神经递质专题知识讲座培训课件

概概 念念神经递质神经递质 神经末梢所释放的特殊化学物质，神经末梢所释放的特殊化学物质，该物质能跨过突触间隙作用于神经元或该物质能跨过突触间隙作用于神经元或效应细胞上的特异性受体，从而完成信效应细胞上的特异性受体，从而完成信息传递功能的信使物质。息传递功能的信使物质。7/11/20241神经递质专题知识讲座但是但是 一种化学物质要确定为神经递质必须符合下列条件：一种化学物质要确定为神经递质必须符合下列条件：7/11/20242神经递质专题知识讲座 递质必须在神经元内合成，并储存在递质必须在神经元内合成，并储存在神经末梢，同时存在合成该递质的底神经末梢，同时存在合成该递质的底物和酶。物和酶。神经递质的确定必须符合的条件7/11/20243神经递质专题知识讲座 递质的释放依靠突触前神经去极化和递质的释放依靠突触前神经去极化和Ca2+进入突触前末梢。进入突触前末梢。神经递质的确定必须符合的条件7/11/20244神经递质专题知识讲座 突触后膜存在特异的受体，被相应的递突触后膜存在特异的受体，被相应的递质激活后膜电位发生改变。质激活后膜电位发生改变。神经递质的确定必须符合的条件7/11/20245神经递质专题知识讲座 释放至突触间隙的递质有适当的失活释放至突触间隙的递质有适当的失活机制。机制。神经递质的确定必须符合的条件重摄取重摄取酶解酶解弥散弥散7/11/20246神经递质专题知识讲座 递质的作用可以被外源性受体竞争递质的作用可以被外源性受体竞争性拮抗剂以剂量依赖方式阻断，或性拮抗剂以剂量依赖方式阻断，或被受体激动剂模拟。被受体激动剂模拟。神经递质的确定必须符合的条件7/11/20247神经递质专题知识讲座但神经肽但神经肽,NO,CO,NO,CO等不断被发现的信息等不断被发现的信息传递物质传递物质,并不完全符合以上条件并不完全符合以上条件,用用此标准判断一个神经信息活性物质是此标准判断一个神经信息活性物质是否为神经递质并不完善否为神经递质并不完善7/11/20248神经递质专题知识讲座 一、神经递质分类一、神经递质分类神经肽神经肽经典神经递质经典神经递质 氨基酸类：氨基酸类：谷氨酸谷氨酸 天冬氨酸天冬氨酸 -氨基丁酸氨基丁酸 甘氨酸甘氨酸 乙酰胆碱乙酰胆碱 单胺类：单胺类：多巴胺多巴胺 去甲肾上腺素、去甲肾上腺素、肾上腺素肾上腺素 5-羟色胺羟色胺是生物体内主要起着信息传递作用的是生物体内主要起着信息传递作用的生物活性生物活性多肽多肽，分布于神经组织也可存在于其它组织。，分布于神经组织也可存在于其它组织。下丘脑释放激素类、神经垂体激素类、下丘脑释放激素类、神经垂体激素类、阿片类、阿片类、垂体肽类、脑肠肽类等垂体肽类、脑肠肽类等其他类其他类NO、CO、组胺和腺苷、前列腺素等7/11/20249神经递质专题知识讲座神经肽（神经肽（neuropeptideneuropeptide）:生物体内主要起着信息传生物体内主要起着信息传递作用的生物活性多肽，分布递作用的生物活性多肽，分布于神经组织也可存在于其它组于神经组织也可存在于其它组织。按其作用方式不同分别起织。按其作用方式不同分别起着递质、调质、激素的作用。着递质、调质、激素的作用。7/11/202410神经递质专题知识讲座脑内神经递质含量比较氨基酸类递质氨基酸类递质(molmol级级)胆碱与单胺类递质胆碱与单胺类递质(nmol(nmol级级)神经肽神经肽(pmol)(pmol)级级其其他他类类递递质质(NO(NO、COCO、组组胺胺和和腺苷腺苷)7/11/202411神经递质专题知识讲座二、神经递质的代谢（一）合成（一）合成（二）储存（二）储存（三）释放（三）释放（四）失活（四）失活7/11/202412神经递质专题知识讲座（一）合成（一）合成底物和酶是合成的限速因素底物和酶是合成的限速因素小分子递质在突触前末梢突触前末梢由底物经酶催化合成。