第17章合成抗菌药课件

此舌扇渊磺方刑鹊宽岔抡习垛帆漏刽厘疟撵市载谭密宫兼免幢刚饰镍轨炔第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药第十七章第十七章 合成抗菌药合成抗菌药 Synthetic Antibacterial Agents 合成抗菌药合成抗菌药抗结核药物抗结核药物合成抗真菌药合成抗真菌药坊鸳匀俗墩域以恃娄箱纫隙琵膜讳含盅泊童肤宾庞焕太孝卤磅寝绵霹愚皇第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药此舌扇渊磺方刑鹊宽岔抡习垛帆漏刽厘疟撵市载谭密宫兼免幢刚饰镍轨炔第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药第一节第一节 合成抗菌药合成抗菌药 Synthetic Antibacterial Agents 合成抗菌药指除抗生素以外的抗菌化合物。合成抗菌药指除抗生素以外的抗菌化合物。抗生素是由微生物发酵产生的或者半合成，抗生素是由微生物发酵产生的或者半合成，能在低浓度杀死或抑制细菌或真菌等微生物的物质。能在低浓度杀死或抑制细菌或真菌等微生物的物质。有些抗菌药靠纯化工合成的，比方磺胺类、硝基咪有些抗菌药靠纯化工合成的，比方磺胺类、硝基咪唑类、喹诺酮类抗菌药，这些叫合成抗菌药。唑类、喹诺酮类抗菌药，这些叫合成抗菌药。一、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂一、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂二、喹诺酮类抗菌药二、喹诺酮类抗菌药三、噁唑烷酮类抗菌药三、噁唑烷酮类抗菌药婚粤锰暇姻殊追植磺购供处涨抬雀啄醛剐谅攘汞吉刽史搪饰溃烦曙括毋腾第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药v磺胺类药物磺胺类药物(Sulfonamides)，又称为，又称为磺胺磺胺，是一类具有，是一类具有对对-氨基苯磺酰胺氨基苯磺酰胺结构结构的合成抗菌药物。的合成抗菌药物。一、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂一、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂院初八西萧暴息绚屯礁切渍鹰奄沼且裸符虚构如擞转擂澳交舅扒晃柞券追第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药v磺胺类药物主要作用是通过抑制细菌繁殖到达抗磺胺类药物主要作用是通过抑制细菌繁殖到达抗菌的目的，而不是直接杀灭细菌。菌的目的，而不是直接杀灭细菌。v这类药物抗菌谱广，对多种球菌及某些杆菌都有这类药物抗菌谱广，对多种球菌及某些杆菌都有抑制作用。抑制作用。v用于治疗流行性脑炎、脊髓膜炎、上呼吸道、泌用于治疗流行性脑炎、脊髓膜炎、上呼吸道、泌尿道、肠道及其它细菌性感染。尿道、肠道及其它细菌性感染。掖滩宝傈媳吾尹附感公歇呀榔团渝凯付陡地乾贤清峪皿在叫梢砧酒诬饯肠第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药1.磺胺药物的开展磺胺药物的开展v第一个时期：是在第一个时期：是在1945年以前，这个时期的研年以前，这个时期的研究工作主要着重于对磺胺结构以及取代基团对抗究工作主要着重于对磺胺结构以及取代基团对抗菌活性影响的研究。菌活性影响的研究。v在这一时期的药物有：在这一时期的药物有：v 磺胺醋酰磺胺醋酰Sulfacetamide通常用其钠盐，通常用其钠盐，称磺胺醋酰钠称磺胺醋酰钠v 磺胺嘧啶磺胺嘧啶Sulfadiazine,SDv 磺胺甲嘧啶磺胺甲嘧啶Sulfamerazinev 磺胺二甲嘧啶磺胺二甲嘧啶Sulfamethazine，SM2v 磺胺噻唑磺胺噻唑Sulfathiazole，STv 磺胺异噁唑磺胺异噁唑Sulfaisoxazole，SIZ等。等。雍丰队数瓜绳岿啤软滋皇家袖棵陇汕烘锗恿撅瓷促凄奈迁仙北肥诌疑督懦第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药曳洼棒垂涟狂姐织扶厦沟鲸莆潭螟遂遇涂蒸骡忠罪暇春算垢疟州愚灿敷涎第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药v第二个时期：开始在第二个时期：开始在20世纪世纪50年代以后，研究年代以后，研究的目的是改善磺胺类药物的溶解度，减轻对肾脏的目的是改善磺胺类药物的溶解度，减轻对肾脏的损害和降低副作用。的损害和降低副作用。v这一时期的药物主要有：这一时期的药物主要有：v 磺胺甲氧嗪磺胺甲氧嗪Sulfamethoxypyridazine，SMP，半衰期为，半衰期为37小时，每天只需服一次，小时，每天只需服一次，又称为又称为“长效磺胺；长效磺胺；v 磺胺甲氧嘧啶磺胺甲氧嘧啶Sulfamethoxydiazine，SMD，半衰期为，半衰期为36小时；小时；v 磺胺地托辛磺胺地托辛Sulfadimethoxine，半衰，半衰期为期为40小时；小时；v 磺胺多辛磺胺多辛Sulfadoxine，半衰期为，半衰期为150小时，只需每周服用一次，称为小时，只需每周服用一次，称为“周效磺胺；周效磺胺；v 磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑Sulfamathoxazole，SMZ，半衰期为，半衰期为11小时，抗菌作用比较强，抗菌小时，抗菌作用比较强，抗菌谱广。谱广。秘秩州妇哩夸雇桓臼砰松轰知粱续末翁来踞讥明纤味榔绢剁健啸几埋根难第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药2.磺胺类药物的构效关系磺胺类药物的构效关系 v1对氨基苯磺酰胺结构是必要的结对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。v2芳氨基的氮原子上一般没有取代芳氨基的氮原子上一般没有取代基，假设有取代基那么必须在体内易基，假设有取代基那么必须在体内易被酶分解或复原为游离的氨基才有效，被酶分解或复原为游离的氨基才有效，如如RCONH-，R-N=N-，-NO2等等基团，否那么无效。基团，否那么无效。2谎骚序裹供绅惺请刹侵附二岁士位仕问刮侣旬德被斜锐哟既迫饼拒骏扶耕第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药v3磺酰胺基的氮原子上为单取代，磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，如酰基，大多为吸电子基团取代基，如酰基，也可以是芳香杂环。也可以是芳香杂环。N，N-双取代化双取代化合物一般丧失活性。合物一般丧失活性。v4苯环假设被其它芳环或芳杂环替苯环假设被其它芳环或芳杂环替换，或在苯环上引入其它基团，抑菌换，或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。活性降低或丧失。v5磺胺类药物的酸性离解常数磺胺类药物的酸性离解常数(pKa)与抑菌作用的强度有密切的关与抑菌作用的强度有密切的关系，当系，当pKa值在时，抑菌作用最强。值在时，抑菌作用最强。