第2章药物代谢动力学课件

第二章第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学 PharmacokineticsPharmacokinetics7/12/20241第第2 2章：药物代谢动力学（药动学）章：药物代谢动力学（药动学）药理学总论General Principles of Pharmacology第第1 1章：绪言章：绪言第第3 3章：药物效应动力学（药效学）章：药物效应动力学（药效学）第第4 4章：影响药物效应的因素章：影响药物效应的因素7/12/20242药理学教研室药物代谢动力学（药动学）Pharmacokinetics药物的体内过程血药浓度的变化及其规律7/12/20243药理学教研室1、药物在哪些体内过程需跨膜转运？被动转运时,具备哪些性质和特点的药物较容易“跨膜”？2、弱酸性药物容易在胃内被吸收，在小肠中(pH8)是否能被吸收？注射吗啡（pKa=7.9）引起的中毒在抢救时需要洗胃吗？为什么？重要问题next7/12/20244药理学教研室重要问题3、硝酸甘油缓解心绞痛，口服需要2.5 mg,而舌下含仅需要0.3mg,怎样解释？4、与血浆蛋白结合的药物具有哪些性质和特点？哪些病人的血浆蛋白量会减少？有何临床意义？next7/12/20245药理学教研室5、一病人连续服用抗凝血药华法令（血浆蛋白结合率BP=99）一周后又加服保泰松（BP=98），可能会发生什么后果？6、丙磺舒为什么能使青霉素的作用维持时间延长？NaHCO3 被用于抢救弱酸性药物中毒的根据是什么?next重要问题7/12/20246药理学教研室7、“一般情况下，弱碱性药物的Vd值较大,弱酸性药物的Vd 值较小”，这句话是否正确？为什么？8、肝“药酶”有哪些特点？药物经过第一步生物转化后其性质有什么变化？经第二步骤后又怎样？next重要问题7/12/20247药理学教研室9、你认为能在药物手册中查到t1/2值的药物是按一级动力学消除，还是按零级动力学消除？10、氯丙嗪的Vd=21L/kg,F=32%,有效浓度为500g/L,计算60kg 体重的病人一次口服多少mg能达有效浓度。临床实际能够这样服药吗？next重要问题7/12/20248药理学教研室11、某药按一级动力学消除，t1/2=2h,一次iv10mg后需要多长时间基本消除完毕(95%)?如果剂量增加10倍(100mg),基本消除完毕的时间是否也相应延长10倍?12、某君喝50度酒一瓶(500ml)，请计算需多长时间他体内的酒精可以消除完毕(99.9%)？(已知人体消除乙醇的最大能力平均为9ml/h，其它数据见教材附录)next重要问题7/12/20249药理学教研室需要掌握的基本概念1.首关消除 CYP2.肝药酶诱导与抑制3.药动学参数：F AUC Vd Ke t1/2 CL Css 房室模型4.一级动力学消除 零级动力学消除5.肝肠循环6.负荷剂量7/12/202410药理学教研室第一节 药物分子的跨膜转运 1.被动转运(Passive transport)，pKa 2.主动转运(Active transport)3.摄粒作用(Endocytosis)4.易化扩散（Facilitated diffusion）跨膜转运机制存在于药物的吸收、跨膜转运机制存在于药物的吸收、分布、分布、排泄等整个体内过程排泄等整个体内过程。7/12/202411药理学教研室被动转运(Passive transport)1.被动扩散被动扩散(Passivediffusion)Ficks定律：定律：扩散速度扩散速度R=(C1-C2)AkT 顺浓度梯度顺浓度梯度(膜两侧浓度相等时转运停止膜两侧浓度相等时转运停止)不耗能、无竞争性，不耗能、无竞争性，分子小，脂溶性强，分子小，脂溶性强，极性小的药物容易跨膜。极性小的药物容易跨膜。7/12/202412药理学教研室2.Handerson-Hasselbalch方程：方程：HA=H+A-A-HApKa=pH-logH+A-HAKa=HAA-=10pKa-pHBH+=H+BBBH+pKa=pH-logH+BBH+Ka=BH+B=10pKa-pH7/12/202413药理学教研室当pH=pKa 时：HA=A-B=BH+pKa 弱酸性或弱碱性药物有50解离时溶液的pH值。