第10章-拟胆碱和抗胆碱药物课件

第十章第十章 拟胆碱和抗胆碱药拟胆碱和抗胆碱药物物Cholinergic and Anticholinergic Agents 引引 言言 乙酰胆碱乙酰胆碱acetylcholine,ACh是绝是绝大多数传出神经纤维的递质。大多数传出神经纤维的递质。乙酰胆碱由乙酰辅酶乙酰胆碱由乙酰辅酶A和胆碱在胆碱乙和胆碱在胆碱乙酰基转移酶的催化下合成，一旦合成，酰基转移酶的催化下合成，一旦合成，由胞质转运至胆碱能神经末梢近膜处由胞质转运至胆碱能神经末梢近膜处的小囊泡内。的小囊泡内。当神经冲动到达神经末梢，引起递质释当神经冲动到达神经末梢，引起递质释放，乙酰胆碱与突触前、后膜上的胆碱放，乙酰胆碱与突触前、后膜上的胆碱能受体能受体cholinergic receptor，也称也称乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体acetylcholine receptor,AChR,或称胆碱受体或称胆碱受体cholinoceptor结合，使之冲动而产生结合，使之冲动而产生效应。效应。释放的乙酰胆碱大局部被神经末梢重摄释放的乙酰胆碱大局部被神经末梢重摄取，另一小局部很快地被乙酰胆碱酯酶取，另一小局部很快地被乙酰胆碱酯酶 acetylcholinesterase,AChE水解为水解为胆碱和乙酸而灭活。胆碱和乙酸而灭活。胆碱受体分类：胆碱受体分类：乙酰胆碱受体根据对不同生物碱反响的乙酰胆碱受体根据对不同生物碱反响的不同，分为两类：一类对毒蕈碱不同，分为两类：一类对毒蕈碱Muscarine较为敏感，称为毒蕈碱乙酰胆较为敏感，称为毒蕈碱乙酰胆碱受体碱受体muscarinic acetylcholine receptor,mAChR，即，即M受体；受体；另一类对烟碱另一类对烟碱Nicotine较为敏感，称为烟较为敏感，称为烟碱乙酰胆碱受体碱乙酰胆碱受体nicotinic acetyl-choline receptor,nAChR，即，即N受体。受体。已确认已确认M受体有受体有5个亚型个亚型。M受体广泛分布于中枢和周围神受体广泛分布于中枢和周围神经系统，它在调节副交感神经系经系统，它在调节副交感神经系统靶器官的功能中起着关键性的统靶器官的功能中起着关键性的作用。作用。拟胆碱药拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物，用于治疗胆碱能神经系作用的药物，用于治疗胆碱能神经系统统兴奋性低下兴奋性低下引起的疾病。引起的疾病。抗胆碱药抗胆碱药主要为胆碱受体拮抗剂，即主要为胆碱受体拮抗剂，即和胆碱受体有高度亲和力，但是无内和胆碱受体有高度亲和力，但是无内在活性，从而阻断乙酰胆碱与胆碱受在活性，从而阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，用于治疗因胆碱能神体的相互作用，用于治疗因胆碱能神经系统经系统过度兴奋过度兴奋所造成的疾病。所造成的疾病。第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药 根根据据作作用用机机制制不不同同，拟拟胆胆碱碱药药可可分分为为以下两种类型以下两种类型:胆胆碱碱受受体体冲冲动动剂剂直直接接作作用用于于胆胆碱碱受受体体 胆胆碱碱酯酯酶酶抑抑制制剂剂抑抑制制乙乙酰酰胆胆碱碱的的水水解解一、胆碱受体冲动剂一、胆碱受体冲动剂(Cholinoreceptor(Cholinoreceptor Agonists)Agonists)乙酰胆碱对乙酰胆碱对M受体和受体和N受体都有受体都有冲动作用，但乙酰胆碱本身不能冲动作用，但乙酰胆碱本身不能做为药物。因为做为药物。因为1乙酰胆碱对所有的胆碱能乙酰胆碱对所有的胆碱能受体无选择性，导致产生副作用；受体无选择性，导致产生副作用；2乙酰胆碱为季铵化合物，乙酰胆碱为季铵化合物，不易通过生物膜，因而生物利用不易通过生物膜，因而生物利用度极低；度极低；3乙酰胆碱的化学稳定性差，乙酰胆碱的化学稳定性差，在体内易被酯酶水解而失活。在体内易被酯酶水解而失活。