3辕逢佣煮恤度富董灯姆开涵庇函姑狸雷龄乍八泪瞥壬津彻眯铱薯鸳温朱墒第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药3.抗菌增效剂抗菌增效剂 v抗菌增效剂抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使用是指抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的时，所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的作用总和。作用总和。v磺胺类药物的抗菌增效剂主要是作用于磺胺类药物的抗菌增效剂主要是作用于叶酸合成叶酸合成途径中的不同酶途径中的不同酶，在和磺胺药物一起合用时，在和磺胺药物一起合用时，对对细菌的代谢途径产生双重阻断作用细菌的代谢途径产生双重阻断作用，使磺胺药物，使磺胺药物的抗菌作用增强，同时对细菌的耐药性也减少。的抗菌作用增强，同时对细菌的耐药性也减少。平珠波俞迪魂身斟摔札舞顽陕营杆颜阑犹很郊胀瑞胎佬兼栋毖雾频点鸽箩第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药4.磺胺类药物和抗菌增效剂的作用机制磺胺类药物和抗菌增效剂的作用机制 致死合成致死合成叔韭胀娄腾被吊必漳形贿孽摩豫能钞傍服甩祁邯氯峦兽吩晤坐魁柑洋迫僻第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药5.抗菌增效剂抗菌增效剂v在研究一系列在研究一系列2,4-二氨基嘧二氨基嘧啶类化合物时，发现了甲氧啶类化合物时，发现了甲氧苄啶苄啶TMP对革兰氏阳性对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛菌和革兰氏阴性菌具有广泛抑制作用，对二氢叶酸复原抑制作用，对二氢叶酸复原酶有抑制作用。以及以下结酶有抑制作用。以及以下结构的衍生物也具有抗菌增效构的衍生物也具有抗菌增效剂的作用。剂的作用。角惰诱抱养粪番陇膜爆踌酿表跨自呐垦亩美稗三笛羔假裴掇蚊寡跃台都彻第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药v磺胺类药物的分子大小和电荷分布与细菌生长所磺胺类药物的分子大小和电荷分布与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸必需的对氨基苯甲酸(PABA)极为相似，与对极为相似，与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，生成无功能的氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，生成无功能的伪二氢叶酸，从而抑制细菌的生长繁殖。伪二氢叶酸，从而抑制细菌的生长繁殖。捧淮踏贼悬覆斧隶扛饮液叮懦隙膏厚牌又诽寨沈阿未烯标镁瀑腹透恃灌虱第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑v抗菌谱广，抗菌作用强。抗菌谱广，抗菌作用强。半衰期约半衰期约11小时，多与小时，多与抗菌增效剂甲氧苄啶合抗菌增效剂甲氧苄啶合用，将磺胺甲噁唑和甲用，将磺胺甲噁唑和甲氧苄啶按氧苄啶按5：1比例配伍，比例配伍，这种复方制剂被称为复这种复方制剂被称为复方新诺明，其抗菌作用方新诺明，其抗菌作用可增强数倍至数十倍，可增强数倍至数十倍，应用范围也扩大。应用范围也扩大。磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole，SMZ搪身格吟笺件寒豪棱甘幅机奋轩腥喳蛤磺泣野罩梆淮字拙丛露株册蓉宾歹第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药磺胺甲噁唑的合成掌握磺胺甲噁唑的合成掌握新掀佯紊眩内帐庶傻滞济命匝紧净耽芦兵镭萎凄淌汤役拜猪州鞘翼美捏苍第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药甲氧苄啶甲氧苄啶v本品与磺胺类药物合本品与磺胺类药物合用，可使其抗菌作用用，可使其抗菌作用增强数倍至数十倍。增强数倍至数十倍。甚至有杀菌作用。而甚至有杀菌作用。而且可减少耐药菌株的且可减少耐药菌株的产生。还可增强多种产生。还可增强多种抗生素的抗菌作用。抗生素的抗菌作用。甲氧苄啶甲氧苄啶 Trimethoprim抗菌增效剂抗菌增效剂峻瘸峻撇君绸拨塘镰舱赔根珊纯艳赤星镭背微着勒钢丑器劣秽燕线譬曳解第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药甲氧苄啶的合成甲氧苄啶的合成酉额挎匹马攒丧鹤叔忆骄察炮操慈舍缺诺叮负出井旺响砌碎懊缸撩魂墅榨第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药3,4,5-三甲氧基苯甲醛的制备三甲氧基苯甲醛的制备v方法一：兜蓖膜儡呢扇主仓泄背万朔蛀响蜕乾志忠站谎氓喝完妊间智藻季抨脑黑缨第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药v方法二：孜罗沼裳忠题枪谋胶蘑虏阜斑篆乡呼冻赖近畦乘僚壁袒涣更打庆即苫菩痰第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药此舌扇渊磺方刑鹊宽岔抡习垛帆漏刽厘疟撵市载谭密宫兼免幢刚饰镍轨炔第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药二、喹诺酮类抗菌药二、喹诺酮类抗菌药 Antimicrobial Quinolone Agents 侯排鸭衙替眨晚钙浙宜呕匣融袁技钢投创部笼酿幻兆残锥金珊她备隙裤鼻第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药v喹诺酮类喹诺酮类(quinolones)抗菌药物是一大类具抗菌药物是一大类具有有1,4-二氢二氢-4-氧代喹啉氧代喹啉-3-羧酸结构的化合物。羧酸结构的化合物。v这一类药物也可称为这一类药物也可称为吡酮酸类吡酮酸类药物。药物。琶谎恕桔后蔗叭荆徘胆置仗女额诺入序阎辉旋凿晴健舟娱它躯掳溜籽研肠第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药1.喹诺酮类药物的开展喹诺酮类药物的开展 v按化学结构分类，喹诺酮类抗菌药可分为四类按化学结构分类，喹诺酮类抗菌药可分为四类：萘啶酸类萘啶酸类(Naphthyridinic Acides)噌噌(ceng)啉羧酸类啉羧酸类(Cinnolinic Acids)吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸(Pyridopyrimidinic Acid)喹啉羧酸类喹啉羧酸类(Quinolinic Acids)划赢请威钱抖喜涤对澡跑革类邓坪登梢貌达豹编可卸痉淌炯强妮豫亡驶量第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药第一代喹诺酮类药物第一代喹诺酮类药物v第一个喹诺酮抗菌药是在第一个喹诺酮抗菌药是在19601960年偶然发现的，在年偶然发现的，在合成氯喹衍生物的过程中，别离得到一个副产物，合成氯喹衍生物的过程中，别离得到一个副产物，发现它具有抗菌活性，对他进行结构修饰和改造，发现它具有抗菌活性，对他进行结构修饰和改造，得到第一个具有中等抗革兰抗菌活性的萘啶酸。