酶在胞体内合成，经慢速轴浆运输方式运输到末梢，底物通过胞膜的转运蛋白摄入。7/11/202413神经递质专题知识讲座合成原料合成原料:底物底物+酶酶合成速度受限速酶和底物摄入速度的调节合成速度受限速酶和底物摄入速度的调节合成部位合成部位:突触前末梢突触前末梢合成合成合成酶：合成酶：胞体内合成胞体内合成,慢速轴浆运输慢速轴浆运输(0.55mm/d)末梢末梢底物：底物：通过胞膜通过胞膜上的转运蛋白上的转运蛋白(或或转运系统转运系统)摄入摄入小分子递质小分子递质(经典递质经典递质)+经典递质经典递质7/11/202414神经递质专题知识讲座 神经元不能合成胆碱，神经元不能合成胆碱，合合成成ACh的的胆胆碱碱5085%来来自自突突触触前前膜膜的的重重摄摄取取，这这些些胆胆碱碱是是由由突突触间隙触间隙ACh经酶解后产生的。经酶解后产生的。7/11/202415神经递质专题知识讲座合成原料合成原料:氨基酸氨基酸合成部位合成部位:胞体内胞体内合成合成大分子递质大分子递质(神经肽神经肽)合成大分子前体合成大分子前体运输运输裂解酶裂解、修饰裂解酶裂解、修饰末梢末梢大分子递质大分子递质(神经肽神经肽)胞体内胞体内7/11/202416神经递质专题知识讲座早早神经肽的生物合成神经肽的生物合成中中晚晚三个时期三个时期神经肽前体神经肽前体的合成的合成形成二硫键、形成二硫键、糖基化、磷糖基化、磷酸化、硫酸酸化、硫酸化化内蛋白酶水内蛋白酶水解阶段解阶段,参参加该阶段水加该阶段水解蛋白酶总解蛋白酶总称为内切酶称为内切酶外肽酶作用和修外肽酶作用和修剪下，进行剪下，进行a-N-a-N-乙酰化，乙酰化，a-a-酰胺酰胺化，和形成焦谷化，和形成焦谷氨酸，从而形成氨酸，从而形成有活性的神经肽。有活性的神经肽。细胞核、核细胞核、核糖体，内质糖体，内质网，高尔基网，高尔基器器高尔基复高尔基复合体、分合体、分泌颗粒泌颗粒主要在分泌颗主要在分泌颗粒或囊泡中进粒或囊泡中进行行7/11/202417神经递质专题知识讲座 囊泡储存囊泡储存是递质储存的主要方式递质合成后通过囊泡转运体储存在囊泡内（二）储存（二）储存聚集在突触前膜活动区7/11/202418神经递质专题知识讲座 突突 触触 囊囊 泡泡小清亮突触囊泡 圆形（S型）扁平（F型）多形性 颗粒囊泡 小颗粒囊泡 大致密核心7/11/202419神经递质专题知识讲座7/11/202420神经递质专题知识讲座突触囊泡与神经递质神经神经递质递质AChGlutamateGABA?CAPeptides小泡小泡形态形态清亮球型清亮球型30-6030-60清亮扁清亮扁平平有衣小有衣小泡泡小致密小致密核心核心40-40-6060大致密大致密核心核心中致密中致密核心核心80-80-1001007/11/202421神经递质专题知识讲座（三）释放（三）释放囊泡释放是递质释放的主要方式主要依靠主要依靠Ca2+的囊泡释放的囊泡释放小分子递质释放的比神经肽快，因为储存小分子递质的清亮囊泡常锚靠在突触前膜的活性带 在钙离子口10nm处Ca2+升高到100-200um时即可触发囊泡的胞裂外排7/11/202422神经递质专题知识讲座融合和胞吐融合和胞吐着位着位停靠停靠依赖依赖Ca2+的释放的释放动员和解锚7/11/202423神经递质专题知识讲座 递质释放的突触前调制 递质的释放受自身受体或异源递质的释放受自身受体或异源受体的调节。