第11章组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药课件

(Histamine Receptor Antagonists and Related Antiallergic and Antiulcer Agents)P183第第11章章 组胺受体拮抗剂及组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药抗过敏和抗溃疡药 7/11/20241 Histamineu组胺组胺是一种内源性的生物活性物质，作为是一种内源性的生物活性物质，作为重要的化学递质参与多种复杂的生理过程。重要的化学递质参与多种复杂的生理过程。分子存在互变异构现象，在水溶液中分子存在互变异构现象，在水溶液中80%以以N-H的形式的形式(I)，20%以以N-H的形式（的形式（III)存存在。在。P1837/11/20242组胺存在于组胺存在于外周组织外周组织，也存在于，也存在于外周神经外周神经和和中枢神经中枢神经，本章主要讨论作用于本章主要讨论作用于外周组织和外周神经外周组织和外周神经系统系统。体内新合成的组胺以与肝素蛋白络合的形式存在于体内新合成的组胺以与肝素蛋白络合的形式存在于肥肥大细胞和嗜碱性粒细胞大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中，不具有活性。的颗粒中，不具有活性。组胺在内源性和外源性刺激下释放，并与受体作用。组胺在内源性和外源性刺激下释放，并与受体作用。组胺受体有组胺受体有H1、H2、H3和和H4等亚型，它们生理作用等亚型，它们生理作用各不相同。各不相同。抗组胺药通过拮抗组胺与受体的作用，治疗相应疾病。抗组胺药通过拮抗组胺与受体的作用，治疗相应疾病。P1837/11/20243H1受体受体过敏发生机制过敏发生机制P183激活7/11/20244H2受体受体胃酸分泌胃酸分泌H2受体兴奋时能促进胃酸分泌，还能兴奋心脏，受体兴奋时能促进胃酸分泌，还能兴奋心脏，抑制子宫收缩。抑制子宫收缩。在胃黏膜壁细胞底膜表面存在组胺（在胃黏膜壁细胞底膜表面存在组胺（H2）、乙酰）、乙酰胆碱（胆碱（M）和胃泌素（）和胃泌素（G）受体，当相应的配基与）受体，当相应的配基与这些受体作用后，可激活泌酸作用。这些受体作用后，可激活泌酸作用。组胺与受体结合后通过腺苷环化酶使环腺苷酸组胺与受体结合后通过腺苷环化酶使环腺苷酸（环化腺核苷一磷酸，环化腺核苷一磷酸，cAMP）浓度升高或直接）浓度升高或直接增高增高Ca2+浓度，引发胞内一系列生化和生物物理浓度，引发胞内一系列生化和生物物理过程，最后在蛋白激酶参与下，激活位于胃壁细过程，最后在蛋白激酶参与下，激活位于胃壁细胞小管膜上的胞小管膜上的H+/K+-ATP酶（又称质子泵），将酶（又称质子泵），将H+泵出细胞外，分泌胃酸。泵出细胞外，分泌胃酸。P1837/11/20245胃壁细胞的泌酸过程及抗溃疡药物的作用示意图胃壁细胞的泌酸过程及抗溃疡药物的作用示意图 腺苷三磷酸腺苷三磷酸 环化腺核苷一磷酸环化腺核苷一磷酸7/11/20246H3受体H3受体既可抑制组胺的释放和合成，也可调控其他受体既可抑制组胺的释放和合成，也可调控其他神经递质的释放，因此组胺神经递质的释放，因此组胺H3受体有着重要的生理受体有着重要的生理功能，对心功能、胃酸分泌、过敏反应、睡眠和觉功能，对心功能、胃酸分泌、过敏反应、睡眠和觉醒、认知和记忆、惊厥抽搐等都有调节作用。醒、认知和记忆、惊厥抽搐等都有调节作用。激动剂类：激动剂类：有着潜在止喘、治疗心肌缺血、止泻或有着潜在止喘、治疗心肌缺血、止泻或减少胃酸分泌作用的药物。减少胃酸分泌作用的药物。拮抗剂类：拮抗剂类：治疗癫痫等中枢神经系统疾病。治疗癫痫等中枢神经系统疾病。P1847/11/20247H4受体受体H4受体与调节免疫功能有关受体与调节免疫功能有关作用于作用于H4 受体的小分子化合物目前仅受体的小分子化合物目前仅开始研究，距离开发出治疗药物尚较远。开始研究，距离开发出治疗药物尚较远。P1847/11/20248Histamine H1-Receptor Antagonists and Antiallergic Agents第一节第一节 组胺组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药物受体拮抗剂和抗过敏药物P1847/11/20249 u又名吡并生，又名吡并生，在在1933年，法国人在动物试验中年，法国人在动物试验中发现哌罗克生可以缓解由组胺引起的支气管痉挛。发现哌罗克生可以缓解由组胺引起的支气管痉挛。由此开始了由此开始了H1受体拮抗剂的研究。受体拮抗剂的研究。哌罗克生哌罗克生 Piperoxan P1857/11/202410组胺组胺H1受体拮抗剂可以分为：受体拮抗剂可以分为：一、经典的一、经典的H1受体拮抗剂受体拮抗剂二、非镇静二、非镇静H1受体拮抗剂受体拮抗剂7/11/202411u 80年代以前上市，又称为第一代抗组胺药。年代以前上市，又称为第一代抗组胺药。由于脂溶性较高，易于通过血脑屏障进入中由于脂溶性较高，易于通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制和镇静的副作用；另外，枢，产生中枢抑制和镇静的副作用；另外，由于由于H1受体拮抗作用选择性不够强，故常不受体拮抗作用选择性不够强，故常不同程度地呈现出抗肾上腺素、抗同程度地呈现出抗肾上腺素、抗5-羟色胺、羟色胺、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用。抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用。一、经典的一、经典的H1受体拮抗剂受体拮抗剂P1857/11/202412u乙二胺类 Ethylenediamines u氨烷基醚类 Aminoalkyl ether analogs u丙胺类 Monoaminopropyl analogs u三环类 Tricyclines Classical H1-Receptor AntagonistsP1857/11/202413乙二胺类乙二胺类H1受体拮抗剂的结构通式受体拮抗剂的结构通式1、乙二胺类、乙二胺类（Ethylenediamines）P1857/11/202414u1943年发现的本类第一个临床应用的抗组年发现的本类第一个临床应用的抗组胺药；胺药；u 活性高，毒性较低。