弱酸性药物在pH较低的环境中，非解离型多，容易跨膜，因而容易被吸收，在肾小管中也容易被再吸收；7/12/202414药理学教研室特例弱碱性药物Diazepam，pKa=3.3BH+B=103.38.3=1105BH+B=103.32.3101=在胃中在小肠中结论：地西泮在胃内和小肠中均易吸收7/12/202415药理学教研室特例弱酸性药物Acetaminophen，pKa=9.5HAA-=109.58.3=101HAA-=109.52.3=1071在胃中在小肠中结论：醋氨酚在胃内和小肠中均易吸收7/12/202416药理学教研室7/12/202417药理学教研室主动转运(Active transport)需载体、耗能、不受膜两侧药物浓度的影响，但具有饱和性，能被竞争性抑制（如青霉素与丙磺舒）。少数与正常代谢物相似的药物（如5-FU）的吸收，一些弱酸性药物的排泄（如PG），通过主动转运机制。7/12/202418药理学教研室第二节：药物的体内过程 一.药物的吸收 Absorption 二.药物的分布 Distribution 三.药物的生物转化 Biotransformation 四.药物的排泄 Excretion 7/12/202419药理学教研室1.Absorption药物从给药部位进入血液循环（体循环）的过程 大多数药物通过被动转运吸收。7/12/202420药理学教研室消化道吸收 首关消除首关消除(第一关卡效应第一关卡效应,firstpasselimination):某某些些脂脂溶溶性性较较高高或或在在肝肝内内代代谢谢灭灭活活的的药药物物在在吸吸收收过过程程中中,通通过过肠肠系系膜膜和和肝肝脏脏时时经经受受酶酶的的代代谢谢灭灭活活,使使进进入入体体循循环环的的有有效效药药量减少。量减少。舌下或直肠给药舌下或直肠给药,可使药物直接进入体可使药物直接进入体循环循环,无首过消除影响无首过消除影响,因此起效快，用因此起效快，用药量减少药量减少,不良反应也减轻。不良反应也减轻。7/12/202421药理学教研室首关消除7/12/202422药理学教研室给药途径对药物吸收的影响给药途径对药物吸收的影响 Per os,Per os,popo：方便、经济、安全方便、经济、安全,起效慢，需要起效慢，需要病人合作，病人合作，F F的影响因素较多，胃肠刺激性。的影响因素较多，胃肠刺激性。Intravenous,Intravenous,iviv ：起效快，起效快，F F及及CpCp高。易引起高。易引起不良反应，只适用于可溶性药物。不良反应，只适用于可溶性药物。肌内肌内(Intramuscular,(Intramuscular,imim););皮下皮下(Subcutaneous,(Subcutaneous,scsc););局部局部(Topical application);(Topical application);呼吸道呼吸道(Respiratory inhaled);(Respiratory inhaled);经皮经皮(Transdermal);(Transdermal);动脉动脉(Intraarterial,ia)(Intraarterial,ia)7/12/202423药理学教研室2.Distribution 血浆蛋白结合血浆蛋白结合(plasmaproteinbinding)血脑屏障血脑屏障(blood-brainbarrier)胎盘屏障胎盘屏障(placentabarrier)7/12/202424药理学教研室与血浆蛋白结合的药物性质和特点暂失药理活性(NoPharmacologiceffects)；不能被动转运(NoPassiveTransport)(不易穿透血管壁，不易透过血脑屏障，也不易被肾小球滤过)；有 饱 和 性(Saturation)(Saturation)，结 合 是 竞 争 性(Competition)(Competition)的；可以再解离(Reversible)Reversible)(是一种储存形式)7/12/202425药理学教研室药物与血浆蛋白结合的临床意义 血浆蛋白结合率(BP)高的药物联合应用时可能互相竞争结合蛋白（主要是白蛋白）,容易发生毒性反应(因游离型药物浓度增高)；同理,血浆蛋白减少的病人(如老年人，慢性肾炎，肝硬化等),若按常规剂量给药也容易发生中毒。