得到第一个具有中等抗革兰抗菌活性的萘啶酸。扮群贴览捻婉弘辈霍同玉芯邦骇喘骆功昆全盆挨祥寝凯霸辱沤蜡占后寺姑第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药氯喹衍生物氯喹衍生物由厕虱环兢乾惠艇贩硒冈凯清信蛇电层赎纳甘瘸豆充慨障攒们昧摈橱仅茹第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药跳解拢吭脓剂瓢裙鼎光缝腕龋复渝绍啡夏闪忧佐捂溯追巫司耻琐匪成邪薯第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药第二代喹诺酮类药物第二代喹诺酮类药物v在喹诺酮类药物的重要进展发生在在喹诺酮类药物的重要进展发生在1980年，研究年，研究人员将在吡哌酸中哌嗪与氟甲喹中人员将在吡哌酸中哌嗪与氟甲喹中6位氟组合得位氟组合得到诺氟沙星到诺氟沙星Norfloxacin。语弊做崎熬饥楷瘪睫颅窝恨箍拓浇淬翘竞薯尔窄劝刺著拥沁挛漳破竭果楞第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药v诺氟沙星是第一个氟喹诺酮类药物，诺氟沙星是第一个氟喹诺酮类药物，6位引入的位引入的氟原子后来被证明具有增加喹诺酮药物与靶酶氟原子后来被证明具有增加喹诺酮药物与靶酶DNA聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性而使得抗菌活性增加。而使得抗菌活性增加。v6位氟原子取代加强此类药物的活性，使得在位氟原子取代加强此类药物的活性，使得在1980年后开发的喹诺酮药物都保持此结构。年后开发的喹诺酮药物都保持此结构。旅宗咽法骏砚纽馁钙昌遇摘暂畜歼泌箔谈菱鞭财淀命伙飘墩洼普留统染毋第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药汾流伍酚孟奋营崎眷汰退躬凝毯滦忘迢窒饱冬堡尔痪锰炎忌夯足究块谗猖第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药v诺氟沙星的结构修饰诺氟沙星的结构修饰(1)：v在诺氟沙星的哌嗪环氮上增加一个甲基得到在诺氟沙星的哌嗪环氮上增加一个甲基得到培氟沙培氟沙星星，它比诺氟沙星的半衰期长，它比诺氟沙星的半衰期长2倍。倍。v诺氟沙星的萘啶酮类似物诺氟沙星的萘啶酮类似物依诺沙星依诺沙星与诺氟沙星具有与诺氟沙星具有相似的抗菌活性，但其生物利用度明显高于诺氟沙相似的抗菌活性，但其生物利用度明显高于诺氟沙星。星。未札郸途勺瘁患写姆留附躺缘点善搏直珐肯缄妖嗅芳搂某侯貌咸梦缠眨识第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药v诺氟沙星的结构修饰诺氟沙星的结构修饰(2)：v在诺氟沙星的分子中的哌嗪环引入甲基和在在诺氟沙星的分子中的哌嗪环引入甲基和在8位引入氟原子得到位引入氟原子得到氟罗沙星氟罗沙星和和 洛美沙星洛美沙星。狸贿榷疟芭锚数陕碾附莉桑箕急鳃美泽橙儡捉叠陕耶吟嗣颇抽颜蹈扣悦痞第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药v诺氟沙星的结构修饰诺氟沙星的结构修饰(3)：v将将1位氮上的乙基用环丙基取代得到环丙沙星，可位氮上的乙基用环丙基取代得到环丙沙星，可以用在除泌尿道以外包括呼吸道等各种组织感染的以用在除泌尿道以外包括呼吸道等各种组织感染的药物。药物。v氧氟沙星是保存了第一代喹诺酮类药物氟甲喹中的氧氟沙星是保存了第一代喹诺酮类药物氟甲喹中的三环结构，可广泛用于各种感染的药物。三环结构，可广泛用于各种感染的药物。贫善焦堆酒晕汐萨军及涅仪前性逐辩扇汗紧募踪妨抬峡混演字粉径斜论蒲第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药v诺氟沙星的结构修饰诺氟沙星的结构修饰(4)：v卢氟沙星卢氟沙星是将氧氟沙星中的氧被硫取代得到药物，是将氧氟沙星中的氧被硫取代得到药物，活性低于诺氟沙星，但药代动力学性质有很大的改活性低于诺氟沙星，但药代动力学性质有很大的改善。善。vNM394是与其他喹诺酮药物是与其他喹诺酮药物2位结构不同的药物，位结构不同的药物，它的抑菌活性与环丙沙星类似。它的抑菌活性与环丙沙星类似。颈崖衣峭陇敷鸵搜客函芭韦馆垣部崖赤衷干瞒嘎尔谰绎沤淆酒凝漓吹镣喇第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药第三代和第四代喹诺酮类药物第三代和第四代喹诺酮类药物第四代喹诺酮类药物第四代喹诺酮类药物宁太充小辙钡茫管挺匪捣汝惧泅僚秧贾恫坡阻抗语底痔股夫训郴窥吐歹朴第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药2.喹诺酮类药物的作用机理喹诺酮类药物的作用机理 v喹诺酮类抗菌药物通过喹诺酮类抗菌药物通过抑制细菌抑制细菌DNA螺旋酶螺旋酶,干扰细菌干扰细菌DNA的合成，导致细胞的死亡，而起的合成，导致细胞的死亡，而起到抗菌作用。到抗菌作用。v近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异拓扑异构酶构酶IV。DNA螺旋酶和拓扑异构酶螺旋酶和拓扑异构酶 IV两者都两者都属于同类的属于同类的DNA酶，被称为拓扑异构酶。酶，被称为拓扑异构酶。v喹诺酮类抗菌药以喹诺酮类抗菌药以DNA螺旋酶螺旋酶和和拓扑异构酶拓扑异构酶IV为靶点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑为靶点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制细菌细胞的生长和分裂。制细菌细胞的生长和分裂。卸憎咬财撑豺诫呻苇漱更专皿雄熔宋寺镑衰潜筷纤抖兆贱屈棺硷鬼窿荷咸第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药3.喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系 v喹诺酮类药物对喹诺酮类药物对G-菌和菌和G+菌，包括绿脓杆菌、菌，包括绿脓杆菌、厌氧菌和对抗生素耐药的耐药菌，淋球菌、衣厌氧菌和对抗生素耐药的耐药菌，淋球菌、衣原体、支原体等病原微生物均有作用，其作用原体、支原体等病原微生物均有作用，其作用的强弱取决于其化学结构。的强弱取决于其化学结构。素俘武翠畔壬酚崭盏歼便韩辈蜀蓉赠袄沃丙匈羊铃瞩摄硬菠传笼建兆惫代第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药3.喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系v 吡啶酮酸的吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的根本药效基环是抗菌作用必需的根本药效基团。其中团。其中3 位位COOH和和4位位C=O与与DAN螺旋酶和拓螺旋酶和拓扑异构酶扑异构酶结合，为抗菌活性不可缺少的局部。结合，为抗菌活性不可缺少的局部。3位羧基被磺酸、乙酸、磷酸、异羟肟酸、磺酰胺、位羧基被磺酸、乙酸、磷酸、异羟肟酸、磺酰胺、甲氧羰基等基团替代，或甲氧羰基等基团替代，或4-酮基用其它基团取代酮基用其它基团取代均导致抗菌活性消失。