因此，胆碱受体冲动剂多以乙酰因此，胆碱受体冲动剂多以乙酰胆碱为先导化合物设计开发出的胆碱为先导化合物设计开发出的合成药物，性质较稳定，而且对合成药物，性质较稳定，而且对受体有较高的选择性。受体有较高的选择性。乙酰胆碱分子是由三局部组成：乙酰胆碱分子是由三局部组成：1.乙酰氧基局部、乙酰氧基局部、2.亚乙基桥局部亚乙基桥局部 3.三甲铵基阳离子局部三甲铵基阳离子局部乙乙酰酰胆胆碱碱的的季季铵铵阳阳离离子子与与受受体体的的阴阴离离子子部部位位相相结结合合，羰羰基基碳碳原原子子与与受受体体的的酯酯解解部部位位相相结结合合，这这两两个个部部位位对对拟拟胆胆碱碱活活性性有着重要的作用。有着重要的作用。临临床床上上使使用用的的通通过过对对乙乙酰酰胆胆碱碱的的结结构构改改造造而而得得到到的的胆胆碱碱受受体体冲冲动动剂剂主主要要有有：卡卡巴巴 胆胆 碱碱(Carbachol、氯氯 贝贝 胆胆 碱碱 Bethanechol Chloride、氯氯醋醋甲甲胆胆碱碱Methacholine Chloride等。等。1.完全拟胆碱药完全拟胆碱药完全拟胆碱药的作用与乙酰胆碱相似，完全拟胆碱药的作用与乙酰胆碱相似，既能作用于既能作用于M M受体，也作用于受体，也作用于N N受体。受体。卡巴胆碱卡巴胆碱Carbachol ChlorideCarbachol Chloride又名又名氯化氨甲酰胆碱，氯化氨甲酰胆碱，M M和和N N胆碱受体作用均胆碱受体作用均很强，对平滑肌作用强。很强，对平滑肌作用强。临床用于降低平滑肌张力，治疗青光眼。临床用于降低平滑肌张力，治疗青光眼。2.毒蕈碱样作用拟胆碱药毒蕈碱样作用拟胆碱药M受体冲动剂。受体冲动剂。除毒蕈碱外，还有氯贝胆碱除毒蕈碱外，还有氯贝胆碱Bethanechol Chloride、氯醋甲胆碱、氯醋甲胆碱Methacholine Chloride、氧特莫林、氧特莫林Oxotremorine，氧化震颤素和毛果芸，氧化震颤素和毛果芸香碱等。香碱等。它们只有它们只有M样作用而无样作用而无N样作用，但对样作用，但对M受体亚型无选择性作用。受体亚型无选择性作用。氯贝胆碱为选择性的氯贝胆碱为选择性的M受体冲动剂，几受体冲动剂，几乎没有乎没有N样作用。样作用。对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统几无影响，对心血管系统几无影响，临床主要用于治疗手术后腹气胀、尿潴临床主要用于治疗手术后腹气胀、尿潴留以及其它原因所致的胃肠道或膀胱功留以及其它原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。能异常。不易被胆碱酯酶水解，作用时间较长。不易被胆碱酯酶水解，作用时间较长。氯氯醋醋甲甲胆胆碱碱是是在在乙乙酰酰胆胆碱碱的的季季铵铵氮氮原原子子的的位位引引入入甲甲基基而而得得，具具有有选选择择性性的的M受受体体冲冲动动作作用用，而而且且不不易易被被胆胆碱碱酯酯酶酶水解水解;其其S构构型型异异构构体体的的作作用用与与乙乙酰酰胆胆碱碱相相当当，而而R构构型型异异构构体体的的作作用用仅仅为为乙乙酰酰胆胆碱碱的的1/240，临床用于治疗青光眼。，临床用于治疗青光眼。毛果云香碱毛果云香碱Pilocarpine 是是 从从 芸芸 香香 科科 植植 物物 毛毛 果果 芸芸 香香(Pilocarpus Jaborandi)的的叶叶子子中中别别离离出出的的一一种种生生物物碱碱，也也可可用用合成法制得。合成法制得。结结构构中中有有两两个个手手性性碳碳原原子子，具具有有旋光性。旋光性。毛果云香碱毛果云香碱Pilocarpine，匹鲁卡，匹鲁卡品为天然产物，是品为天然产物，是M1受体的局部受体的局部冲动剂和弱的冲动剂和弱的M2受体拮抗剂。受体拮抗剂。临床用其硝酸盐制成滴眼液，用于临床用其硝酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼。治疗原发性青光眼。不稳定性：不稳定性：五五元元内内酯酯环环上上的的两两个个取取代代基基处处于于顺顺式式构构型型，空空间间位位阻阻较较大大，不不甚甚稳稳定定，在在加加热热或或碱碱中中温温热热时时可可迅迅速速发发生生差差向向异异构构化化，生生成成无无活活性性的的异异毛毛果果云云香香碱碱，尤尤其其在在稀稀NaOH溶溶液液中中，可可被被水水解解开开环环，生生成成无无活活性性的的毛毛果果云香碱钠而溶解。