7/12/202426药理学教研室3.Biotransformation吸收吸收代谢代谢(Metabolism)排泄排泄第一相反应第一相反应第二相反应第二相反应氧化、还原、水解氧化、还原、水解药物药物结合结合转为活性转为活性结合结合药物药物保持活性保持活性结合结合失活失活结合结合药物药物脂溶性脂溶性水溶性水溶性(Lipophilic)(Hydrophilic)代谢产物药物7/12/202427药理学教研室生物转化生物转化分为两步（或两相）:第一步骤：是氧化、还原或水解过程；此步产物多数活性消失或减弱,只有少数仍具有活性,甚至产生毒性,也有少数药本身无活性,须通过转化成为活性形式；第二步骤：结合过程,产物的药理活性全部消失或减弱,极性增大,易被排除出体外。7/12/202428药理学教研室肝药酶肝药酶细胞色素细胞色素P-450酶系统酶系统(CYP450)是促进药物生物转化的主要酶系统专一性低,能代谢许多脂溶性较高的药物，但个体差异大其活性能被苯巴比妥等药物促进，使药效减弱或产生耐受酶的诱导作用能被氯霉素等药物抑制活性，使药效增强或发生中毒酶的抑制作用7/12/202429药理学教研室药物代谢中特别重要的药物代谢中特别重要的CYP酶酶 CYP3A4CYP2D6CYP2E1CYP2C9CYP2C19CYP2A6CYP1A27/12/202430药理学教研室4.Excretion 1.1.肾小球过滤：肾小球过滤：主要排泄方式主要排泄方式 影响重吸收的因素影响重吸收的因素2.2.肾小管分泌：肾小管分泌：主动转运（弱酸类通道，主动转运（弱酸类通道，弱碱类通道弱碱类通道)，有有饱和性饱和性,可被竞争抑制可被竞争抑制3.3.胆汁排泄胆汁排泄 肝肠循环肝肠循环(Hepato-enteral(Hepato-enteral circulation)circulation)4.4.其它：其它：肺，肠道，乳汁肺，肠道，乳汁等排泄途径等排泄途径7/12/202431药理学教研室影响重吸收的因素影响重吸收的因素极性大、水溶性强、解离型的药物不易被重吸收，排泄速度较快;尿液pH改变对弱酸或弱碱性药物重吸收具有重要的影响：碱化尿液可加速弱酸性药物的排泄。7/12/202432药理学教研室胆汁排泄 Biliaryexcretion 属于主动转运过程，同类药物之间可发生竞争。有肝-肠循环的药物,作用时间可延长,若是刺激性药物,则可引起消化道不适等不良反应。7/12/202433药理学教研室第三节：体内药量变化的时间过程及药动学基本参数时量关系时效关系血药浓度时间曲线（峰值浓度、达峰时间、消除半衰期、曲线下面积等）7/12/202434药理学教研室药动学基本参数 1.消除半衰期（消除半衰期（t1/2，eliminationhalf-life）t1/20.693/ket1/2=0.693/血药浓度下降一半的时间。血药浓度下降一半的时间。2速率过程与速率过程与速率常数速率常数(Ka、Ke）dC/dt=KC(一级速率过程一级速率过程)dC/dt=K0(零级速率过程零级速率过程)7/12/202435药理学教研室药动学参数3.血药浓度时间血药浓度时间曲线下面积曲线下面积（AreaUndertheCurve，AUC）4生物利用度生物利用度（theFractionofBioavailability,F）不不同同剂剂型型的的药药物物能能吸吸收收并并通通过过首首关关消消除除后后进进入入体体循环的有效药物的相对份量及速度。循环的有效药物的相对份量及速度。()=/100A:进入体循环的药量进入体循环的药量,mg;D:服药剂量服药剂量,mgFAUCpo/AUCiv或或FAUC受试受试/AUC参比参比7/12/202436药理学教研室7/12/202437药理学教研室5 5表观分布容积表观分布容积（apparent apparent V Volume of olume of D Distribution,istribution,Vd Vd）药药物物吸吸收收达达到到平平衡衡时时或或稳稳态态时时,按按血血药药浓浓度度(p)p)推推算算体体内内药药物物总总量量()在在理理论论上上应应占占有有的体液容积。的体液容积。