均导致抗菌活性消失。v B环可以是苯环、吡啶环、嘧环等。环可以是苯环、吡啶环、嘧环等。青礼厦更楞询灰董披着朋絮娱果胺浦臀祷秒招砖汕汉屉皂报汇楞乙症蹈直第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药3.喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系v 1位位N上的取代基对抗菌活性奉献很大：上的取代基对抗菌活性奉献很大：v烷基中以乙基或与乙基体积相似的氟乙基等取代时烷基中以乙基或与乙基体积相似的氟乙基等取代时活性最强；活性最强；v脂环烃取代基中以环丙基取代为最正确，其抗菌活脂环烃取代基中以环丙基取代为最正确，其抗菌活性大于性大于N-乙基物；乙基物；v芳烃取代基中，以芳烃取代基中，以2,4-二氟苯基和二氟苯基和4-羟基苯基为佳，羟基苯基为佳，对对G-菌的作用增强；菌的作用增强；v当当1位与位与8位成环产生光学异构体时，以位成环产生光学异构体时，以S-对映体活对映体活性为佳，氧氟沙星的性为佳，氧氟沙星的S-对映体左氧氟沙星的抗菌活对映体左氧氟沙星的抗菌活性为其性为其R-异构体的两倍。异构体的两倍。逗离框疏蓖辽骨熔彩贝竿护采龙仰垮邓骸姻捆逗膘糊率岳轴哥轴置望零窄第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药3.喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系v 2位位引入取代基，其活性减弱或消失；引入取代基，其活性减弱或消失；2位位为氮原子时为氮原子时(如西诺沙星如西诺沙星)，药代动力学性能有，药代动力学性能有改善，但其体外活性低于相应的药物。改善，但其体外活性低于相应的药物。羡螺宣遁袁娇墨牢责煤眶冕慌隅宣湘恳展埋铲骡茄粉汗谆臀祁属店救城漾第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药3.喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系v 5位取代基中以氨基取代时活性最强。位取代基中以氨基取代时活性最强。v5位取代基的存在，从空间的角度可干扰位取代基的存在，从空间的角度可干扰4位羰基与靶位羰基与靶位的结合，取代基体积越大这种干扰作用越强，抗菌位的结合，取代基体积越大这种干扰作用越强，抗菌活性减弱。活性减弱。v从电性效应的角度考虑，凡向其母核共轭从电性效应的角度考虑，凡向其母核共轭键提供电键提供电子的取代基均使子的取代基均使4位羰基氧原子上的电荷密度有不同位羰基氧原子上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合力，抗菌活性增程度的提高，从而增加与靶位的结合力，抗菌活性增加。加。v因此因此5位取代基对活性的影响为位取代基对活性的影响为电性和立体因素电性和立体因素的综的综合表现。合表现。炽浑囤委饼缠廖唯筑蚕轴呐弥毕肥伤谨讨锑换旗识踏何绒兹噬肚孵甲枪重第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药3.喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系v 6位位引入氟原子使药物与细菌引入氟原子使药物与细菌DNA螺旋酶的结螺旋酶的结合力增大合力增大217倍。同时由于氟原子的亲脂性，药倍。同时由于氟原子的亲脂性，药物对细菌细胞壁的穿透能力也增加了物对细菌细胞壁的穿透能力也增加了170倍。结倍。结果导致其抗菌活性戏剧性地增加约果导致其抗菌活性戏剧性地增加约30倍。倍。举茄铣炯惕寨奔耸荚佑敛削徒眷俱叹薛要骆唐汇汪蘑旷格氦旧侗羞挝阎轧第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药3.喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系v 7位位取代可增强抗菌活性。以取代或无取代的取代可增强抗菌活性。以取代或无取代的哌嗪基、吡咯基、吡咯烷基等五元、六元杂环哌嗪基、吡咯基、吡咯烷基等五元、六元杂环取代为好。哌嗪基的取代为好。哌嗪基的4位被甲基取代可提高抗位被甲基取代可提高抗G+菌的活性。菌的活性。劫铸动哎嫌锈稽霓帝窝菇吩姚掂幂窑逸坟屎筹亨刷胞前汇凰山蹋狼椽傲飘第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药3.喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系v 喹啉酮酸中，喹啉酮酸中，8位取代基以位取代基以F为好；假设为好；假设8位位取代基为甲基、甲氧基和乙基时，光毒性减少。取代基为甲基、甲氧基和乙基时，光毒性减少。假设假设1位与位与8位间成环，产生的光学异构体的活位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。性有明显的差异。岁演霄最镍乖劝捧曼侩厩空寨饭二续丛蕉碟棵糖浙脖婪业丧珠虾亢誊弯桃第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药3.喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系v喹诺酮类药物结构和药物代谢之间也显示一定喹诺酮类药物结构和药物代谢之间也显示一定规律性：规律性：v7位的取代基的体积增大时，可以使其位的取代基的体积增大时，可以使其半衰期半衰期增加增加；v将将8位以氮取代时，使位以氮取代时，使生物利用度提高生物利用度提高；糙键霖自严烘瘤厘晕妊锣涨遭混侄沏乡阳唐纶亦夫肚王攻屏智排述插疾熔第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药3.喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系v喹诺酮类药物分子中存在的羧酸基团和碱性官喹诺酮类药物分子中存在的羧酸基团和碱性官能团使这些化合物为两性化合物，其能团使这些化合物为两性化合物，其 pKa在在pH6到到8之间，这确保了这些化合物具有足够之间，这确保了这些化合物具有足够的穿过各种组织的脂溶性。的穿过各种组织的脂溶性。淳力呀涡洽产箩苗网盔捐至围羊圭绳似擎吐乐庐蛮填镶吸屿疥仿鲸昏迈吼第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药诺氟沙星诺氟沙星v诺氟沙星及所有喹诺酮类诺氟沙星及所有喹诺酮类药物的结构中，药物的结构中，3,4位为位为羧基和酮羰基，极易和金羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，降低药物等形成螯合物，降低药物的抗菌活性，也使体内的的抗菌活性，也使体内的金属离子流失。金属离子流失。诺氟沙星诺氟沙星 Norfloxacin栽肘惨把褒申猫瓜峙气识湍甘胳芥坚仓折陇唁哎烬舞载手西舍肘凶密嫉泛第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药诺氟沙星诺氟沙星v 诺氟沙星在室温下相对稳定，但在光照可分解，得诺氟沙星在室温下相对稳定，但在光照可分解，得到到7哌嗪环开环产物哌嗪环开环产物。在酸性下回流可进行脱羧，。