云香碱钠而溶解。匹鲁卡品匹鲁卡品3.3.烟碱样作用拟胆碱药烟碱样作用拟胆碱药烟碱从烟草浸出液中提取，可兴烟碱从烟草浸出液中提取，可兴奋奋N受体，包括受体，包括N1受体和受体和N2受体，受体，一般出现先兴奋后抑制的双相作一般出现先兴奋后抑制的双相作用。用。由于烟碱作用广泛且复杂，故无由于烟碱作用广泛且复杂，故无临床实用价值，用作受体研究的临床实用价值，用作受体研究的工具药。工具药。二、胆碱受体冲动剂的构效关系二、胆碱受体冲动剂的构效关系Structure-Activity Relationships of Cholinoceptor Agonists乙酰胆碱分子的优势构象为顺错式，对于乙酰胆碱分子的优势构象为顺错式，对于M受体受体，药效构象是呈反式的反错式，药效构象是呈反式的反错式 1.氮原子可以是质子化的叔氮原子，但以氮原子可以是质子化的叔氮原子，但以季铵盐最正确。季铵盐最正确。2.氮原子上所连烃基的大小不能超过甲基。氮原子上所连烃基的大小不能超过甲基。如以乙基取代那么拟胆碱活性降低；如被如以乙基取代那么拟胆碱活性降低；如被3个乙基取代，那么由冲动剂转化为拮抗个乙基取代，那么由冲动剂转化为拮抗剂。剂。3.氮原子与酯的氧原子有间隔氮原子与酯的氧原子有间隔2个碳原子的个碳原子的适宜的距离，即氮原子与酰基末端的烃基适宜的距离，即氮原子与酰基末端的烃基上氢原子之间相距上氢原子之间相距5个原子会产生最大的个原子会产生最大的活性。这一规律称为活性。这一规律称为“5原子规那么。原子规那么。构效关系构效关系 4.亚亚乙乙基基上上位位被被甲甲基基取取代代，那那么么M作作用用和和N作作用用均均降降低低。亚亚乙乙基基上上位位被被甲甲基基取取代代，那那么么N作作用用大大大大降降低低，同同时时可可以以减减缓缓乙乙酰酰胆胆碱碱酯酯酶酶的的酶酶解解作作用用，延延长长作作用用时时间。间。亚亚乙乙基基上上连连上上甲甲基基，将将会会产产生生手手性性碳碳原原子子。不不同同构构型型的的分分子子表表现现出出的的拟拟胆胆碱碱活活性性有有极极大大的的差差异异，说说明明配配基基与与受受体体的的结结合具有空间特异性。合具有空间特异性。构效关系构效关系5.酰酰基基也也可可以以变变换换成成氨氨甲甲酰酰基基，将将保保存存拟拟胆碱活性，比方卡巴胆碱和氯贝胆碱。胆碱活性，比方卡巴胆碱和氯贝胆碱。由由于于氨氨基基甲甲酸酸酯酯亲亲电电性性较较弱弱，水水解解活活性性比比羧羧酸酸酯酯小小，因因此此不不易易被被乙乙酰酰胆胆碱碱酯酯酶酶催催化化水水解，也不易在胃肠道中水解，可以口服给药。解，也不易在胃肠道中水解，可以口服给药。构效关系构效关系三、乙酰胆碱酯酶抑制剂三、乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitors乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂acetylcholinesterase inhibitors,AChEIs的作用机制是通过抑制的作用机制是通过抑制突触间乙酰胆碱酯酶突触间乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性，延缓释的活性，延缓释放出的乙酰胆碱水解的速度，提高乙酰胆碱放出的乙酰胆碱水解的速度，提高乙酰胆碱水平，到达治疗目的。水平，到达治疗目的。乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于治疗青光眼，解乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于治疗青光眼，解除有机磷中毒等。还可作为胆碱能补偿疗法除有机磷中毒等。还可作为胆碱能补偿疗法的主要药物治疗早老性痴呆症参见第的主要药物治疗早老性痴呆症参见第7章。章。毒扁豆碱毒扁豆碱Physostigmine，又名依，又名依色林色林Eserine，是西非洲出产的，是西非洲出产的毒扁豆中提取的一种生物碱。它是最毒扁豆中提取的一种生物碱。它是最先发现的抗胆碱酯酶药，拟胆碱作用先发现的抗胆碱酯酶药，拟胆碱作用比乙酰胆碱大比乙酰胆碱大300倍。