活性高，毒性较低。芬苯扎胺芬苯扎胺PhenbenzamineP1857/11/202415 曲吡那敏曲吡那敏Tripelennamine 西尼二胺西尼二胺Thenyldiamine u曲吡那敏（苯环曲吡那敏（苯环吡啶环）吡啶环）1946年发现，抗年发现，抗组胺作用强而持久，且副作用较小。组胺作用强而持久，且副作用较小。u西尼二胺西尼二胺（苯环（苯环吡啶和噻吩环）吡啶和噻吩环）的活性优的活性优于曲吡那敏。于曲吡那敏。P1857/11/202416 氯环力嗪氯环力嗪Chlorcyclizine 布克力嗪布克力嗪 Buclizineu 将乙二胺的两个氮原子组成一个哌嗪环，将乙二胺的两个氮原子组成一个哌嗪环，则构成哌嗪类药物，同样具有很好的抗组胺活则构成哌嗪类药物，同样具有很好的抗组胺活性，而且作用时间较长。性，而且作用时间较长。P1857/11/202417 u作用强而持久（作用强而持久（24h），具有高效和速效的特点；），具有高效和速效的特点；u无镇静副作用，为非镇静性无镇静副作用，为非镇静性H1受体拮抗剂；受体拮抗剂；u 其分子中引入亲水性基团羧甲氧乙基，为两性化合其分子中引入亲水性基团羧甲氧乙基，为两性化合物，不易穿过血脑屏障，故大大减少了镇静副作用。物，不易穿过血脑屏障，故大大减少了镇静副作用。u左西替利嗪为其左西替利嗪为其左旋体，对左旋体，对H1 受体拮抗活性比右旋受体拮抗活性比右旋体更强，体更强，不良反应更少，为第三代抗组胺药物。不良反应更少，为第三代抗组胺药物。（1987年）年）西替利嗪西替利嗪 CetirizineP1857/11/2024182、氨烷基醚类、氨烷基醚类乙二胺类的ArCH2(Ar)N-用Ar(Ar)CHO-代替P185乙二胺类乙二胺类7/11/202419u具有较强的具有较强的H1受体拮抗活性，受体拮抗活性，中枢抑制作用显著。中枢抑制作用显著。u有镇静、防晕动和止吐作用，可缓解支气管平滑肌有镇静、防晕动和止吐作用，可缓解支气管平滑肌痉挛。痉挛。u有嗜睡和中枢抑制副作用。有嗜睡和中枢抑制副作用。例如：例如：“白十黑白十黑”片的片的黑片中含有苯海拉明。黑片中含有苯海拉明。（1943年）年）盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明P1857/11/202420u又名晕海宁、乘晕宁；又名晕海宁、乘晕宁；u为苯海拉明与为苯海拉明与8-氯茶碱氯茶碱（中枢兴奋药中枢兴奋药）形形成的盐，克服嗜睡和中枢抑制副作用；成的盐，克服嗜睡和中枢抑制副作用；u为常用抗晕动病药。为常用抗晕动病药。茶苯海明茶苯海明P185盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明茶苯海明茶苯海明7/11/202421卡比沙明卡比沙明Carbinoxamineu卡比沙明的抗组胺活性增强，其结构中含有一卡比沙明的抗组胺活性增强，其结构中含有一个手性中心，个手性中心，R（）的活性大于（）的活性大于S（）。（）。P186苯海拉明苯海拉明卡比沙明卡比沙明7/11/202422 u氯马斯汀的结构中含有两个手性碳原子，有四个光氯马斯汀的结构中含有两个手性碳原子，有四个光学异构体，其活性不同，学异构体，其活性不同，RR体和体和RS体的活性强，体的活性强，SR体次之，体次之，SS体的活性最弱。体的活性最弱。u氯马斯汀的氯马斯汀的特点是：起效快、作用强；是氨基醚类特点是：起效快、作用强；是氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药。中第一个非镇静性抗组胺药。氯马斯汀氯马斯汀 ClemastineP1867/11/2024233、丙胺类（Monoaminopropyl analogs）乙二胺类的ArCH2(Ar)N-被Ar(Ar)CH-置换P186乙二胺类乙二胺类7/11/202424 非尼拉敏非尼拉敏Pheniramine 氯苯那敏氯苯那敏Chlorpheniramine 溴苯那敏溴苯那敏Brompheniramineu这三个药物的这三个药物的H1受体优映体均为受体优映体均为S（+）体）体u后两者的抗组胺作用强而持久。后两者的抗组胺作用强而持久。P1867/11/202425马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleateu化学名为化学名为()-3-(4-氯苯基氯苯基)-N,N-二甲基二甲基-3-(2-吡啶基吡啶基)丙胺顺丁烯二酸盐，又名丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔扑尔敏敏，含有一个手性碳原子，优映体为含有一个手性碳原子，优映体为S(+)，临床以临床以外消旋体外消旋体供药。供药。P1867/11/202426u对中枢抑制作用较轻，嗜睡副作用较小，对中枢抑制作用较轻，嗜睡副作用较小，抗胆碱作用也较弱抗胆碱作用也较弱u适用于日间服用，治疗荨麻疹、过敏性适用于日间服用，治疗荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎等。鼻炎、结膜炎等。u也用在多种复方制剂和化妆品中。也用在多种复方制剂和化妆品中。马来酸氯苯那敏的药理作用马来酸氯苯那敏的药理作用P1867/11/202427Synthesis of Chlorphenamine MaleateP187扑尔敏扑尔敏的逆合成分析的逆合成分析7/11/202428 从从2-甲基吡啶出发，经侧链氯化得甲基吡啶出发，经侧链氯化得2-氯甲基吡啶，氯甲基吡啶，然后与苯胺盐酸盐高温缩合，经然后与苯胺盐酸盐高温缩合，经Sandmeyer反应反应得得2-对氯苄基吡啶；再与溴代乙醛缩二乙醇在氨对氯苄基吡啶；再与溴代乙醛缩二乙醇在氨基钠存在下缩合，得基钠存在下缩合，得3-(对氯苯基对氯苯基)-3-(2-吡啶基吡啶基)丙丙醛缩二乙醇；该缩醛和二甲基甲酰胺先水解生成醛缩二乙醇；该缩醛和二甲基甲酰胺先水解生成醛和二甲胺，醛、二甲胺和甲酸经醛和二甲胺，醛、二甲胺和甲酸经Leuckart反应反应缩合得氯苯那敏。后两步反应工业上已采用缩合得氯苯那敏。后两步反应工业上已采用“一一锅炒锅炒”方法，由于反应终点易掌握，两步反应连方法，由于反应终点易掌握，两步反应连续进行，收率几乎定量。