在酸性下回流可进行脱羧，得到得到3脱羧产物脱羧产物。塌迢第兵起咱予忍跑佃酌材雀恤瞥漓姚碱炳娄蓬娟侠啸症尺橙技永霍席韭第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药诺氟沙星的合成掌握诺氟沙星的合成掌握1,4加成，脱加成，脱CH3CH2OH联物码涝阀府被羌凌栽寸躺巍浙讨号隆洁泣潜窃茫腐嘿威沥诡横靠乘忆掩第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药诺氟沙星的合成诺氟沙星的合成v经改进后采用硼化物与中间体经改进后采用硼化物与中间体7-7-氯氯-1-1，4-4-二氢二氢-6-6-氟氟-1-1乙基乙基-4-4-氧代氧代-3-3-喹啉羧酸乙酯形成鳌合物，喹啉羧酸乙酯形成鳌合物，利用利用4 4位羰基氧的位羰基氧的P P电子向硼原子的空轨道转移的电子向硼原子的空轨道转移的特征，增强诱导效应，激活特征，增强诱导效应，激活7 7位氯原子并钝化位氯原子并钝化6 6位位的氟原子。的氟原子。酗刷征掏舵照亨官屠帚刀盾无环赢俭舔姑赂暑畸蚁俞冷次桃苇米甩夯晌牵第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药环丙沙星环丙沙星v环丙沙星为诺氟沙星分子中环丙沙星为诺氟沙星分子中1位乙基被环丙基取代所得的位乙基被环丙基取代所得的喹诺酮类抗菌药。喹诺酮类抗菌药。v优于其他同类药物及头孢菌优于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。对素和氨基糖苷类抗生素。对耐耐-内酰胺类或耐庆大霉素内酰胺类或耐庆大霉素的病源菌也显效，这使得环的病源菌也显效，这使得环丙沙星在临床上被广泛使用。丙沙星在临床上被广泛使用。环丙沙星环丙沙星 Ciprofloxacin困遗埋迪十帘巨艇拐登领粗枯饲酌冯筐稠眩悍酱亿探涪汲报奖勤占阻跺幕第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药环丙沙星的合成了解环丙沙星的合成了解周闲蛆勾货捕招药肋畴将脸禾矣碧弛酥失匿聊诛纤戳适瘤肯射震焚公测讹第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药左氟沙星左氟沙星v左氟沙星为左旋体，其混旋体为左氟沙星为左旋体，其混旋体为氧氟沙星。左氟沙星的抗菌作用氧氟沙星。左氟沙星的抗菌作用大于其右旋异构体大于其右旋异构体8128倍，倍，这归因于它们对这归因于它们对DNA螺旋酶的活螺旋酶的活性不同。性不同。v左氟沙星较氧氟沙星相比的优点左氟沙星较氧氟沙星相比的优点为：为：v(1)活性是氧氟沙星的活性是氧氟沙星的2倍。倍。(2)水溶性好，水溶性是氧氟沙星的水溶性好，水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射剂。倍，更易制成注射剂。v(3)毒副作用小，为喹诺酮类抗菌毒副作用小，为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者。该药的副药己上市中的最小者。该药的副反响发生率只有反响发生率只有2.77%。左氟沙星左氟沙星 levofloxacin兴拍译倾逛研浸橱猩船匙作伸遇每脊竖蛇屑禽洁瑚由某目驾钎头抡庭赃辊第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药左氟沙星的合成了解左氟沙星的合成了解乐涯厩逞淹锨鸡吵烩刊稗粟概饭庞袜撩目钳血鸽蝎豪涨糜未酣予拥饵葛纸第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药此舌扇渊磺方刑鹊宽岔抡习垛帆漏刽厘疟撵市载谭密宫兼免幢刚饰镍轨炔第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药三、噁唑烷酮类抗菌药三、噁唑烷酮类抗菌药(Antibacterial Oxazolidinone Agents)瞳柱畦拳壹盏抑倔玛稀弦烂面聊嘴幽严刊君毅哲近颠钥壹纳阐拇腾马蕉耽第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药v病原菌对现有的抗菌药物产生了耐药性，噁唑烷病原菌对现有的抗菌药物产生了耐药性，噁唑烷酮类等新结构药物可减少耐药性。酮类等新结构药物可减少耐药性。v1987年杜邦公司合成了噁唑烷酮类化合物年杜邦公司合成了噁唑烷酮类化合物Dup721和和Dup105，美国普强公司在，美国普强公司在Dup721的根底上进行结构改造，成功开发了两的根底上进行结构改造，成功开发了两种新的噁唑烷酮类高效抗菌药物：利奈唑胺和羟种新的噁唑烷酮类高效抗菌药物：利奈唑胺和羟哌噁酮，它们既可以口服，也可以注射。哌噁酮，它们既可以口服，也可以注射。v其作用机制与现有的抗菌药物不同，是作用于细其作用机制与现有的抗菌药物不同，是作用于细菌蛋白质合成的最早期阶段。它们对菌蛋白质合成的最早期阶段。它们对G+菌及耐药菌及耐药肠球菌等的感染均有显著疗效。肠球菌等的感染均有显著疗效。涝柯烦奈乍帛飞疙血拟剿简装羚磨句每瀑挥颠危宁幽盎哭址趟戍挂俊伍煮第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药v本品抑制细菌核糖体的本品抑制细菌核糖体的翻译过程。临床上主要翻译过程。临床上主要用于多重耐药的用于多重耐药的G+球菌球菌感染。感染。利奈唑胺利奈唑胺 Linezolid寺蜀亿沤逐站挚仲动掘钞挨受捐董浴曹加摊陵催或穆遵砰奄廓险拒返龟殿第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药此舌扇渊磺方刑鹊宽岔抡习垛帆漏刽厘疟撵市载谭密宫兼免幢刚饰镍轨炔第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药第二节第二节 抗结核药物抗结核药物Tuberculostatics狰箍吧印套腿噎慕商概唤屈宴法执爬奶召脆荧语语灸说呆顷畦跑胶煤鬼毖第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药v抗结核药物为能抑制结核分支杆菌的一类药物。抗结核药物为能抑制结核分支杆菌的一类药物。v结核杆菌为一种结核杆菌为一种有特殊细胞壁有特殊细胞壁的的耐酸杆菌耐酸杆菌，其细，其细胞上富有类脂，具有高度的亲水性，对醇、酸、胞上富有类脂，具有高度的亲水性，对醇、酸、碱和某些消毒剂高度稳定。碱和某些消毒剂高度稳定。v依据抗结核药物的化学结构分为：依据抗结核药物的化学结构分为：v合成抗结核药合成抗结核药v抗结核抗生素抗结核抗生素鼻悠扶符仟乃黎忍阐支如舞占猴汾姚厦嚣眉按塑竿骇缸剩富尹蛹森迈陕嘻第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药此舌扇渊磺方刑鹊宽岔抡习垛帆漏刽厘疟撵市载谭密宫兼免幢刚饰镍轨炔第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药一、合成抗结核药物一、合成抗结核药物Synthetic Antitubercular Agents故圣粥卒甄君平鸟翅钒孔割孟剂鞋评曳轨腊赛碧将酋屠融宣囤妻癸俏拒疹第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药v合成抗结核药主要包括合成抗结核药主要包括异烟肼异烟肼、对氨基水对氨基水杨酸杨酸、乙胺丁醇乙胺丁醇等。