突触前自身受体受体的调节。突触前自身受体无论是促代谢型受体或离子通无论是促代谢型受体或离子通道偶联型受体，激活后产生二道偶联型受体，激活后产生二种效应种效应7/11/202424神经递质专题知识讲座负反馈的调节机制负反馈的调节机制一种效应是一种效应是Ca2+通道关闭，通道关闭，或者或者K+通道开放使膜超极化，通道开放使膜超极化，Ca2+内流减少，以致递质释内流减少，以致递质释放减少，以限制递质释放的数放减少，以限制递质释放的数量，避免突触后神经元过度兴量，避免突触后神经元过度兴奋和突触后受体的失敏。奋和突触后受体的失敏。7/11/202425神经递质专题知识讲座正反馈的调节机制正反馈的调节机制另一种效应是使突触前另一种效应是使突触前膜去极化，膜去极化，Ca2+通道通道开放，开放，Ca2+内流增加，内流增加，导致递质释放增加。导致递质释放增加。7/11/202426神经递质专题知识讲座 在脑内，突触前在脑内，突触前N-AChR主要主要作为异源受体，增加作为异源受体，增加NA、DA、Glu和和GABA的释放。的释放。7/11/202427神经递质专题知识讲座递质释放递质释放释放速度释放速度 取决于递质分子的大小取决于递质分子的大小释放形式释放形式 囊泡释放囊泡释放 非囊泡释放非囊泡释放释放调节释放调节 受自身受体受自身受体 异身受体的调节异身受体的调节7/11/202428神经递质专题知识讲座（四）失活（四）失活必要性：必要性：释放到突触间隙的递质必须迅速移去，否则突触后神经元不能对随机而来的信号发生反应，况且受体持续暴露在递质作用下，几秒后失敏，使递质传递效率降低方式方式：重摄取、酶解、弥散注意：注意：神经肽主要酶解，一般无重摄取7/11/202429神经递质专题知识讲座重摄取：重摄取：氨基酸类递质可被神经元、胶质氨基酸类递质可被神经元、胶质细胞重摄取细胞重摄取单胺类递质仅被神经元重摄取单胺类递质仅被神经元重摄取 酶解酶解：乙酰胆碱的失活主要依靠酶解乙酰胆碱的失活主要依靠酶解弥散：弥散：7/11/202430神经递质专题知识讲座转运体转运体膜转运体膜转运体囊泡转运体囊泡转运体7/11/202431神经递质专题知识讲座存在部位存在部位:神经元神经元 胶质细胞胶质细胞 周围组织周围组织本质：本质：膜蛋白膜蛋白,由约由约600600个氨基酸个氨基酸组成组成,依赖细胞内外依赖细胞内外NaNa+的电化学梯的电化学梯度提供转运动力度提供转运动力,需要需要ClCl-或或K K+共同共同转运转运膜转运体膜转运体(plasma membrane transporter)(plasma membrane transporter)7/11/202432神经递质专题知识讲座 膜转运体有两大家族膜转运体有两大家族:Na+/Cl-依赖性递质转运体家族依赖性递质转运体家族 Na+/K+依赖性递质转运体家族依赖性递质转运体家族7/11/202433神经递质专题知识讲座 Na+/Cl-依赖性递质转运体家族依赖性递质转运体家族:去甲肾上腺素转运体去甲肾上腺素转运体(NET)多巴胺转运体多巴胺转运体(DAT)5-羟色胺转运体羟色胺转运体(SERT或或5-HTT)-氨基丁酸转运体氨基丁酸转运体(GAT1-3)脯氨酸转运体脯氨酸转运体(PROT)牛磺酸转运体牛磺酸转运体(Taurt或或rB16a)甘氨酸转运体甘氨酸转运体(GLYT1a,-b,-c或或GLYT2)7/11/202434神经递质专题知识讲座分子结分子结构构:该家族转运体有相似的分子结构该家族转运体有相似的分子结构;即有即有12个跨膜区段个跨膜区段(TM1 