倍。临床上使用其水杨酸盐治疗青光眼和临床上使用其水杨酸盐治疗青光眼和缩瞳。缩瞳。毒扁豆碱毒扁豆碱水解水解由于天然资源有限，不易合成，且由于天然资源有限，不易合成，且其水溶液很不稳定，放置后逐渐被其水溶液很不稳定，放置后逐渐被水解成毒扁豆酚，失去抑制胆碱酯水解成毒扁豆酚，失去抑制胆碱酯酶的作用。酶的作用。可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂临床上使用的乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制临床上使用的乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制乙酰胆碱酯酶的过程和乙酰胆碱酯酶水乙酰胆碱酯酶的过程和乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程十分相似。解乙酰胆碱的过程十分相似。如果所生成的酰化乙酰胆碱酶可以水解如果所生成的酰化乙酰胆碱酶可以水解生成原来有活性的胆碱酯酶，那么为可生成原来有活性的胆碱酯酶，那么为可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。可逆的胆碱酯酶抑制剂可逆的胆碱酯酶抑制剂将毒扁豆碱分子的叔胺基替换成季铵将毒扁豆碱分子的叔胺基替换成季铵基可增强抗胆碱酯酶的作用。基可增强抗胆碱酯酶的作用。毒扁豆碱能与胆碱酯酶中阴离子位点毒扁豆碱能与胆碱酯酶中阴离子位点的竞争性结合，从而相对地减少了酶的竞争性结合，从而相对地减少了酶与乙酰胆碱作用的时机，产生抑制胆与乙酰胆碱作用的时机，产生抑制胆碱酯酶效果，为可逆的胆碱酯酶抑制碱酯酶效果，为可逆的胆碱酯酶抑制剂剂reversible inhibitor。结构改造：毒扁豆碱水解成毒扁豆酚后失去酶抑制活性的事实，毒扁豆碱水解成毒扁豆酚后失去酶抑制活性的事实，提示了氨基甲酸酯基团对酶抑制作用的重要性，因提示了氨基甲酸酯基团对酶抑制作用的重要性，因而合成了大量酚类的氨基甲酸酯类化合物。而合成了大量酚类的氨基甲酸酯类化合物。构效关系研究说明，季铵盐的作用更为明显，苯核构效关系研究说明，季铵盐的作用更为明显，苯核上引入二甲氨基能使作用增强。上引入二甲氨基能使作用增强。N-甲基氨基甲酸酯衍生物的药理作用虽强，但不稳甲基氨基甲酸酯衍生物的药理作用虽强，但不稳定，在水中很易水解而失去活性，经改变成定，在水中很易水解而失去活性，经改变成N,N-二二甲基氨基甲酸酯后那么不易水解，从而找到疗效较甲基氨基甲酸酯后那么不易水解，从而找到疗效较好的药物新斯的明好的药物新斯的明Neostigmine，其溴化物溴新，其溴化物溴新斯的明在临床上广泛应用。斯的明在临床上广泛应用。可逆的胆碱酯酶抑制剂可逆的胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明溴新斯的明 溴新斯的明溴新斯的明Neostigmine Bromide溴化溴化N,N,N-三甲基三甲基-3-(二甲氨基二甲氨基)甲酰氧甲酰氧基基苯铵；苯铵；3-(Dimethylamino)carbonyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide 溴新斯的明的应用：溴新斯的明的应用：是可逆性胆碱酯酶抑制剂，有兴奋平滑肌、是可逆性胆碱酯酶抑制剂，有兴奋平滑肌、骨骼肌的作用。由于结构中含季铵基团，骨骼肌的作用。由于结构中含季铵基团，不易通过血脑屏障。不易通过血脑屏障。临床上主要用于腹气胀、重症肌无力和尿临床上主要用于腹气胀、重症肌无力和尿潴留等，并可作为非去极化肌松药的拮抗潴留等，并可作为非去极化肌松药的拮抗剂。剂。新斯的明类似物还有溴吡斯的明和苄吡溴新斯的明类似物还有溴吡斯的明和苄吡溴铵铵Benzpyrinium Bromide等。等。溴新斯的明的合成：溴新斯的明的合成：因光气有剧毒，在工艺上多用三光气代替光气。