最后与马来酸成盐，得续进行，收率几乎定量。最后与马来酸成盐，得到本品。到本品。P1877/11/202429扑尔敏的合成P1877/11/202430扑尔敏的合成P1877/11/202431Sandmeyer反应反应 用用Cu2Cl2或或Cu2Br2在相应的在相应的HX存在下，将芳香重存在下，将芳香重氮盐转化成相应的卤代芳烃。氮盐转化成相应的卤代芳烃。7/11/202432C-烃化反应烃化反应 烃化试剂用的是烃化试剂用的是BrCH2CHO的缩醛的缩醛形式，即溴代乙醛缩二乙醇，这是为了形式，即溴代乙醛缩二乙醇，这是为了防止防止BrCH2CHO在强碱在强碱NaNH2条件下条件下发生自身羟醛缩合反应。发生自身羟醛缩合反应。7/11/2024337/11/202434Leuckart反应反应 在甲酸及其衍生物的存在下，羰基化合物在甲酸及其衍生物的存在下，羰基化合物与氨、胺的还原胺化反应叫与氨、胺的还原胺化反应叫Leuckart反应反应。7/11/202435 在丙胺链中引入双键，产生顺、反异构体，其活在丙胺链中引入双键，产生顺、反异构体，其活性显著不同（性显著不同（E型的活性高于型的活性高于Z型）。型）。u曲普利啶的活性与氯苯那敏曲普利啶的活性与氯苯那敏（扑尔敏扑尔敏）相当，相当，其反式（其反式（E）体比顺式（）体比顺式（Z）体强）体强1000倍。倍。曲普利啶TriprolidineP1877/11/202436阿伐斯汀（Acrivastine）v吡啶环上增加一个亲水的丙烯酸基团，吡啶环上增加一个亲水的丙烯酸基团，为两为两性化合物，难以通过血脑屏障，因此无镇静作性化合物，难以通过血脑屏障，因此无镇静作用（为非镇静性抗组胺药）。选择性阻断用（为非镇静性抗组胺药）。选择性阻断H1受受体。体。EZ P187曲普利啶曲普利啶7/11/2024374、三环类、三环类（Tricyclines）将乙二胺类、氨烷基醚类和丙胺类将乙二胺类、氨烷基醚类和丙胺类H1受体拮受体拮抗剂抗剂的两个芳环通过不同基团的两个芳环通过不同基团Y在邻位相连，在邻位相连，则构成三环类则构成三环类H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。如当结构通式中的如当结构通式中的X为氮原子，为氮原子，Y为硫原子时，则构成吩为硫原子时，则构成吩噻嗪类噻嗪类H1受体拮抗剂。（回看受体拮抗剂。（回看P95：抗精神病药）：抗精神病药）P187扑尔敏扑尔敏7/11/202438 u其盐酸盐称其盐酸盐称非那根非那根（Phenergen），为），为吩噻嗪类吩噻嗪类H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。u抗组胺作用比苯海拉明强而持久抗组胺作用比苯海拉明强而持久u镇静副作用较明显。镇静副作用较明显。异丙嗪异丙嗪PromethazineP1877/11/2024391、将吩噻嗪母核的、将吩噻嗪母核的N原子用原子用C原子替换，并通原子替换，并通过双键和侧链相连过双键和侧链相连。氯普噻吨氯普噻吨 Chlorprothixeneu反式（反式（E型）氯普噻吨的抗组胺活性为苯海拉型）氯普噻吨的抗组胺活性为苯海拉明的明的17倍，强于顺式异构体。倍，强于顺式异构体。u 顺式（顺式（Z型）氯普噻吨的安定作用比反式（型）氯普噻吨的安定作用比反式（E型）异构体大，为抗精神病药（型）异构体大，为抗精神病药（P101）。）。P1877/11/2024402将吩噻嗪母核的将吩噻嗪母核的N原子用原子用C原子替换并通过双键原子替换并通过双键和侧链相连，同时以和侧链相连，同时以CH2=CH2代替代替S原子。原子。赛庚啶赛庚啶Cyproheptadine u抗组胺活性比氯苯那敏和抗组胺活性比氯苯那敏和异丙嗪强。异丙嗪强。u有抗有抗5-羟色胺和抗胆碱作羟色胺和抗胆碱作用，可抑制醛固酮和促肾上用，可抑制醛固酮和促肾上腺皮质激素的分泌，故亦可腺皮质激素的分泌，故亦可用于治疗偏头痛、肾上腺皮用于治疗偏头痛、肾上腺皮质功能亢进症及肢端肥大症质功能亢进症及肢端肥大症7/11/2024413、将、将赛庚啶的七元环赛庚啶的七元环-CH=CH-部分用部分用-CH2CO-替代替代，把一个苯环换成噻吩环。，把一个苯环换成噻吩环。酮替芬酮替芬 Ketotifen u既是既是H1受体拮抗剂，又受体拮抗剂，又是过敏介质释放抑制剂，是过敏介质释放抑制剂，具有很强的抗过敏作用，具有很强的抗过敏作用，对内源性及外源性哮喘有对内源性及外源性哮喘有防治作用。防治作用。u有较强的中枢抑制和嗜有较强的中枢抑制和嗜睡副作用。睡副作用。P1887/11/2024424、将赛庚啶的、将赛庚啶的CH=CH用用CH2CH2替代，再替代，再把一个苯环换成吡啶环。把一个苯环换成吡啶环。阿扎他啶阿扎他啶Azatadine u其其H1受体拮抗作用是受体拮抗作用是马来酸氯苯那敏（马来酸氯苯那敏（扑尔敏扑尔敏）的的3.4倍。倍。P1887/11/2024435、若将阿扎他啶结构中的碱性、若将阿扎他啶结构中的碱性N-CH3换成换成中性的中性的N-COOC2H5，同时在苯环上氯代。，同时在苯环上氯代。氯雷他啶氯雷他啶Loratadine u为强效及长效为强效及长效H1受受体拮抗剂体拮抗剂u选择性地对抗外周选择性地对抗外周H1受体，因而对中枢受体，因而对中枢神经无抑制作用，为神经无抑制作用，为非镇静性非镇静性H1受体拮抗受体拮抗剂。剂。P1917/11/202444去乙氧羰基氯雷他啶去乙氧羰基氯雷他啶为强效的抗组胺药，对为强效的抗组胺药，对H1受体的选受体的选择性更好，现已开发成新的抗组胺择性更好，现已开发成新的抗组胺药药地氯雷他定地氯雷他定（Desloratadine）氯雷他啶的代谢氯雷他啶的代谢P1917/11/202445u均具有较高的脂溶性，易于通过血脑屏障而均具有较高的脂溶性，易于通过血脑屏障而进入中枢，产生某些进入中枢，产生某些CNS的抑制和镇静作用；的抑制和镇静作用；u对对H1受体的专一性不强，常常表现出不同程受体的专一性不强，常常表现出不同程度的拟交感、抗胆碱、抗度的拟交感、抗胆碱、抗5-HT、解痉、局麻、解痉、局麻、镇痛等作用，副作用多；镇痛等作用，副作用多；u多数药物的作用时间较短，需加大剂量使用，多数药物的作用时间较短，需加大剂量使用，使其毒副作用更加明显。使其毒副作用更加明显。