TM12)或或11个跨膜区段个跨膜区段(TM2 TM12),跨膜区段由跨膜区段由1525个疏水氨基酸组成个疏水氨基酸组成;并在跨膜区形成并在跨膜区形成-螺旋螺旋 N端和端和C端位于细胞内端位于细胞内,7/11/202435神经递质专题知识讲座N N端的端的TMTM1 1TMTM4 4分子分子 可能涉及可能涉及NaNa+/ClCl-转运转运,TM TM7 7TMTM12 12 是底物转运的识别部位是底物转运的识别部位,转运体抑制剂的结合部位转运体抑制剂的结合部位 转运体进行转运的动力转运体进行转运的动力:细胞膜细胞膜NaNa+/K/K+-ATP-ATP酶的活动酶的活动 使细胞内外形成使细胞内外形成NaNa+的电化学梯度差的电化学梯度差 启动启动NaNa+/ClCl-依赖性递质转运体的依赖性递质转运体的转运转运7/11/202436神经递质专题知识讲座 转运体的转运过程转运体的转运过程:以以DA为例为例:转运转运 1分子分子DA 胞内胞内 2个个 Na+1个个 Cl-同向转运同向转运7/11/202437神经递质专题知识讲座依依靠靠细细胞胞膜膜Na+/K+-ATP酶酶活活动动所所形形成成的的细细胞胞内内外外Na+的的电电化化学学梯梯度度，每每转转运运1个个分分子子递递质质伴伴随随2个个Na+和和1个个 Cl-进入细胞进入细胞。7/11/202438神经递质专题知识讲座 Na+/K+依赖性递质转运体家族依赖性递质转运体家族:包扩包扩3 3种种Glu转运体转运体:动物动物 人类人类 GLAST GLAST1 1(大鼠大鼠)EAAT)EAAT1 1 GLT GLT1 1 (大鼠大鼠)EAAT)EAAT2 2 EAAC EAAC1 1(兔、大鼠兔、大鼠)EAAT)EAAT3 3 EAAT EAAT4 4、EAATEAAT5 5 7/11/202439神经递质专题知识讲座每每转转运运1分分子子谷谷氨氨酸酸伴伴随随2个个Na+进进入入细细胞胞和和1个个K+从从胞胞内移出。内移出。目目前前认认为为EAAT4和和EAAT5兼兼有有转转运运体体和和离离子子通通道道的的双双重功能。重功能。7/11/202440神经递质专题知识讲座人的人的EAAT3和大鼠和大鼠GLT:1分子分子Glu 胞内转运胞内转运 2个个Na+、1个个H+同向转运同向转运 1个个K+、1个个OH-反向转反向转运运7/11/202441神经递质专题知识讲座（三）膜转运体的功能的调节（三）膜转运体的功能的调节 蛋白激酶（蛋白激酶（PKC，PKA）的）的调节：调节：转运体的分子结构中有磷酸转运体的分子结构中有磷酸化位点，化位点，PKC通过磷酸化负性通过磷酸化负性调节膜转运体在膜上的密度和调节膜转运体在膜上的密度和活性，抑制相应递质的重摄取。活性，抑制相应递质的重摄取。7/11/202442神经递质专题知识讲座 电压依赖性的调节电压依赖性的调节：转运体的转运速率在膜转运体的转运速率在膜超极化时增加，膜去极化超极化时增加，膜去极化时减少，而这种电压依赖时减少，而这种电压依赖性受突触前受体活动的影性受突触前受体活动的影响。响。7/11/202443神经递质专题知识讲座例如：突触前例如：突触前D2多巴胺受体多巴胺受体激活使内向整流激活使内向整流K+通道开放，通道开放，导致短暂的膜超极化，导致短暂的膜超极化，DAT重摄取的速度增加。重摄取的速度增加。D2受体拮抗剂可以减少受体拮抗剂可以减少DAT的活动。的活动。