaldwellMD,BergRL,etal.EvaluationofgeneticfactorsforwarfarindosepredictionJ.Clin Med Res,2007,5(1):8-16.2.DAndreaG,DAmbrosioRL,PernaPDetal.ApolymorphismintheVKORC1geneisassociatedwthaninterindividualvariabilityinthedose-antociagulanteffectofwarfarinJ.Blood,2005,105:645-9.3.RostS,FreginA,IvaskviciusV,etal.MutationsinVKORC1causewarfarinresistanceandmultiplecoagulationfactordeficiencytype2J.Nature,2004,427(6974):537-41.基因检测指导个体化用药药物的代谢和药效受基因变异的影响较大。47文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。基因型预测起始剂量基因型预测起始剂量华法林钠(Coumadin)药品说明书中药品说明书中给出根据CYP2C9和VKORC1基因型可供选择的华法林初始剂量初始剂量。基因型预测起始剂量华法林钠(Coumadin)药品说明书中给48文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Figure 1.Weekly stable dose for 216 subjects is presented by combined CYP2C9 andVKORC1 genotype.10 WT indicates wild-type(common variant).Circulation.2011;124:2554-2559Figure1.Weeklystabledosef49文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。FDA华法林说明书华法林说明书FDA华法林说明书50文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。患者，男，52岁。主因“间断全身乏力、气短40余天”入院。诊断为：心房颤动；高血压3级，极高危。在充分抗凝的基础上给予胺碘酮转复。该患者口服华法林3mgqd三天后INR值仍为1.22不达标，逐增加华法林剂量为4.5mgqd。进行基因型检测，代谢酶CYP2C9为野生型，不携带*2或*3(Variantallele=0)，VKORC1-1639GA杂合型(Variantallele=1)，药师建议加大华法林用量。临床收到报告后继续监测INR值，服用华法林第6天，复查为1.24，逐将剂量调整为6mgqd，服用华法林第9天复查INR值为1.57，已较3天前升高，维持6mgqd继续监测INR值。服用华法林第13天查INR值为2.75，逐渐降低华法林剂量。出院时，华法林剂量为4.5qod-6mgqod，INR值控制在2-2.5。病历一病历一患者，男，52岁。主因“间断全身乏力、气短40余天”入院。诊51文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。药代动力学的种族差异和个体差异培训ppt课件52文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。一例房颤患者服用华法林的一例房颤患者服用华法林的药学监护药学监护姓名：褚姓名：褚XX 性别性别：男男 年龄年龄:65 岁岁 病历号病历号:223XXXX入院日期：入院日期：2013 年年2 月月18 日日入院情况：患者于入院情况：患者于3 年前无明显诱因出现心悸，行心电图示年前无明显诱因出现心悸，行心电图示T 波波倒置，未予特殊治疗倒置，未予特殊治疗,后症状好转。后症状好转。2 月余前患者心悸症状加重，月余前患者心悸症状加重，出现胸闷、心前区胀痛伴乏力出现胸闷、心前区胀痛伴乏力,就诊于我院，住院期间频繁发作就诊于我院，住院期间频繁发作房颤、房扑，于房颤、房扑，于2012 年年12 月月19 日行射频消融术日行射频消融术，术后规律服术后规律服用普罗帕酮、华法林治疗，用普罗帕酮、华法林治疗，20 天前患者晨起活动后出现乏力、天前患者晨起活动后出现乏力、憋气、心悸，持续不缓解憋气、心悸，持续不缓解,就诊于我院多次心电图示房颤、房扑，就诊于我院多次心电图示房颤、房扑，住院期间患者自行转复为窦性心律住院期间患者自行转复为窦性心律(持续持续4 天后转复天后转复)，转复过程，转复过程未出现长间歇，此后间断阵发房扑、房颤，未出现长间歇，此后间断阵发房扑、房颤，10 余分钟至数小时余分钟至数小时自行转为窦性心律。出院后患者规律口服普罗帕酮、美托洛尔及自行转为窦性心律。