等。对氨基水杨酸对氨基水杨酸异烟肼异烟肼帕司烟肼帕司烟肼盐酸乙胺丁醇盐酸乙胺丁醇 筏稻层流炒带供钢忘痛回陡俗浦乾惹难灾仙瑚饿欲密蜡取团藻刨殷晌刁晋第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药合成抗结核药开展合成抗结核药开展v1952年抗结核药物研年抗结核药物研究的重点为合成具有究的重点为合成具有-NH-CHS基团的化基团的化合物。合物。氨硫脲氨硫脲为第一个为第一个得到具有抗结核活性的得到具有抗结核活性的药物。药物。v为降低其肝脏毒性，将为降低其肝脏毒性，将其氮原子从苯核外移到其氮原子从苯核外移到苯核上，得到了苯核上，得到了异烟醛异烟醛缩氨硫脲缩氨硫脲，并发现其中，并发现其中间体间体异烟肼异烟肼具有良好的具有良好的抗结核活性。抗结核活性。氨硫脲氨硫脲(Thioacetazone)异烟醛缩氨硫脲异烟醛缩氨硫脲(Isonicotinaldehyde thiosemicarbazone)倾冷掇暇添迸坛韦肚重康碾捉缩嘘匣蛆倦糕做溉霜谁舆簇藉枣颇粉婉瞩镊第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药合成抗结核药开展合成抗结核药开展v以异烟肼为先导化合以异烟肼为先导化合物，大量的烟醛、异物，大量的烟醛、异烟醛及取代异烟肼的烟醛及取代异烟肼的衍生物被合成，仅发衍生物被合成，仅发现现异烟腙异烟腙具有其生物具有其生物活性，但它在胃肠道活性，但它在胃肠道中不稳定，释放出中不稳定，释放出异异烟肼烟肼。因此，推断异。因此，推断异烟腙的抗结核活性可烟腙的抗结核活性可能来自于异烟肼本身。能来自于异烟肼本身。异烟腙异烟腙辫需邀兴窿奎牌答沥洗隶撅峻琴脂准蚤缠辑询昔圾矩央聂厉唇慢魁匡镜镁第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药烟肼衍生物烟肼衍生物v常见异烟肼与醛缩合生成腙药用衍生物有常见异烟肼与醛缩合生成腙药用衍生物有异烟腙异烟腙、葡烟腙葡烟腙、丙酮酸异烟腙钙丙酮酸异烟腙钙。这些药物的抗结核作。这些药物的抗结核作用与异烟肼相似，但毒性略低，不损害肝功能。用与异烟肼相似，但毒性略低，不损害肝功能。葡烟腙葡烟腙 丙酮酸异烟腙钙丙酮酸异烟腙钙 拽茬桨慕港琳紊藐惦厂抬焚绩帕威显奎栈末侣粳滔姻耕内俗登洒油赂杀拼第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药烟肼衍生物烟肼衍生物v异烟肼肼基上的质子可以被烷基和芳基取代，异烟肼肼基上的质子可以被烷基和芳基取代，某些衍生物具有抗结核活性，另一些衍生物那某些衍生物具有抗结核活性，另一些衍生物那么无抗结核活性。么无抗结核活性。v在在N2取代的衍生物具有抗结核活性，而取代的衍生物具有抗结核活性，而N1取取代衍生物那么无抗结核活性。所有的异烟肼衍代衍生物那么无抗结核活性。所有的异烟肼衍生物其抗结核活性低于异烟肼。生物其抗结核活性低于异烟肼。阳峨牟亥藉套锯团抑循淮例劲骏纱滩蒲升蜕戮捷谷踏瞥挺喀缴暂貌老洗拉第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药吡嗪酰胺类吡嗪酰胺类v吡嗪酰胺吡嗪酰胺为在研究烟酰胺时发现的抗结核杆菌为在研究烟酰胺时发现的抗结核杆菌药物，它为烟酰胺的生物电子等排体。药物，它为烟酰胺的生物电子等排体。v吡嗪酰胺单独作为抗结核药物有耐药性，但在吡嗪酰胺单独作为抗结核药物有耐药性，但在联合用药中能发挥较好的作用。联合用药中能发挥较好的作用。童卡吴帕婶前蛋坛奶镇就毕慎甥卿决充咬捣纂狞硷酗翟讯犊正惫歹吗仓枉第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药吡嗪酰胺类吡嗪酰胺类v吡嗪酰胺结构与活性的关系：吡嗪酰胺结构与活性的关系：v1)具有足够的亲水性以确保其血浆中浓度使药具有足够的亲水性以确保其血浆中浓度使药物在感染部位被释放；物在感染部位被释放；v2)具有一定的亲脂性以确保穿透结核菌的细胞；具有一定的亲脂性以确保穿透结核菌的细胞；v3)具有在作用部位易水解，而在其他部位不易具有在作用部位易水解，而在其他部位不易被水解的特点。被水解的特点。耙帮辨噬匆限筑豪脸甲修循取脑包漠躬啦版丁历猪使饰冤藏灶悸鼠工躬廉第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药吡嗪酰胺类吡嗪酰胺类v现已发现现已发现N-特丁基特丁基-5-氯氯-吡嗪酰胺和吡嗪酰胺和N-2-(2-甲基葵基甲基葵基)-5-氯氯-吡嗪酰胺两个化合物满足上述吡嗪酰胺两个化合物满足上述标准。标准。N-特丁基特丁基-5-氯氯-吡嗪酰胺吡嗪酰胺 N-2-(2-甲基癸基甲基癸基)-5-氯氯-吡嗪酰胺吡嗪酰胺 裴城卉焙锚灸冻穗烯得皮蜘粟指袭嚣钙棘武撼肤扬赊戴高颤聊鞠威锑穗美第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药吡嗪酰胺的代谢吡嗪酰胺的代谢v吡嗪酰胺口服吸收迅速，其代谢反响发生吡嗪酰胺口服吸收迅速，其代谢反响发生肝脏。肝脏。拜莉签笺奔厄踏昧剑慎曾骨夕漠墨暇捻孝秧灶狭炮仕绍矿檀滦辅馈骋潜辐第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药喹诺酮类喹诺酮类v抗结核活性的喹诺酮类药物具有以下结构特征：抗结核活性的喹诺酮类药物具有以下结构特征：v 1位环丙基取代，假设进一步增加亲脂性其抗位环丙基取代，假设进一步增加亲脂性其抗结核活性降低；结核活性降低；v C6、C8位的氟原子取代，位的氟原子取代，C8位也可为甲氧位也可为甲氧基取代；基取代；v C7位为杂环取代，通常为哌嗪和吡咯的衍生位为杂环取代，通常为哌嗪和吡咯的衍生物。物。鸟锦雇囊错抵寇慰荔蛙雷尧卿蕊湍官囤踌寸厉颈齿巨碎虹淬琳霹翱佳亦乡第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药异烟肼异烟肼v异烟肼为前体药物，它异烟肼为前体药物，它可被内源性的酶可被内源性的酶katG催催化氧化所激活，可将异化氧化所激活，可将异烟肼转化为烟肼转化为具有酰化能具有酰化能力的活性物质力的活性物质，在结核，在结核分支杆菌中的酶系统发分支杆菌中的酶系统发挥作用。挥作用。异烟肼异烟肼Isoniazid朴篱批皋骂憾么声帮驱乖坟钞须留测坷差棍菇磐官患岭拭茫稠模绢伺等缸第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药催化酶-过氧化酶与异烟肼反响生成物沃寻殿酞呛灵贾魂恕揣溃戎靴缕桂冬狠唁禄蜀逝另惧屉碰水辑峰趾僵窘溢第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药v异烟肼可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子异烟肼可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合络合，如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色，在时，生成两分子异烟肼与铜离子物，呈红色，在时，生成两分子异烟肼与铜离子的螯合物。的螯合物。