Vd(L)=Vd(L)=(mg)/(mg)/p(mg/L)p(mg/L)用途：反映药物在体内的分布 调整剂量 估算血容量或体液量药动学参数7/12/202438药理学教研室6 6血浆清除率血浆清除率（plasma plasma ClClearance,CLearance,CL）CLA/AUC或或CLKeVd每单位时间内机体能将多少体积血中的某每单位时间内机体能将多少体积血中的某药物清除干净药物清除干净。7稳态血药浓度稳态血药浓度（steadystateplasmaconcentration,Css，坪浓度坪浓度）平均稳态血药浓度（平均稳态血药浓度（Css）Css=FD/KeVd=1.433t1/2FD/Vd 药动学参数7/12/202439药理学教研室7/12/202440药理学教研室第四节：药物消除动力学消除（消除（EliminationElimination）是指排泄、生物是指排泄、生物转化转化(也包括分布也包括分布)的总和。消除的结果是的总和。消除的结果是血药浓度不断降低。血药浓度不断降低。一级动力学消除一级动力学消除 first-order first-order kineticskinetics零级动力学消除零级动力学消除 zero-order zero-order kineticskinetics7/12/202441药理学教研室7/12/202442药理学教研室dCdt=n=1时，t =ln2/ke=0.693/ke 即t 是常数 keCn积分得：当Ct=C0/2时，t=t 1/2取对数：lnCt=lnC0 ketCt=C0 e-ket=keCdCdt=keC1一级动力学一级动力学:7/12/202443药理学教研室一级动力学消除的特点 进进入入体体内内的的药药量量未未超超过过机机体体最最大大消消除除能能力力;药药物物按按一一定定的的比比例例(恒恒比比)消消除除；p p愈愈高高，消消除速度愈快；除速度愈快；1/21/2是常数，是常数，t t1/21/2=0.693/ke=0.693/ke；一一次次给给药药需需经经5 5个个t t1/21/2后后,体体内内药药物物基基本本消消除除完完毕毕(95%)(95%)，若若多多次次定定量量定定时时给给药药,也也需需5 5个个1/21/2后后,p p可以达到稳定状态可以达到稳定状态(ss)ss)；多多次次给给药药时时,若若增增加加剂剂量量,并并不不能能缩缩短短达达到到ssss的时间的时间,也不能按比例延长消除时间。也不能按比例延长消除时间。为曲线，为曲线，lnln为直线。为直线。7/12/202444药理学教研室dCdt=n=0时，t =0.5C0/k0 keCn积分得：当Ct=C0/2时，t=t 1/2Ct=C0 k0t=k0dCdt=k0C0零级动力学零级动力学:即t 与初始药物浓度（C0）呈正比7/12/202445药理学教研室进入体内的药量超过机体的最大消除能力,机体按最大速度(Vmax)消除药物(恒速)；1/21/2与血药浓度有关：1/21/2=0.50/k，初始血药浓度越高，1/21/2越长；当p降至机体最大消除能力以下时，转为一级动力学消除；增加用药剂量,可超比例增加血药浓度和超比例延长药物消除完毕的时间。易发生毒性反应。零级动力学消除的特点 7/12/202446药理学教研室连续多次（恒速）给药的血药浓度变化特点 1.1.恒恒速速静静脉脉滴滴注注：经经个个t t1/2,1/2,CpCp达达到到ssss：ss=1.44ss=1.441/21/2/d d2.2.定定时时定定量量多多次次给给药药:也也经经个个t t1/2,1/2,CpCp达达到到ss,ss,浓度在浓度在maxmax和和minmin之间波动。之间波动。3.3.采用采用负荷剂量负荷剂量可使血药浓度在短时间（一可使血药浓度在短时间（一个个t t1/21/2）达到）达到ssss。但但只适用于毒性较小、只适用于毒性较小、半衰期较长，需要迅速起效的药物半衰期较长，需要迅速起效的药物 7/12/202447药理学教研室7/12/202448药理学教研室负荷剂量（负荷剂量（LoadingDose,Dl）DlAssD0/(1-e-Ke)当给药间隔等于半衰期当给药间隔等于半衰期:DlD0/(1-e-0.693/t1/2t1/2)D0/(1-e-0.693)=2D0(即即“首剂加倍首剂加倍”)当静脉滴注给药：当静脉滴注给药：l=Ass=CssVd=R/Ke=1.441/2 即即将将第第一一个个1/2内内静静滴滴药药量量的的1.44倍倍在在开开始始时推注即可。