出院后患者规律口服普罗帕酮、美托洛尔及华法林，未再发心悸不适。华法林，未再发心悸不适。20 小时前患者劳累后出现心慌不适，小时前患者劳累后出现心慌不适，6 小时前就诊于我院急诊，心电图检查示心房扑动小时前就诊于我院急诊，心电图检查示心房扑动，3 小时前患小时前患者出现恶心、头胀不适，伴大汗、面色苍白，者出现恶心、头胀不适，伴大汗、面色苍白，1 分钟后突发意识分钟后突发意识丧失，持续丧失，持续 12 分钟后意识恢复分钟后意识恢复,现为进一步诊治入院。现为进一步诊治入院。一例房颤患者服用华法林的药学监护姓名：褚XX性别：男53文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。既往史既往：1月余前发现血压升高,药物控制可。否认冠心病、脑血管疾病、消化道溃疡及青光眼病史。否认肝炎、结核等传染病病史。无外伤、手术史。无输血史。否认药物、食物过敏史。有长期吸烟史。有早发心血管疾病家族史。既往史既往：1月余前发现血压升高,药物控制可。否认冠心病、54文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。入院诊断入院诊断：心律失常阵发性房扑、房颤；射频消融术后；晕厥原因待查快慢综合症可能；高血压病2级高危入院诊断入院诊断：心律失常55文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。基因型检测结果基因型检测结果56文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。个体化治疗方案CYP2C9*3-*1/*3：华法林代谢减弱(Variantallele=1)，华法林较为敏感VKORC1-1639AA：维生素K正常代谢(Variantallele=2)饮食情况：入院与出院饮食情况变化剂量建议：3/4维持剂量。1.5mg-1.5mg-2.25mg个体化治疗方案CYP2C9*3-*1/*3：华法林代谢减弱(57文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。关于基因型检测干预的一项对照研究*针对我院应用华法林的住院患者136人进行分析进行基因型检测59份未进行基因型检测77份出院时实际剂量与临床药师建议剂量显著相关（P=0.002）携带CYP2C9*3的患者出院时华法林的维持剂量较低携带VKORC1-1639GA的患者住院天数显著多于携带AA的患者*向倩，母光妍，赵楠，基因型检测干预对住院患者华法林抗凝治疗的影响，不良反应杂志，2014关于基因型检测干预的一项对照研究*针对我院应用华法林的住院58文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。抗血小板药物抵抗抗血小板药物抵抗 ：氯吡格雷：氯吡格雷实验室检查表明人群对同等剂量抗血小板药物治疗反应性存在差异，部分患者对氯吡格雷治疗反应低下治疗反应低下治疗反应低下治疗反应低下Gurbeletal.Circulation.2003;107:2908-13抗血小板药物抵抗：氯吡格雷实验室检查表明人群对同等剂量抗血59文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。氯吡格雷代谢个体差异氯吡格雷代谢个体差异lCYP2C19慢代谢者氯吡格雷的活化降低，活性代谢物减少，抗血小板活性降低l慢代谢者中间代谢者快代谢者、超快代谢者氯吡格雷代谢个体差异CYP2C19慢代谢者氯吡格雷的活化降低60文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。CYP2C19慢代谢型患者服用氯慢代谢型患者服用氯吡格雷疗效不充分吡格雷疗效不充分Mega JL et al.N Eng J Med 2009;3602009年初法国年初法国Mega率领的研究小组，在不同率领的研究小组，在不同CYP2C19基因型基因型ACS患者中，患者中，观察到慢代谢型患者随访一年的心血管事件率明显上升。观察到慢代谢型患者随访一年的心血管事件率明显上升。心梗心梗/卒中卒中/心血管死亡心血管死亡支架血栓形成支架血栓形成CYP2C19慢代谢型患者服用氯吡格雷疗效不充分MegaJ61文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。美国美国FDA关于波立维安全性警示关于波立维安全性警示美国FDA关于波立维安全性警示62文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。CPIC指南剂量建议指南剂量建议(ClinicalPharmacogeneticsImplementationConsortium)CPIC指南剂量建议63文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。谢谢!谢谢!64