Disadvantages of Classical H1-Receptor AntagonistsP1897/11/202446二、非镇静H1受体拮抗剂（Nonsedative H1-Receptor Antagonists）80年代以后上市，又称为第二代抗组胺药。具有H1受体选择性高、无镇静作用等特点。u设计思想：限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性。P1897/11/202447 u是在研究丁酰苯类抗精神病药物时发现的是在研究丁酰苯类抗精神病药物时发现的(P103)。u其抗组胺作用强，选择性拮抗外周其抗组胺作用强，选择性拮抗外周H1受体，几乎没受体，几乎没有抗有抗5-HT、抗乙酰胆碱、抗乙酰胆碱 作用或中枢神经抑制作用。作用或中枢神经抑制作用。u临床用于治疗常年性或季节性鼻炎及过敏性皮肤病，临床用于治疗常年性或季节性鼻炎及过敏性皮肤病，效果良好。效果良好。（敏迪）（敏迪）特非那定Terfenadine S构型活性强P1897/11/202448特非那定的副作用特非那定的副作用u近年来发现其近年来发现其与某些抗生素及抗真菌药与某些抗生素及抗真菌药合用时可致严重的心脏病，合用时可致严重的心脏病，美国美国FDA建建议撤回对本品的制剂批准，并提议修改议撤回对本品的制剂批准，并提议修改本品的说明书。本品的说明书。P1897/11/202449新药新药特非那定的代谢P1897/11/202450u1996年在国外首次上市，是从特非那定的代谢物年在国外首次上市，是从特非那定的代谢物 中发现的。中发现的。u为有效的非镇静为有效的非镇静H1受体拮抗剂，无中枢副作用，且无特非那受体拮抗剂，无中枢副作用，且无特非那定可能出现的罕见的心血管毒性。定可能出现的罕见的心血管毒性。u第三代第三代H1受体拮抗剂受体拮抗剂。非索那定非索那定FexofenadineP1897/11/202451u是将特非那定分子中二苯羟甲基替换为二苯甲氧基是将特非那定分子中二苯羟甲基替换为二苯甲氧基而得到的生物电子等排体，而得到的生物电子等排体，u比特非那定更有效，且作用持续时间更长。比特非那定更有效，且作用持续时间更长。u可治疗各种过敏性疾病。可治疗各种过敏性疾病。依巴斯汀EbastineP189特非那定特非那定依巴斯汀依巴斯汀7/11/202452u为强效、长效的为强效、长效的H1受体拮抗剂，受体拮抗剂，作用比扑尔敏和特作用比扑尔敏和特非那定强，但选择性不如特非那定。非那定强，但选择性不如特非那定。u不易穿过血脑屏障，不易穿过血脑屏障，无中枢镇静和无抗胆碱作用的无中枢镇静和无抗胆碱作用的H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。u适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹和适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹和其它过敏症状。其它过敏症状。（息斯敏）（息斯敏）阿司咪唑AstemizoleP1897/11/202453代谢产物均有抗组胺作用，诺阿司咪唑对代谢产物均有抗组胺作用，诺阿司咪唑对H1受体选择性更高，作用强度相当于阿司受体选择性更高，作用强度相当于阿司咪唑的咪唑的40倍，已开发成新药上市。倍，已开发成新药上市。新药新药阿司咪唑的代谢阿司咪唑的代谢P1907/11/202454 第二代抗组胺药在药效学和药动第二代抗组胺药在药效学和药动学有显著的优点，但仍有一些不良反学有显著的优点，但仍有一些不良反应，尤以心脏毒性为明显，而且第二应，尤以心脏毒性为明显，而且第二代抗组胺药仍存在着一定程度的嗜睡代抗组胺药仍存在着一定程度的嗜睡副作用。副作用。P1927/11/202455u优点：对优点：对H1受体的选择性更高，无镇静作用，发受体的选择性更高，无镇静作用，发生中枢副作用的概率大大减少，使用更安全有效。生中枢副作用的概率大大减少，使用更安全有效。u包括：包括：.第二代第二代H1受体拮抗剂的体内活性代谢受体拮抗剂的体内活性代谢物，如非索那定、地洛他定和诺阿司咪唑物，如非索那定、地洛他定和诺阿司咪唑;u.第二代第二代H1受体拮抗剂的活性光学异构体，如受体拮抗剂的活性光学异构体，如左卡巴斯汀和左西替利嗪。左卡巴斯汀和左西替利嗪。第三代第三代H1受体拮抗剂受体拮抗剂P1927/11/202456三、组胺三、组胺H1受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系uAr1为苯环、杂环或取代杂环，为苯环、杂环或取代杂环，Ar2为另一芳环为另一芳环或芳甲基，或芳甲基，Ar1和和Ar2可桥连成三环类化合物。可桥连成三环类化合物。H1受体拮抗剂的基本结构受体拮抗剂的基本结构P1937/11/202457三、三、组胺组胺H1受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系NR1R2一般是叔胺，也可以是环的一部分，常见一般是叔胺，也可以是环的一部分，常见的有二甲氨基、四氢吡咯基、哌啶基和哌嗪基。的有二甲氨基、四氢吡咯基、哌啶基和哌嗪基。X是是sp2或或sp3杂化的碳原子、氮原子，或连接氧杂化的碳原子、氮原子，或连接氧原子的原子的sp3碳原子。碳原子。连接段碳链连接段碳链n=23，通常，通常n=2。叔胺与芳环中心。叔胺与芳环中心的距离一般为的距离一般为0.50.6 nm。P1937/11/202458第二节第二节 过敏介质与抗过敏药过敏介质与抗过敏药（Allergic Mediators and Antiallergic Agents）P1937/11/202459H1受体受体过敏发生机制过敏发生机制激活白三烯、缓激肽、血小板活化因子等白三烯、缓激肽、血小板活化因子等7/11/202460u组胺释放剂能促使释放组胺释放剂能促使释放组胺组胺：如能损伤组：如能损伤组织的化学物质（蛇毒、蜂毒、皂苷等）、大织的化学物质（蛇毒、蜂毒、皂苷等）、大分子化合物（右旋糖酐等）、某些药物（氯分子化合物（右旋糖酐等）、某些药物（氯筒箭毒等）筒箭毒等）使靶细胞释放组胺使靶细胞释放组胺。