时推注即可。7/12/202449药理学教研室房室模型 Compartment Model衡衡量量药药物物在在体体内内的的转转运运分分布布特特征征，是是一一个个抽抽象象的数学概念。的数学概念。按药物在体内的转运速率的不同，可分为按药物在体内的转运速率的不同，可分为一室一室模型模型、二室模型二室模型或多室模型。大多数药物在体或多室模型。大多数药物在体内的转运和分布特征比较符合二室模型。内的转运和分布特征比较符合二室模型。中央室中央室指血流丰富、药物分布很快与血液达到指血流丰富、药物分布很快与血液达到平衡的组织器官：心、肝、肾、肺、脑等；平衡的组织器官：心、肝、肾、肺、脑等；周边室周边室指血流量较少、药物穿透速率慢的组织指血流量较少、药物穿透速率慢的组织器官，如脂肪、骨骼、静止时的肌肉组织等。器官，如脂肪、骨骼、静止时的肌肉组织等。7/12/202450药理学教研室7/12/202451药理学教研室7/12/202452药理学教研室7/12/202453药理学教研室弱酸性药物弱酸性药物A A在小肠吸收的情况在小肠吸收的情况药物药物A：pKa=4.0小肠内：小肠内：HAA-=104.08.0=1104 小肠内小肠内 血液膜104 WM 6.02 1023A-1 WM 6.02 1023HA HA1 WM 6.02 1023A-103 WM 6.02 1023pH=8.0pH=7.47/12/202454药理学教研室根据公式：dpp则：dp21L/kg0.5mg/L 32.8mg/kg 若一次服药即达到有效浓度，则需要32.8mg/kg60kg1968mg。（实际上需要多次给药后才能达到有效水平，这样比较安全）7/12/202455药理学教研室一级动力学：一级动力学：lnlnt tlnln0 0ke t ke t 而而p pd,d,即即 0 010mg10mgd d t t0 0（1 195%95%）0.5mg0.5mgd d 一级动力学的一级动力学的keke0.6930.693 t t1/21/2 则上式成为：则上式成为：ln(0.5mgln(0.5mgd)d)ln(10mgln(10mgd)d)(0.693(0.693 t t1/21/2)t)t t t4.32t4.32t1/21/2 4.322(h)4.322(h)8.64(h)8.64(h)若剂量增加若剂量增加1010倍倍，则，则 0 0100mg100mgd d t t0 0（1 195%95%）5mg5mgd d 计算得到的计算得到的结果相同结果相同（8.64h8.64h）7/12/202456药理学教研室若剂量增加若剂量增加1010倍后，消除到同等水平，即：倍后，消除到同等水平，即：0 0100mg100mgd d 而而t t10mg(110mg(195%)95%)d d0.5mg0.5mgd d 则则ln(0.5mgln(0.5mgd)d)ln(100mgln(100mgd)d)(0.693(0.693 t t1/21/2)t)t t t7.64 t7.64 t1/21/2 7.642(h)7.642(h)15.28(h)15.28(h)可可见见，按按一一级级动动力力学学消消除除的的药药物物，在在剂剂量量增增加加1010倍倍时时，消消除除到到原原剂剂量量时时的的相相同同水水平平的的时时间间并并不不能能相应延长相应延长1010倍，而只会延长约倍左右。倍，而只会延长约倍左右。7/12/202457药理学教研室从从教教材材附附录录中中得得到到：乙乙醇醇的的80%（但但一一次次超超过过11g,则接近则接近100），），t t1/21/2 0.24h吸收的乙醇有：吸收的乙醇有：500ml50100250mlVmax平平均均为为ml/h，体体内内乙乙醇醇超超过过9ml时时按按零零级级动力学消除，即按机体最大消除速度消除。动力学消除，即按机体最大消除速度消除。(250ml9ml)9ml/h26.78h26.78h以后，转入一级动力学消除：以后，转入一级动力学消除：09mlVdt250ml(199.9%)Vd0.25mlVd同样：同样：ln(0.25mlVd)ln(9mlVd)(0.693t t1/21/2 )tt1.24(h)总的消除时间是：总的消除时间是：26.781.2428.02(h)7/12/202458药理学教研室