不可逆酶抑制剂不可逆酶抑制剂irreversible inhibitor 有机磷酸酯由于可与乙酰胆碱酯酶的酶解部有机磷酸酯由于可与乙酰胆碱酯酶的酶解部位反响生成磷酰化乙酰胆碱酯酶，从而抑制位反响生成磷酰化乙酰胆碱酯酶，从而抑制酶对乙酰胆碱的催化水解，属不可逆酶抑制酶对乙酰胆碱的催化水解，属不可逆酶抑制剂，如碘依可酯剂，如碘依可酯Ecothiopate Iodide。由于其不可逆酶抑制性导致的毒性，仅限于由于其不可逆酶抑制性导致的毒性，仅限于局部使用，用于治疗原发性开角型青光眼和局部使用，用于治疗原发性开角型青光眼和内斜视的调节。内斜视的调节。有些生成的磷酰化乙酰胆碱酯酶更不易被水有些生成的磷酰化乙酰胆碱酯酶更不易被水解，甚至不能被恢复，故用作杀虫剂和神经解，甚至不能被恢复，故用作杀虫剂和神经毒剂，如有机磷酸酯类杀虫剂美曲膦酯敌毒剂，如有机磷酸酯类杀虫剂美曲膦酯敌百虫、敌敌畏、乐果和神经毒剂沙林百虫、敌敌畏、乐果和神经毒剂沙林Sarin等。等。胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂分类分类：第一类具有一个季铵阳离子局部，可第一类具有一个季铵阳离子局部，可与胆碱酯酶负离子部位形成离子键，与胆碱酯酶负离子部位形成离子键，很容易从酶部位离去，所以作用时间很容易从酶部位离去，所以作用时间很短，一般仅很短，一般仅515 min，为可逆酶抑制，为可逆酶抑制剂。剂。胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂分类分类：第二类结构中含有氨甲酰基，虽结第二类结构中含有氨甲酰基，虽结构与乙酰胆碱相似，与胆碱酯酶反构与乙酰胆碱相似，与胆碱酯酶反响后生成氨甲酰化胆碱酯酶，但水响后生成氨甲酰化胆碱酯酶，但水解恢复成胆碱酯酶的速度比乙酰胆解恢复成胆碱酯酶的速度比乙酰胆碱与胆碱酯酶反响生成的乙酰化胆碱与胆碱酯酶反响生成的乙酰化胆碱酯酶的水解速度慢得多，故作用碱酯酶的水解速度慢得多，故作用时间较长，可维持数小时，为拟似时间较长，可维持数小时，为拟似不可逆酶抑制剂不可逆酶抑制剂pseudoirreversible inhibitor。胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂分类分类：第三类第三类磷酸酯与胆碱酯酶作用生成磷酸酯与胆碱酯酶作用生成的磷酰化胆碱酯酶更不易被水解，的磷酰化胆碱酯酶更不易被水解，所以作用时间可长达所以作用时间可长达100 h以上，属以上，属不可逆酶抑制剂。不可逆酶抑制剂。有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用和有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用和胆碱酯酶复能药胆碱酯酶复能药Cholinesterase Inhibition of Organophosphates and Cholinesterase Reactivator有机磷酸酯、磷酸胺、磷酰氟等是一有机磷酸酯、磷酸胺、磷酰氟等是一类强烈的不可逆胆碱酯酶抑制剂，可类强烈的不可逆胆碱酯酶抑制剂，可与乙酰胆碱酯酶酶解部位反响形成磷与乙酰胆碱酯酶酶解部位反响形成磷酰化酶。酰化酶。生成的磷酰化酶还可继续向两个方向生成的磷酰化酶还可继续向两个方向转化，发生酶的复能，或者发生酶的转化，发生酶的复能，或者发生酶的老化老化ageing。胆碱酯酶复能药：胆碱酯酶复能药：老化是指磷酰化胆碱酯酶分子中磷酸酯老化是指磷酰化胆碱酯酶分子中磷酸酯键水解开裂，脱去烷基，生成磷酸酯阴键水解开裂，脱去烷基，生成磷酸酯阴离子。由于分子中磷原子亲电性进一步离子。由于分子中磷原子亲电性进一步减小，难以再发生水解去磷酰基。减小，难以再发生水解去磷酰基。因此必须在酶的老化之前及时救治。因此必须在酶的老化之前及时救治。胆碱酯酶复能药可使磷酰化乙酰胆碱酯胆碱酯酶复能药可使磷酰化乙酰胆碱酯酶复活，解救杀虫剂和神经毒剂中毒，酶复活，解救杀虫剂和神经毒剂中毒，它本身应能通过血脑屏障，在它本身应能通过血脑屏障，在CNS可到可到达治疗浓度，本身毒性小，化学和制剂达治疗浓度，本身毒性小，化学和制剂稳定性好。稳定性好。碘解磷定碘解磷定Pralidoxime Iodide为有机磷农药解毒剂，能与有机磷为有机磷农药解毒剂，能与有机磷酸酯类直接作用，结合成无毒的化酸酯类直接作用，结合成无毒的化合物由尿中排出。