P1937/11/202461一、过敏介质释放抑制剂一、过敏介质释放抑制剂（Inhibitor of Allergic Medicator Release）色甘酸钠色甘酸钠Cromolyn Sodium 曲尼司特曲尼司特Tranilast u通过抑制磷酸二酯酶，抑制通过抑制磷酸二酯酶，抑制Ca2+进入细胞内，增加进入细胞内，增加细胞膜稳定性，阻止过敏介质的释放。细胞膜稳定性，阻止过敏介质的释放。u可用于治疗过敏性哮喘、过敏性鼻炎和季节性枯草可用于治疗过敏性哮喘、过敏性鼻炎和季节性枯草热等。热等。P1937/11/202462二、过敏介质拮抗剂二、过敏介质拮抗剂u除了除了H1受体拮抗剂可作为抗组胺药治疗过敏反受体拮抗剂可作为抗组胺药治疗过敏反应外，应外，白三烯、缓激肽、血小板活化因子白三烯、缓激肽、血小板活化因子等过敏等过敏介质的拮抗剂也能作为抗过敏药。介质的拮抗剂也能作为抗过敏药。u白三烯（白三烯（LTs）是与过敏反应有关的生物活性物）是与过敏反应有关的生物活性物质。花生四烯酸为质。花生四烯酸为LTs生物合成的前体物质生物合成的前体物质，5-脂脂氧化酶氧化酶（5-LO）催化花生四烯酸氧化，进而合成）催化花生四烯酸氧化，进而合成LTs。u抗白三烯药物有直接抗白三烯药物有直接阻断阻断LTs受体受体和和抑制抑制LTs生生成成的药物，目前已用于临床的主要为的药物，目前已用于临床的主要为LTs受体拮抗受体拮抗剂和剂和5-LO抑制剂抑制剂。P1947/11/202463 u是有效的白三烯是有效的白三烯LTD4受体拮抗剂，亲受体拮抗剂，亲和力约为天然配基的和力约为天然配基的2倍，倍，u对白三烯对白三烯LTD4激发的支气管收缩具有激发的支气管收缩具有保护作用，可用来治疗轻中度哮喘。保护作用，可用来治疗轻中度哮喘。扎鲁司特ZafirlukastP1947/11/202464 u选择性地抑制选择性地抑制5-脂氧化酶（脂氧化酶（5-LO），从而），从而抑制抑制LTs的合成。的合成。u具有减弱诱发性支气管痉挛、扩张支气管具有减弱诱发性支气管痉挛、扩张支气管和抗炎作用，可作为哮喘的长期用药。和抗炎作用，可作为哮喘的长期用药。齐留通齐留通ZileutonP1947/11/202465三、钙通道阻断剂（三、钙通道阻断剂（Calcium channel Blockers）肥大细胞内肥大细胞内Ca2+增加可导致过敏介质增加可导致过敏介质释放，释放，Ca2+进入胞浆也可导致支气管进入胞浆也可导致支气管平滑肌收缩。平滑肌收缩。因此钙通道阻断剂可抑制因此钙通道阻断剂可抑制Ca2+内流，内流，作为潜在的治疗过敏性疾病药物。作为潜在的治疗过敏性疾病药物。P1957/11/202466抑制过敏反应的药物抑制过敏反应的药物总体来说抑制过敏反应的药物有：总体来说抑制过敏反应的药物有：H1受体拮抗剂受体拮抗剂抗过敏介质药物抗过敏介质药物还有：糖皮质激素抗炎症、抑制免疫和还有：糖皮质激素抗炎症、抑制免疫和抗休克；抗休克；2-受体激动剂和受体激动剂和/或或M受体阻受体阻断剂松驰平滑肌及抑制过敏介质释放。断剂松驰平滑肌及抑制过敏介质释放。P1957/11/202467第三节第三节 组胺组胺H2受体拮抗剂和抗溃疡药物受体拮抗剂和抗溃疡药物（Histamine H2-Receptor Antagonists and Antiulcer Agents）P1957/11/202468消化性溃疡是常见和多发的疾病消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。曾有人估计在一般人口中，约之一。曾有人估计在一般人口中，约有有5-10%5-10%在其一生中某一时期，患过在其一生中某一时期，患过胃或十二指肠溃疡。胃或十二指肠溃疡。P1957/11/202469 消化性溃疡病消化性溃疡病多发生在胃幽门和十二指肠处，是多发生在胃幽门和十二指肠处，是由胃液的消化作用而引起的粘膜损伤。由胃液的消化作用而引起的粘膜损伤。其形成原因是由于胃酸分泌过多，相对超过了胃其形成原因是由于胃酸分泌过多，相对超过了胃分泌的粘液对胃的保护能力和十二指肠液分泌的粘液对胃的保护能力和十二指肠液中和中和胃酸胃酸的能力，含有胃蛋白酶的低的能力，含有胃蛋白酶的低pH值的胃液会使胃壁自值的胃液会使胃壁自身消化。身消化。P1957/11/202470u中和过量胃酸的抗酸药；中和过量胃酸的抗酸药；u从不同环节抑制胃酸分泌的药物；从不同环节抑制胃酸分泌的药物；u加强胃粘膜抵抗力的粘膜保护药；加强胃粘膜抵抗力的粘膜保护药；u根除胃幽门螺旋杆菌的抗微生物药物。根除胃幽门螺旋杆菌的抗微生物药物。Antiulcer Agents抗溃疡剂P1957/11/2024717/11/2024727/11/202473胃壁细胞的泌酸过程及抗溃疡药物的作用示意图胃壁细胞的泌酸过程及抗溃疡药物的作用示意图 腺苷三磷酸腺苷三磷酸 环化腺核苷一磷酸环化腺核苷一磷酸7/11/202474ss胃酸分泌原理示意图胃酸分泌原理示意图P184第一步产生刺激：第一步产生刺激：His、Ach、G刺激胃刺激胃壁细胞底壁细胞底-边膜表面上相应的受体引起边膜表面上相应的受体引起环环化腺核苷一磷酸化腺核苷一磷酸或或Ca2+的增加的增加第二步刺激传递：刺激经第二步刺激传递：刺激经环化腺核苷一环化腺核苷一磷酸磷酸和和Ca 2+介导，由细胞内向细胞顶介导，由细胞内向细胞顶端（腔面端）传递；端（腔面端）传递；第三步分泌胃酸：第三步分泌胃酸：在刺激下，质子在刺激下，质子泵泵（H+/K+-ATP酶）酶）将将H+从胞浆从胞浆泵向胃腔，形成泵向胃腔，形成HCl。7/11/202475u受体拮抗剂受体拮抗剂：包括包括H2受体拮抗剂、受体拮抗剂、乙酰胆碱乙酰胆碱（Ach）受体拮抗剂、）受体拮抗剂、胃泌素（胃泌素（G）受体拮抗剂等，作用）受体拮抗剂等，作用于胃酸分泌的第一步，抑制于胃酸分泌的第一步，抑制His、Ach和和G的刺激作用，使的刺激作用，使胃酸分泌下降。胃酸分泌下降。u质子泵抑制剂质子泵抑制剂：作用于胃酸分泌的第三步，直接抑作用于胃酸分泌的第三步，直接抑制质子泵（制质子泵（H+/K+-ATP酶），可以完全阻断任何刺激引起酶），可以完全阻断任何刺激引起的胃酸分泌。的胃酸分泌。u前列腺素类似物前列腺素类似物：前列腺素类似物本身具有抑制组前列腺素类似物本身具有抑制组胺、胃泌素和食物引起的胃酸分泌和保护胃壁的作用，是胺、胃泌素和食物引起的胃酸分泌和保护胃壁的作用，是一类新发展起来的抗溃疡药。一类新发展起来的抗溃疡药。