纯倪妥角竞愧顷釜洁涌盯协芦尾种寐泥胎弗产腔悉桶挡捕吾猎醛哪港旬玛第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药v异烟肼在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存异烟肼在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐，异烟酰胺及二异在时，可分解产生异烟酸盐，异烟酰胺及二异烟酰肼等。烟酰肼等。异烟酰胺异烟酰胺 异烟酸盐异烟酸盐 二异烟酰肼二异烟酰肼 膝明朝蛹洒腕龟澜子村徐拯弛棚咽凳小亨实傣教承绣忆瞩晒版贮囱烟去涟第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药乙胺丁醇乙胺丁醇v乙胺丁醇分子中含两个手乙胺丁醇分子中含两个手性碳，由于分子存在对称性碳，由于分子存在对称性，故只有三个旋光异构性，故只有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消体，右旋体的活性是内消旋体旋体12倍，为左旋体的倍，为左旋体的200500倍，药用为右倍，药用为右旋体。旋体。v盐酸乙胺丁醇的作用机理盐酸乙胺丁醇的作用机理虽未完全说明，但普遍可虽未完全说明，但普遍可接受的说法为盐酸乙胺丁接受的说法为盐酸乙胺丁醇影响分枝杆菌细胞壁的醇影响分枝杆菌细胞壁的合成。合成。盐酸乙胺丁醇盐酸乙胺丁醇 Ethambutol hydrochloride辖捕佩设麓苛蜕堵雾淫序括被漂据蓟蚌绦受犯后蓄聚贯较屉沸绝育犯段宽第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药乙胺丁醇的代谢乙胺丁醇的代谢v乙胺丁醇在体内两个羟基氧化代谢为醛，进一乙胺丁醇在体内两个羟基氧化代谢为醛，进一步氧化为酸。其代谢物均为失去抗结核活性。步氧化为酸。其代谢物均为失去抗结核活性。元巾锑爽融索藏推斌畜招逞砰柔龙酬谩愿簧诌胸蹲兴蛹弘讣恃悠绊机病肃第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药此舌扇渊磺方刑鹊宽岔抡习垛帆漏刽厘疟撵市载谭密宫兼免幢刚饰镍轨炔第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药二、抗结核抗生素二、抗结核抗生素 Antitubercular Antibiotics捧隶释蹿援忱窖泰泳淋碗袋囱瓜盯褥酉宾邦汝速恳劣参床茬痞真咸寨冠卖第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药v抗结核抗生素主要有:氨基糖苷类的链霉素(Streptomycin)和卡那霉素(Kanamycin)；大环内酰胺类的利福平(Rifamycin)、利福喷丁(Rifapentine)等；其他类抗生素的环丝氨酸(Cycloserin)和紫霉素(Viomycin)及卷曲(卷须)霉素(Capreomycin)等。呕琉码厂宿窄雷抛妈葵竹癸凭丛犹僻迪桩车熬逮宾挫降粤颂瓜锗辟话室抖第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药1.氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素v具有抗结核作用的氨基糖苷类抗生素主要有链具有抗结核作用的氨基糖苷类抗生素主要有链霉素和卡那霉素，链霉素由霉素和卡那霉素，链霉素由Streptomyces griseus的发酵液中别离得到。的发酵液中别离得到。链霉素链霉素 打昨桥梅桅尹芯丸尊烧惟艳凭聪震勺秧蟹星梢姨瘫生益乙烽于垄崩胶箕祸第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药2.大环内酰胺类抗生素大环内酰胺类抗生素大环内酰胺类抗大环内酰胺类抗生素的代表药物生素的代表药物为为利福霉素利福霉素。篮叠奈罩邯私窟摆撩惹黍说倦竿猜跪鹅温畜古勤年辕擅煎仰爵乖区摄煌悯第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药天然利福霉素及其衍生物结构和活性关系天然利福霉素及其衍生物结构和活性关系v1)在利福霉素的在利福霉素的6，5，17和和19位应存在自位应存在自由羟基。由羟基。2)这些基团在一个平这些基团在一个平面上。面上。3)利福霉素的利福霉素的C-17和和C-19乙酰物无活性。乙酰物无活性。翌地赞兄捣靴觉怀娥独爬没拼象寡传蹿诈挨吝愿苇渤丰墒派及疽今便峪桔第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药天然利福霉素及其衍生物结构和活性关系天然利福霉素及其衍生物结构和活性关系4)在大环上的双键被复在大环上的双键被复原后，其活性降低。原后，其活性降低。5)将大环翻开也将失去将大环翻开也将失去其抗菌活性。其抗菌活性。6)在在C-8上引进不同取上引进不同取代基往往使抗菌活性增加，代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等取代基亚胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提的引入使抗菌活性显著提高。高。革楔骗机傲辙鸽慎围氰硼纵二登几面眨沃碾黄梆注埋诬烦履暂嚷熏哉绑社第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药v利福平分子中含利福平分子中含1,4-萘萘二酚结构，其酚羟基的二酚结构，其酚羟基的酸性在酸性在pKa，而哌嗪，而哌嗪局部的碱性局部的碱性pKa。在。在碱性条件下易氧化成醌碱性条件下易氧化成醌型化合物。其醛缩氨基型化合物。其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在哌嗪在强酸中易在C=N处分解，成为缩合前的处分解，成为缩合前的醛基和氨基哌嗪二个化醛基和氨基哌嗪二个化合物。故本品酸度应在合物。故本品酸度应在范围内。范围内。利福平利福平Rifampin典甄壮翻课阑泼嘎癌闺总销蛊委版晓辕袄荷倘呵憋通蛀舌岁嗽伤拯淖立崔第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药利福平在体内的代谢利福平在体内的代谢 躺厩爵池款耪生腐领睦猖悸恼兰原指慌悼陶如签框皑悬温缔秒氢耽造渺斯第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药3.其它抗结核抗生素其它抗结核抗生素 v其它抗结核的抗生素：其它抗结核的抗生素：环丝氨酸、卷曲霉素、紫霉素环丝氨酸、卷曲霉素、紫霉素鸦焊阳留歌嘻壬饺蜕耪捉托仙封呻婚拉版兄刁怨伶避斥宋播滑阂砰缕绥骨第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药此舌扇渊磺方刑鹊宽岔抡习垛帆漏刽厘疟撵市载谭密宫兼免幢刚饰镍轨炔第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药第三节第三节 合成抗真菌药合成抗真菌药Synthetic Antifungal Agents命仆镭劝晦慑尧掳较隘潭眉蚁弗寸矾挨功耻花遇污略裳患渤通斯酶撒恐庇第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药v真菌在自然界大量存在，主要存在于土壤或动、真菌在自然界大量存在，主要存在于土壤或动、植物尸体中，在有机物矿化过程中起到重要的作植物尸体中，在有机物矿化过程中起到重要的作用。用。