合物由尿中排出。但它仅对形成不久的磷酰化胆碱酯但它仅对形成不久的磷酰化胆碱酯酶有复能作用，对老化的磷酰化胆酶有复能作用，对老化的磷酰化胆碱酯酶复能效果差。碱酯酶复能效果差。碘解磷定虽是季铵盐，但在水中碘解磷定虽是季铵盐，但在水中溶解度不大溶解度不大48 mg/mL，故，故需静脉注射给药。难通过血脑屏需静脉注射给药。难通过血脑屏障，对中枢神经系统的解毒作用障，对中枢神经系统的解毒作用效果差。效果差。碘解磷定碘解磷定Pralidoxime Iodide第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药Anticholinergic Agents 抗胆碱药抗胆碱药抗胆碱药通过抑制乙酰胆碱的生物合成或抗胆碱药通过抑制乙酰胆碱的生物合成或释放，及阻断乙酰胆碱同受体的作用，来释放，及阻断乙酰胆碱同受体的作用，来治疗胆碱能神经过度兴奋引起的病理状态。治疗胆碱能神经过度兴奋引起的病理状态。目前临床使用的抗胆碱药主要是阻断乙酰目前临床使用的抗胆碱药主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，即胆碱受体胆碱与胆碱受体的相互作用，即胆碱受体拮抗剂拮抗剂cholinoceptor antagonists。从。从而干扰由胆碱能神经传递引起的生理功能。而干扰由胆碱能神经传递引起的生理功能。它并不抑制乙酰胆碱在神经末梢的释放。它并不抑制乙酰胆碱在神经末梢的释放。抗胆碱药抗胆碱药根根据据药药物物的的作作用用部部位位及及对对胆胆碱碱受受体体亚亚型型选择性的不同，抗胆碱药可分为：选择性的不同，抗胆碱药可分为：M受体拮抗剂受体拮抗剂N受体拮抗剂受体拮抗剂N1受体拮抗剂受体拮抗剂N2受体拮抗剂受体拮抗剂 M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂M受体拮抗剂受体拮抗剂muscarinic antagonists能阻断节后胆碱能神经支配的效应器上能阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的胆碱受体，产生扩大瞳孔，加快心率，的胆碱受体，产生扩大瞳孔，加快心率，抑制腺体分泌，松驰平滑肌等效应。抑制腺体分泌，松驰平滑肌等效应。临床上主要用于解痉，也可散瞳，扩张临床上主要用于解痉，也可散瞳，扩张支气管。支气管。临床最早使用的临床最早使用的M受体拮抗剂是以阿托受体拮抗剂是以阿托品为代表的颠茄生物碱。品为代表的颠茄生物碱。对阿托品的结构改造和优化也得到了大对阿托品的结构改造和优化也得到了大量合成抗胆碱药。量合成抗胆碱药。M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂按结构可分为：按结构可分为：颠茄生物碱类颠茄生物碱类M胆碱受体拮抗剂：胆碱受体拮抗剂：以阿托品为代表以阿托品为代表合成类合成类M胆碱受体拮抗剂：胆碱受体拮抗剂：对阿托对阿托品的结构改造和优化品的结构改造和优化一、一、颠茄生物碱类抗胆碱药颠茄生物碱类抗胆碱药Belladonna Alkaloids Anticholinergic Agents 颠颠茄茄生生物物碱碱是是一一类类从从茄茄科科植植物物颠颠茄茄、曼曼陀陀罗罗、莨莨菪菪、东东莨莨菪菪和和唐唐古古特特莨莨菪菪等等植植物物中中提提取取的的生物碱，具有对生物碱，具有对M受体阻断作用。受体阻断作用。在在临临床床上上使使用用的的主主要要有有阿阿托托品品Atropine、东东莨莨菪菪碱碱Scopolamine、山山莨莨菪菪碱碱Anisodamine和樟柳碱和樟柳碱Anisodine等。等。硫酸阿托品硫酸阿托品Atropine Sulfate阿托品是茄科植物中普遍存在的生物碱阿托品是茄科植物中普遍存在的生物碱莨菪碱的外消旋体，现已采用莨菪碱的外消旋体，现已采用全合成法制备，临床用其硫酸盐，主要全合成法制备，临床用其硫酸盐，主要用于治疗各种内脏绞痛和散瞳等。用于治疗各种内脏绞痛和散瞳等。对有机磷酸酯的中毒可以迅速解救。对有机磷酸酯的中毒可以迅速解救。