P1847/11/202476 商品名商品名商品名商品名甲氰咪呱甲氰咪呱甲氰咪呱甲氰咪呱泰胃美泰胃美泰胃美泰胃美TagamentTagamentTagamentTagament西咪替丁西咪替丁 CimetidineCimetidineP1977/11/202477在在在在40404040年代，人们就知道内源性组胺涉年代，人们就知道内源性组胺涉年代，人们就知道内源性组胺涉年代，人们就知道内源性组胺涉及变态反应，胃损伤和胃酸分泌的生理调及变态反应，胃损伤和胃酸分泌的生理调及变态反应，胃损伤和胃酸分泌的生理调及变态反应，胃损伤和胃酸分泌的生理调节。节。节。节。P1957/11/2024781964年，以药物学家年，以药物学家Black博士为首的研究博士为首的研究小组开始了小组开始了H2受体拮抗剂的研究工作。并受体拮抗剂的研究工作。并信心十足的要从中得到抑制胃酸分泌的抗信心十足的要从中得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物。胃溃疡的药物。7/11/202479因因因因H H H H1 1 1 1受体拮抗剂都没有抑制胃酸分泌的受体拮抗剂都没有抑制胃酸分泌的受体拮抗剂都没有抑制胃酸分泌的受体拮抗剂都没有抑制胃酸分泌的作用，故研究工作从组胺的结构改造出发。作用，故研究工作从组胺的结构改造出发。作用，故研究工作从组胺的结构改造出发。作用，故研究工作从组胺的结构改造出发。保留部分保留部分保留部分保留部分改变部分改变部分改变部分改变部分P1957/11/202480 在最初四年研究得到的在最初四年研究得到的在最初四年研究得到的在最初四年研究得到的200200200200多个组胺衍生多个组胺衍生多个组胺衍生多个组胺衍生物中，发现了有抗物中，发现了有抗物中，发现了有抗物中，发现了有抗H H H H2 2 2 2受体作用的受体作用的受体作用的受体作用的N N N N 脒基组胺，脒基组胺，脒基组胺，脒基组胺，证实了原设想。证实了原设想。证实了原设想。证实了原设想。P1957/11/202481把侧链增长为四碳原子，链端换为碱性把侧链增长为四碳原子，链端换为碱性把侧链增长为四碳原子，链端换为碱性把侧链增长为四碳原子，链端换为碱性较弱的甲基硫脲。拮抗作用较较弱的甲基硫脲。拮抗作用较较弱的甲基硫脲。拮抗作用较较弱的甲基硫脲。拮抗作用较N N N N 脒脒脒脒基组胺强基组胺强基组胺强基组胺强100100100100倍，且选择性好。可惜口服无效。倍，且选择性好。可惜口服无效。倍，且选择性好。可惜口服无效。倍，且选择性好。可惜口服无效。甲基硫脲甲基硫脲甲基硫脲甲基硫脲咪丁硫脲咪丁硫脲 布立马胺布立马胺 Burimamide 4 4 4 4碳链碳链碳链碳链P1957/11/202482将将将将布立马胺布立马胺布立马胺布立马胺侧链中的一个次甲基换成侧链中的一个次甲基换成侧链中的一个次甲基换成侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链，电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链，电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链，电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的同时在咪唑环的同时在咪唑环的同时在咪唑环的5 5 5 5 位接上供电子的甲基，位接上供电子的甲基，位接上供电子的甲基，位接上供电子的甲基，得到甲硫咪脲（得到甲硫咪脲（得到甲硫咪脲（得到甲硫咪脲（MetiamideMetiamideMetiamideMetiamide）。）。）。）。P1957/11/202483体外试验，拮抗活性比体外试验，拮抗活性比体外试验，拮抗活性比体外试验，拮抗活性比布立马胺布立马胺布立马胺布立马胺 强强强强8-98-98-98-9倍；体内试验，对抗组胺或五肽内泌素引起倍；体内试验，对抗组胺或五肽内泌素引起倍；体内试验，对抗组胺或五肽内泌素引起倍；体内试验，对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用强的胃酸分泌作用强的胃酸分泌作用强的胃酸分泌作用强5 5 5 5倍。活性强度和安全性倍。活性强度和安全性倍。活性强度和安全性倍。活性强度和安全性都达到临床试用的要求。都达到临床试用的要求。都达到临床试用的要求。都达到临床试用的要求。P1957/11/202484在初步的临床研究中，观察到肾在初步的临床研究中，观察到肾在初步的临床研究中，观察到肾在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。损伤和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。损伤和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。损伤和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。P1957/11/202485后用硫脲的电子等排体胍的取代物替换硫脲基，后用硫脲的电子等排体胍的取代物替换硫脲基，后用硫脲的电子等排体胍的取代物替换硫脲基，后用硫脲的电子等排体胍的取代物替换硫脲基，再在胍的亚氨基氮上引入氰基，得到西咪替丁。西咪再在胍的亚氨基氮上引入氰基，得到西咪替丁。西咪再在胍的亚氨基氮上引入氰基，得到西咪替丁。西咪再在胍的亚氨基氮上引入氰基，得到西咪替丁。西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床的要求。替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床的要求。替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床的要求。替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床的要求。P195甲硫咪脲甲硫咪脲甲硫咪脲甲硫咪脲西咪替丁西咪替丁西咪替丁西咪替丁7/11/202486研究获得成功，西咪替丁研究获得成功，西咪替丁成为第一个高活性的成为第一个高活性的H H2 2受体拮受体拮抗剂药物。抗剂药物。