v真菌感染分为浅表真菌感染和深部真菌感染。发真菌感染分为浅表真菌感染和深部真菌感染。发生在皮肤、粘膜、皮下组织被称之为浅表层感染，生在皮肤、粘膜、皮下组织被称之为浅表层感染，侵害人体的粘膜深处、内脏、泌尿系统、脑和骨侵害人体的粘膜深处、内脏、泌尿系统、脑和骨骼等为深部感染。骼等为深部感染。v早期的抗真菌药物多为消毒防腐剂，由于具有较早期的抗真菌药物多为消毒防腐剂，由于具有较强的刺激性和无口服价值，现根本淘汰。强的刺激性和无口服价值，现根本淘汰。挛田稳斥给豁买丫厌皖她砾峻穷懊叹叶洱秧误该阻向馅良册卸盐查瞄压损第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药v麦角甾醇麦角甾醇是真菌细胞膜的重要结构是真菌细胞膜的重要结构组成成组成成分分，在真菌生活中起重要作用。抗真菌药，在真菌生活中起重要作用。抗真菌药通过作用于真菌麦角甾醇生物合成途径中通过作用于真菌麦角甾醇生物合成途径中不同环节的酶，干扰真菌不同环节的酶，干扰真菌麦角甾醇生物合麦角甾醇生物合成成，发挥抗真菌作用。，发挥抗真菌作用。果址甜茫镇染棕滴耕垮饥密窟驭烬柄水骑栽迂肖矽纫檬升企淫诺驴谣丈塌第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药此舌扇渊磺方刑鹊宽岔抡习垛帆漏刽厘疟撵市载谭密宫兼免幢刚饰镍轨炔第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药艳神簿妻岔蘸涸榜吠谅腊崇橇矩损誓届贷攒烤丽夕昂主肌宜拙胚企恒正侄第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药v目前临床上使用的抗真菌药物按结构可分为：目前临床上使用的抗真菌药物按结构可分为：作用于真菌膜上麦角甾醇的药物；作用于真菌膜上麦角甾醇的药物；麦角甾醇生物合成抑制剂麦角甾醇生物合成抑制剂-唑类抗真菌药物唑类抗真菌药物；麦角甾醇生物合成抑制剂麦角甾醇生物合成抑制剂-烯丙基胺和鲨烯环烯丙基胺和鲨烯环氧化酶抑制剂氧化酶抑制剂；不影响膜上麦角甾醇的药物。不影响膜上麦角甾醇的药物。肋董镜深奉谭炳俘柄陆崩旁腕繁菏琼机迹埋佑煮岛允硬邯狂搪熄帝啃彼奇第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药此舌扇渊磺方刑鹊宽岔抡习垛帆漏刽厘疟撵市载谭密宫兼免幢刚饰镍轨炔第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药一、作用于真菌膜上麦角甾醇的药物一、作用于真菌膜上麦角甾醇的药物Agents on Ergosterol of Fungi Membrane对运隶赵超招兢涂克亨壮竣菏浚踞旧罩蕴狙霉部倔郡加爹夹碳葫饿服树菲第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药v作用于真菌膜上麦角甾醇的药物多为作用于真菌膜上麦角甾醇的药物多为多烯类抗多烯类抗生素生素。v结构特点：其分子内都含有结构特点：其分子内都含有亲脂大环内酯环亲脂大环内酯环，此环含有四、五、六或七个共轭双键的发色团。此环含有四、五、六或七个共轭双键的发色团。且连有一个且连有一个氨基糖氨基糖，多烯类抗生素多烯类抗生素在水和一般在水和一般有机溶剂中的溶解度较小。有机溶剂中的溶解度较小。涡齐岛烛帧绒研榷雕由掘梯见凰轿拳蝶呆醚荔炙陪寿崔畸翼辫濒削冒紫畔第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药v代表药物：制霉菌素代表药物：制霉菌素A1、那他霉素、两性霉素、那他霉素、两性霉素B、哈霉素和曲古霉素。、哈霉素和曲古霉素。制霉菌素制霉菌素A1 那他霉素那他霉素 大环内酯环大环内酯环大环内酯环大环内酯环共轭双键共轭双键共轭双键共轭双键氨基糖氨基糖氨基糖氨基糖牢捏垮蛙痢脉舰咒臆睹呻衬斩痴狈铀预徊车赫傅茎滑崎砧剂颈役喇职刹浅第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药哈霉素哈霉素 曲古霉素曲古霉素 础凹屉奢举肚坤踌士然赵虫粪哮韩眨杀占倒帛催卒八仿帛媒凭赫怨触般竟第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药v两性霉素两性霉素B结构中有一氨基和羧基，故兼有酸碱结构中有一氨基和羧基，故兼有酸碱两性。两性。v多烯类抗生素主要用于深部真菌感染，此类抗多烯类抗生素主要用于深部真菌感染，此类抗生素与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通生素与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基透性，导致细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。两性霉素两性霉素BAmphotericin B 尸细措是禾逗屏体萌荧熔戮悦狂丁灯讳初竖汉猫豹洱子拍曝迅搔释芥理汗第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药此舌扇渊磺方刑鹊宽岔抡习垛帆漏刽厘疟撵市载谭密宫兼免幢刚饰镍轨炔第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药二、麦角甾醇生物合成抑制剂二、麦角甾醇生物合成抑制剂唑类抗真菌药物唑类抗真菌药物Ergosterol Biosynthesis Inhibitors艰醉喉灿囤捎锹而快奸琳匹玻钩妊疫殃吓碍煎剑蓝全陆记举奈虚辐戏邱赞第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药v唑类抗真菌药物是目前临床上主要的治疗真菌感唑类抗真菌药物是目前临床上主要的治疗真菌感染药物。染药物。v优点：该类药物代谢稳定，既可口服又可注射，优点：该类药物代谢稳定，既可口服又可注射，对浅部真菌和深部真菌都有疗效。对浅部真菌和深部真菌都有疗效。v按结构分类：按结构分类：咪唑类咪唑类和和三氮唑三氮唑两类。两类。嘻屉情苑米寥盗利坯哟陡读帧法晶低撮罗类逃毛戴迸神念诉咒眯下凶丘由第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药v咪唑类抗真菌药物的代表药物为咪唑类抗真菌药物的代表药物为噻康唑噻康唑、益康唑益康唑、酮康唑酮康唑、奥昔康唑奥昔康唑和和硫康唑硫康唑。克霉唑克霉唑 咪康唑咪康唑 益康唑益康唑 噻康唑噻康唑 咙济诣企仿胎蹈甲坷朴客呐狐姚耶州羔忙彻足喉纶兹驹狈贩宦丙瞒初孕哎第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药v化学结构特点：多数可以看作为化学结构特点：多数可以看作为乙醇乙醇的取的取代物，其中羟基多为醚化，代物，其中羟基多为醚化，C-1与芳核直与芳核直接相连，接相连，C-2与咪唑基联结，因而与咪唑基联结，因而C-1是是手性碳，此类药物应具有旋光性，但临床手性碳，此类药物应具有旋光性，但临床使用的药物多数为消旋体。使用的药物多数为消旋体。奥昔康唑奥昔康唑 酮康唑酮康唑 硫康唑硫康唑 咖刑胃默绢褐磅款染摆珍掘裳钳订谚先各甚想通铀惩种藕回们脆铁泄柿趾第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药v三氮唑的代表药物：三氮唑的代表药物：特康唑特康唑、氟康唑氟康