虽虽然然天天然然存存在在的的-莨莨菪菪碱碱的的抗抗毒毒蕈蕈碱碱样样作作用用比比外外消消旋旋的的阿阿托托品品强强2倍倍，但但左左旋旋体体的的中中枢枢兴兴奋奋作作用用比比右右旋旋体体强强810倍，所以供临床使用的为阿托品。倍，所以供临床使用的为阿托品。本本品品是是选选择择性性的的M受受体体阻阻断断剂剂，但但对对M1和和M2受体缺乏选择性。受体缺乏选择性。具具有有兴兴奋奋中中枢枢神神经经、散散瞳瞳、解解痉痉和和抑抑制制腺腺体体分分泌泌等等广广泛泛的的药药理理作作用用，副副作作用用较较多。多。溴甲阿托品溴甲阿托品Atropine Methobromide又名胃疡平又名胃疡平Tropin，为阿托品的为阿托品的N-甲基溴化物。甲基溴化物。其其作作用用与与阿阿托托品品相相似似，因因其其化化学学结结构构属属季季铵铵盐盐结结构构，不不易易通通过过血血脑脑屏屏障障，对中枢神经系统几乎没有影响。对中枢神经系统几乎没有影响。用用于于治治疗疗胃胃及及十十二二指指肠肠溃溃疡疡，胃胃酸酸过过多，胃炎等。多，胃炎等。异丙托溴铵异丙托溴铵Ipratropium Bromide又又名名异异丙丙基基阿阿托托品品，为为阿阿托托品品的的N-异异丙丙基基溴溴化化物物，具具有有较较强强的的松松驰驰支支气气管管平平滑滑肌肌作作用用，用用于于治治疗疗支气管哮喘。支气管哮喘。噻托溴铵噻托溴铵Atropine Methobromide是是一一种种新新型型的的吸吸入入型型长长效效支支气气管管扩扩张张剂剂，治治疗疗慢慢性性阻阻塞塞性性呼呼吸吸道道疾疾病病疗疗效效显显著著；2002年年在国外上市，为阿托品的类似物；在国外上市，为阿托品的类似物；与与异异丙丙托托溴溴铵铵分分子子相相比比因因其其分分子子位位空空间间位位阻阻较较大大而而局局部部影影响响药药物物与与受受体体的的结结合合，因因而而选择性好，作用时间持久，不良反响轻微。选择性好，作用时间持久，不良反响轻微。东莨菪碱东莨菪碱为为左左旋旋体体，临临床床常常用用其其氢氢溴溴酸酸盐盐，其其解解痉痉作作用用和阿托品类似；和阿托品类似；是是选选择择性性M1受受体体阻阻断断剂剂，对对中中枢枢神神经经的的抑抑制制作用、扩瞳及抑制腺体分泌作用较阿托品强。作用、扩瞳及抑制腺体分泌作用较阿托品强。用用于于麻麻醉醉前前给给药药、眩眩晕晕病病、震震颤颤麻麻痹痹、精精神神病病和狂躁症等。和狂躁症等。东莨菪碱的东莨菪碱的N-氧化物为氧化东莨菪碱氧化物为氧化东莨菪碱Genoscopolamine，进入体内转变成东莨，进入体内转变成东莨菪碱，故毒性减小。菪碱，故毒性减小。因此氧化东莨菪碱可看成是东莨菪碱的前药。因此氧化东莨菪碱可看成是东莨菪碱的前药。甲溴东莨菪碱甲溴东莨菪碱 Scopolamine Methobromide丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱 Scopolamine Butylbromide季铵盐，极性增加，故无中枢抑制作用。季铵盐，极性增加，故无中枢抑制作用。前者用于溃疡和胃肠道痉挛等，后者除具有平前者用于溃疡和胃肠道痉挛等，后者除具有平滑肌解痉作用外，尚有神经肌肉接头和神经节滑肌解痉作用外，尚有神经肌肉接头和神经节阻滞作用，可作胃肠道内窥镜检查的术前用药。阻滞作用，可作胃肠道内窥镜检查的术前用药。樟柳碱樟柳碱 Anisodine 是我国从唐古特莨菪中别离出的生物是我国从唐古特莨菪中别离出的生物碱，解痉作用与山莨菪碱相似，对有碱，解痉作用与山莨菪碱相似，对有机磷农药中毒有明显的解毒作用机磷农药中毒有明显的解毒作用。山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine Hydrobromide 是是20世世纪纪60年年代代从从从从茄茄科科植植物物山山莨莨菪菪根根中中提提取取得得到到别别离离得得到到的的天天然然产产物物，为为左左旋旋体体，人人工工合成的为外消旋体。合成的为外消旋体。山莨菪碱的作用弱于阿托品，但毒性较低；山莨菪碱的作用弱于阿托品，但毒性较低；临临床床适适用用于于胃胃肠肠绞绞痛痛、感感染染性性中中毒毒休休克克、脑脑血血管痉挛等症的治疗。管痉挛等症的治疗。其天然品称为其天然品称为“654“6541 1；用人工合成称用人工合成称“654“6542 2。