19761976年在英国率先年在英国率先上市。上市。7/11/202487西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法，人称胃溃疡治术的胃溃疡的治疗方法，人称胃溃疡治疗上的疗上的“泰胃美泰胃美”革命。革命。7/11/202488刚刚刚刚上市时上市时上市时上市时 20202020美元美元美元美元100100100100粒粒粒粒药学史上药学史上药学史上药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物第一个每年的销售额超过十亿美元的药物第一个每年的销售额超过十亿美元的药物第一个每年的销售额超过十亿美元的药物7/11/2024891988年诺贝尔生理学或医学年诺贝尔生理学或医学奖授予了两名美国和一名英奖授予了两名美国和一名英国研究者，因为国研究者，因为“他们发现他们发现了药物治疗的了药物治疗的重要原理重要原理”。埃利昂。埃利昂(G.Elion)和希和希琴斯琴斯(G.Hitchings)是北卡罗是北卡罗尼那三角研究园内一公司的尼那三角研究园内一公司的Wellcome研究实验室的退休研究实验室的退休科学家，因他们的研究导致科学家，因他们的研究导致治疗癌症、痛风、疟疾和病治疗癌症、痛风、疟疾和病毒感染如疱疹的药物而获殊毒感染如疱疹的药物而获殊荣。伦敦皇家学院医学院的荣。伦敦皇家学院医学院的詹姆斯詹姆斯布莱克布莱克(J.Black)因因研制了治疗心脏病和消化道研制了治疗心脏病和消化道溃疡的药物而获奖。溃疡的药物而获奖。7/11/202490一、一、H2受体拮抗剂的结构类型受体拮抗剂的结构类型1、咪唑类、咪唑类2、呋喃类、呋喃类3、噻唑类、噻唑类4、哌啶甲苯醚类、哌啶甲苯醚类5、吡啶类、吡啶类P197u二元芳环或芳杂环类二元芳环或芳杂环类含柔性连接链类含柔性连接链类7/11/2024911、含柔性连接链类、含柔性连接链类 P1977/11/202492西咪替丁（西咪替丁（Cimetidine）又名甲氰咪呱，泰胃美又名甲氰咪呱，泰胃美，为，为咪唑类咪唑类H2受受体拮抗剂体拮抗剂P1977/11/202493用于治疗活动性十二用于治疗活动性十二用于治疗活动性十二用于治疗活动性十二指肠溃疡，预指肠溃疡，预指肠溃疡，预指肠溃疡，预防溃疡复发。对胃溃疡、反流性食管炎、防溃疡复发。对胃溃疡、反流性食管炎、防溃疡复发。对胃溃疡、反流性食管炎、防溃疡复发。对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效。临床预防与治疗应激性溃疡等均有效。临床预防与治疗应激性溃疡等均有效。临床预防与治疗应激性溃疡等均有效。临床应用中发现中断用药后复发率高，需维应用中发现中断用药后复发率高，需维应用中发现中断用药后复发率高，需维应用中发现中断用药后复发率高，需维持治疗持治疗持治疗持治疗。P1977/11/202494本品与雌激素受体有亲和作用本品与雌激素受体有亲和作用本品与雌激素受体有亲和作用本品与雌激素受体有亲和作用，长期应用可产生男子乳腺发育和阳长期应用可产生男子乳腺发育和阳长期应用可产生男子乳腺发育和阳长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用。停药后可萎，妇女溢乳等副作用。停药后可萎，妇女溢乳等副作用。停药后可萎，妇女溢乳等副作用。停药后可消失消失消失消失。P1977/11/202495西咪替丁的合成西咪替丁的合成(了解了解)P1982条工艺，下面介绍1条7/11/202496西咪替丁的合成西咪替丁的合成P1987/11/202497西咪替丁晶型问题:本本品品有有A、B、C、Z、H等等多多种种晶晶型型。从从有有机机溶溶剂剂中中可可得得A型型晶晶，其其生生物物利利用用度度及及疗疗效效最最佳佳。生生产产中中用用水水结结晶晶可可降降低低成成本本，但但产产品品为为混混晶晶型型，影影响响产产品品质量和疗效。质量和疗效。西咪替丁分子具极性和亲水性质，限西咪替丁分子具极性和亲水性质，限制了它对生物膜的穿透作用，制了它对生物膜的穿透作用，如何提如何提高药物脂溶性，改善药代动力学的性高药物脂溶性，改善药代动力学的性质显得尤为重要。质显得尤为重要。P1987/11/202498奥美替丁奥美替丁Oxmetidine u用脂水分配系数大的用脂水分配系数大的取代异胞嘧啶取代异胞嘧啶基团代替氰胍基团代替氰胍基团而得到；基团而得到；u该药物的脂溶性提高（分配系数增加该药物的脂溶性提高（分配系数增加50倍），有倍），有利于与受体结合，其抑制胃酸分泌作用增加利于与受体结合，其抑制胃酸分泌作用增加15倍，倍，且维持时间更长，但有且维持时间更长，但有H1受体拮抗的副作用。受体拮抗的副作用。P1987/11/202499雷尼替丁雷尼替丁Ranitidine呋喃类呋喃类H2受体拮抗剂受体拮抗剂。1981年上市，由英国公司开发，年上市，由英国公司开发，1986年销年销售额登上世界畅销药品的首位，并连续十售额登上世界畅销药品的首位，并连续十年保持世界销售额的第年保持世界销售额的第1位。位。P1987/11/2024100u为竞争性为竞争性H2受体拮抗剂，抑制胃酸分泌的强度受体拮抗剂，抑制胃酸分泌的强度约为西咪替丁的约为西咪替丁的58倍，倍，对胃及十二指肠溃疡疗对胃及十二指肠溃疡疗效高，有速效和长效的特点。效高，有速效和长效的特点。u副作用较西咪替丁小，对副作用较西咪替丁小，对H1受体和胆碱受体均受体和胆碱受体均无拮抗作用，无抗雄激素作用和中枢副作用。但无拮抗作用，无抗雄激素作用和中枢副作用。但停药后也出现复发，复发率低于西咪替丁。停药后也出现复发，复发率低于西咪替丁。雷尼替丁雷尼替丁的特点的特点P1997/11/2024101Synthesis of Ranitidineu 以以2-呋喃甲醇为原料，经曼尼希反应和氯代呋喃甲醇为原料，经曼尼希反应和氯代反应，制得反应，制得2-氯甲基氯甲基-5-二甲氨基甲基呋喃中间二甲氨基甲基呋喃中间体，再与半胱胺进行体，再与半胱胺进行S-烷基化制得烷基化制得2-5-(二甲二甲氨基氨基)甲基甲基呋喃甲基呋喃甲基硫代硫代乙胺后，最后与乙胺后，最后与N-甲甲基基-1-甲硫基甲硫基-2-硝基乙烯胺反应而制得的。硝基乙烯胺反应而制得的。u 也可将也可将2-氯甲基氯甲基-5-二甲氨基甲基呋喃中间体二甲氨基甲基呋喃中间体直接与直接与N-甲基甲基-N-(2-巯乙基巯乙基)-2-硝基乙烯脒缩合硝基乙烯脒缩合制得。