7/11/202444神经递质专题知识讲座 温度依赖性的调节温度依赖性的调节：温温度度降降低低，转转运运体体的的转转运运能力也随之下降。能力也随之下降。如如将将纹纹状状体体的的温温度度从从37oC降降至至25oC，DAT的的亲亲和和力力中中度减少，转运速率降低。度减少，转运速率降低。7/11/202445神经递质专题知识讲座 膜膜转转运运体体也也可可以以在在细细胞胞内内高高Na+、膜膜去去极极化化或或药药物物作作用用下下反反向向转转运运，将将细细胞胞内内递递质释放至细胞外。质释放至细胞外。7/11/202446神经递质专题知识讲座（四）囊泡转运体（四）囊泡转运体(vesicular neurotransmitter transporters，VNTs)囊泡单胺类转运体（囊泡单胺类转运体（VMAT）囊泡乙酰胆碱转运体囊泡乙酰胆碱转运体(VAChT)囊泡抑制性氨基酸（囊泡抑制性氨基酸（GABA/甘氨酸）甘氨酸）转运体转运体(VGAT、VIAAT)囊泡谷氨酸转运体囊泡谷氨酸转运体7/11/202447神经递质专题知识讲座 中枢单胺类囊泡转运体可转运中枢单胺类囊泡转运体可转运:5-HT、DA、NA、A、HA VAChT的氨基酸与的氨基酸与VMAT1、VMAT2有有43%的同源性的同源性 来自相同的基因家族来自相同的基因家族;都有都有12个跨膜螺旋区段个跨膜螺旋区段,N端和端和C端都位于胞浆内端都位于胞浆内 VGAT(大鼠大鼠)和和VIAAT(小鼠小鼠)与与VMAT、VAChT不属于同一基因家族不属于同一基因家族7/11/202448神经递质专题知识讲座 囊泡转运过程首先需要囊泡转运过程首先需要ATP驱动的驱动的H+泵，泵，使囊泡内聚集高浓度的使囊泡内聚集高浓度的H+，囊泡内液呈微酸，囊泡内液呈微酸性，在囊泡膜内外形成电化学梯度，依此为动性，在囊泡膜内外形成电化学梯度，依此为动力，转运体将递质与囊泡内力，转运体将递质与囊泡内H+进行交换，递进行交换，递质得以进入囊泡。质得以进入囊泡。7/11/202449神经递质专题知识讲座7/11/202450神经递质专题知识讲座神经肽的失活神经肽的失活神经肽一般无重摄取机制，酶促降神经肽一般无重摄取机制，酶促降解是神经肽的主要失活方式解是神经肽的主要失活方式氨肽酶（氨肽酶（aminopeptidase ）羧肽酶（羧肽酶（carboxypeptidase ）内肽酶（内肽酶（endopeptidase ）7/11/202451神经递质专题知识讲座例如脑啡肽的失活例如脑啡肽的失活 TyrGlyGlyPheMet 氨肽酶氨肽酶 羧肽酶羧肽酶7/11/202452神经递质专题知识讲座血管紧张素血管紧张素 血管紧张素原血管紧张素原 （肝脏）（肝脏）14肽肽 肾素（肾近球细胞）肾素（肾近球细胞）血管紧张素血管紧张素I 10肽肽 转化酶（肺血管）转化酶（肺血管）血管紧张素血管紧张素II 8肽肽 血管紧张素酶血管紧张素酶A 血管紧张素血管紧张素III 7肽肽7/11/202453神经递质专题知识讲座经典神经递质经典神经递质 神经肽神经肽分子分子 小（小（100数百）数百）大（数百大（数百数千）数千）含量含量 10-910-10 mol/mg 10-1210-15 mol/mg囊泡囊泡 小透亮（小透亮（3050nm）大致密大致密（80100nm）合成合成 胞体和末梢胞体和末梢 胞体胞体 释放释放 低频刺激、快低频刺激、快 高频、比前者慢高频、比前者慢失活失活 重摄取、酶解、弥散重摄取、酶解、弥散 酶促降解酶促降解功能功能 迅速而精确迅速而精确 缓慢而持久缓慢而持久7/11/202454神经递质专题知识讲座