制得。P1997/11/2024102N-甲基甲基-1-甲硫基甲硫基-2-硝基乙烯胺硝基乙烯胺N-甲基甲基-N-(2-巯乙基巯乙基)-2-硝基乙烯脒硝基乙烯脒P199雷尼替丁的合成雷尼替丁的合成7/11/2024103 曼尼希反曼尼希反应（Mannich），也称作），也称作胺甲基化反胺甲基化反应，是含有活泼氢的化合物（通常为羰基化合物）与是含有活泼氢的化合物（通常为羰基化合物）与甲醛甲醛和和二级二级胺胺或或氨氨缩合，生成缩合，生成-氨基（羰基）化合物的有机化氨基（羰基）化合物的有机化学反应。一般醛学反应。一般醛亚胺亚胺与与-亚甲基羰基化合物的反应也被亚甲基羰基化合物的反应也被看做曼尼希反应。看做曼尼希反应。7/11/2024104 以脂水分配系数大的以脂水分配系数大的5-5-取代异胞嘧啶基团代取代异胞嘧啶基团代替雷尼替丁的二氨基硝基乙烯而得到，其抑制胃替雷尼替丁的二氨基硝基乙烯而得到，其抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁。为呋喃类酸分泌作用大于雷尼替丁。为呋喃类H2H2受体拮抗受体拮抗剂。剂。鲁匹替丁鲁匹替丁LupitidineP1997/11/2024105u用亲脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子中的呋喃用亲脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子中的呋喃环而得到，环而得到，为噻唑类为噻唑类H2受体拮抗剂。受体拮抗剂。于于1987年由美国年由美国礼莱公司开发；礼莱公司开发；u其活性与雷尼替丁相仿，而生物利用度高达其活性与雷尼替丁相仿，而生物利用度高达95%，口服持续时间长达口服持续时间长达8小时以上，而且副作用小。小时以上，而且副作用小。尼扎替丁尼扎替丁 NizatidineP1997/11/2024106 将西咪替丁的咪唑环替换成胍基噻唑环而得到，将西咪替丁的咪唑环替换成胍基噻唑环而得到，为噻唑类为噻唑类H2受体拮抗剂。受体拮抗剂。拮抗拮抗H2受体作用可受体作用可提高提高10倍。但本药因长期服用可产生壁细胞萎倍。但本药因长期服用可产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用。缩和致癌等毒性而停用。硫替丁硫替丁TiotidineP2007/11/2024107将西咪替丁的甲基咪唑环换成胍基噻唑环，胍将西咪替丁的甲基咪唑环换成胍基噻唑环，胍基换成氨磺酰脒基基换成氨磺酰脒基 而得到，而得到，为噻唑类为噻唑类H2受体受体拮抗剂。拮抗剂。1985年由山之内公司开发年由山之内公司开发,称为第三称为第三代代H2受体拮抗剂。受体拮抗剂。法莫替丁法莫替丁 FamotidineP2007/11/2024108u目前选择性最高和作用最强的目前选择性最高和作用最强的H2受体拮抗剂，受体拮抗剂，对对H1、5-HT以及以及、受体均无协同或拮抗作用，受体均无协同或拮抗作用，无无西咪替丁的西咪替丁的抗雄激素作用，是专一性很高的抗雄激素作用，是专一性很高的H2受体拮抗剂；受体拮抗剂；u 抑制胃酸分泌作用为西咪替丁的抑制胃酸分泌作用为西咪替丁的20倍、倍、雷尼替雷尼替丁的丁的7.5倍；作用时间也长，每日口服倍；作用时间也长，每日口服1次次。Famotidine 的特点的特点P2007/11/2024109乙溴替丁（乙溴替丁（Ebrotidine）为噻唑类新一代为噻唑类新一代H2受体拮抗剂，具有胃黏膜受体拮抗剂，具有胃黏膜保护作用，可提高上皮细胞增生活性，保护胃保护作用，可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似，具抗黏膜，抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似，具抗幽门螺旋杆菌的活性。幽门螺旋杆菌的活性。P2007/11/2024110 将雷尼替丁结构中呋喃环中的氧从将雷尼替丁结构中呋喃环中的氧从环内移到环外，环内移到环外，原来的五元的呋喃环用原来的五元的呋喃环用苯环置换，同时用哌啶环取代二甲氨基，苯环置换，同时用哌啶环取代二甲氨基，得到一系列得到一系列强效长效的强效长效的哌啶甲苯醚类哌啶甲苯醚类H2受体拮抗剂。受体拮抗剂。哌啶甲苯醚类哌啶甲苯醚类P2007/11/2024111 兰替丁兰替丁Lamtidine 抑制胃酸分泌的作抑制胃酸分泌的作用较雷尼替丁强用较雷尼替丁强8倍，倍，作用持续达作用持续达24 h。但其慢性毒性较大。但其慢性毒性较大。吡法替丁吡法替丁（Pifatidine）其作用快，其作用快，用量用量小、不良反应少，小、不良反应少，复发率低复发率低。P2007/11/2024112 u1986年于日本上市的新型的年于日本上市的新型的H2受体拮抗受体拮抗剂，剂，是哌啶甲苯醚类的代表药。是哌啶甲苯醚类的代表药。u具有强效抑制胃酸分泌作用，相当于西具有强效抑制胃酸分泌作用，相当于西咪替丁的咪替丁的46倍；生物利用度高达倍；生物利用度高达90%以以上；耐受性极好，无抗雄激素副作用。上；耐受性极好，无抗雄激素副作用。罗沙替丁罗沙替丁RoxatidineP2007/11/2024113 拉呋替丁拉呋替丁Laufutidineu是新一代是新一代H2受体拮抗剂，受体拮抗剂，2000年首次在国外年首次在国外上市；上市；u具有持续的抗胃酸分泌作用和潜在的胃黏膜具有持续的抗胃酸分泌作用和潜在的胃黏膜保护作用，抑制胃酸和抗溃疡的活性是西咪替保护作用，抑制胃酸和抗溃疡的活性是西咪替丁的丁的410倍；倍；u口服生物利用度低，但作用时间长。临床适口服生物利用度低，但作用时间长。临床适应症包括胃溃疡、十二指肠溃疡等。应症包括胃溃疡、十二指肠溃疡等。P2007/11/20241142、二元芳环或芳杂环类、二元芳环或芳杂环类原来的柔性链可被取代，芳环和氢键原来的柔性链可被取代，芳环和氢键键合的极性基团可直接连接，或通过键合的极性基团可直接连接，或通过刚性芳环相连，达到构象限制的目的。刚性芳环相连，达到构象限制的目的。P2007/11/2024115 唑替丁唑替丁 Zaltidine 必芬替丁必芬替丁Bisfentidine 咪唑环与氢键键合极咪唑环与氢键键合极性基团胍基噻唑部分性基团胍基噻