颠茄类生物碱的构效关系颠茄类生物碱的构效关系 阿阿托托品品、东东莨莨菪菪碱碱、山山莨莨菪菪碱碱、樟樟柳柳碱碱的的化化学学结结构构非非常常相相似似，均均是是由由二二环环氨氨基基醇醇亦亦称称莨莨菪菪醇醇和和莨莨菪菪酸酸所所成成的的酯酯，所所不不同同的的只只是是6、7位位氧氧桥桥、6位位羟基或莨菪酸羟基或莨菪酸位羟基的有无。位羟基的有无。东东莨莨菪菪碱碱和和樟樟柳柳碱碱的的6、7位位间间有有一一个个取取向向的的氧氧桥桥基基团团，山山莨莨菪菪碱碱含含有有6羟羟基基，樟樟柳柳碱碱的的莨莨菪菪酸酸局局部部多多一一个个位位羟羟基。基。构效关系构效关系构效关系构效关系当分子中存在环氧基时，由于脂溶性增大，当分子中存在环氧基时，由于脂溶性增大，易进入中枢，产生中枢样副作用；假设环氧易进入中枢，产生中枢样副作用；假设环氧基开环，形成羟基，那么由于极性较大，而基开环，形成羟基，那么由于极性较大，而使中枢作用减弱。东莨菪碱有环氧基，其产使中枢作用减弱。东莨菪碱有环氧基，其产生精神样副作用强于阿托品。生精神样副作用强于阿托品。构效关系构效关系将其环氧基开环形成羟基，即为山莨菪碱，将其环氧基开环形成羟基，即为山莨菪碱，中枢作用显著减弱。樟柳碱的结构中同时中枢作用显著减弱。樟柳碱的结构中同时具有环氧基及羧酸具有环氧基及羧酸位羟基，其中枢作用弱位羟基，其中枢作用弱于东莨菪碱，但比山莨菪碱强。于东莨菪碱，但比山莨菪碱强。这说明在东莨菪碱的托品酸这说明在东莨菪碱的托品酸位，或在托品位，或在托品烷环上烷环上6位引入羟基均能减小中枢作用。位引入羟基均能减小中枢作用。东莨菪碱分子中有氧桥，中枢作用最东莨菪碱分子中有氧桥，中枢作用最强；樟柳碱虽也有氧桥，但其莨菪酸强；樟柳碱虽也有氧桥，但其莨菪酸位还有羟基，综合影响的结果是中位还有羟基，综合影响的结果是中枢作用弱于阿托品；山莨菪碱枢作用弱于阿托品；山莨菪碱6位多位多一羟基，因此中枢作用最弱东莨菪一羟基，因此中枢作用最弱东莨菪碱碱阿托品阿托品樟柳碱樟柳碱山莨菪碱。山莨菪碱。构效关系构效关系含季铵氮原子含季铵氮原子的药物如溴甲的药物如溴甲阿托品、异丙阿托品、异丙托溴铵、噻托托溴铵、噻托溴铵、甲溴东溴铵、甲溴东莨菪碱、丁溴莨菪碱、丁溴东莨菪碱和东莨菪碱和曲曲司氯铵等中枢司氯铵等中枢作用很小。作用很小。构效关系构效关系 二、二、合成抗胆碱药合成抗胆碱药Synthetic Anticholinergic Agents颠颠茄茄生生物物碱碱类类抗抗胆胆碱碱药药由由于于药药理理作作用用广广泛泛，临临床床应应用用时时常常引引起起多多种种不不良良反反响响，如如口口干干、视视力力模模糊糊、心悸等。心悸等。因因此此对对阿阿托托品品进进行行结结构构改改造造，目目的的是是寻寻找找选选择择性性高高、作作用用强强、毒毒性性低的合成类抗胆碱药。低的合成类抗胆碱药。M受体拮抗剂受体拮抗剂合成合成M受体拮抗剂根据氨基醇酯类的氨基受体拮抗剂根据氨基醇酯类的氨基不同，可分为叔胺和季铵两类。不同，可分为叔胺和季铵两类。1.叔胺类叔胺类2.季铵类季铵类二环丙醇胺类因疏水性较大，更易进入中枢，被列为因疏水性较大，更易进入中枢，被列为中枢性抗胆碱药，用以抑制中枢内乙酰中枢性抗胆碱药，用以抑制中枢内乙酰胆碱的作用，改善多巴胺含量减少而失胆碱的作用，改善多巴胺含量减少而失调的状态；用于治疗帕金森症引起的震调的状态；用于治疗帕金森症引起的震颤、肌肉强直和运动功能障碍颤、肌肉强直和运动功能障碍。盐酸苯海索盐酸苯海索Benzhexol hydrochloride1-1-环己基环己基-1-1-苯基苯基-3-(1-3-(1-哌啶基哌啶基)-1-)-1-丙醇盐酸盐丙醇盐酸盐3-(1-Piperidyl)-1-cyclohexyl-1-phenyl-1-3-(1-Piperidyl)-1-cyclohexyl-1-phenyl-1-propanol hydrochloridepropanol hydrochloride，又名安坦，又名安坦ArtaneArtane。能阻断中枢神经系统和周围神经系统中的能阻断中枢神经系统和周围神经系统中的M M受体，受体，且对前者有较好的选择性，外周作用较弱。故临床且对前者有较好的选择性，外周作用较弱。故临床主要用于治疗震颤麻痹详见第主要用于治疗震颤麻痹详见第7 7章。章。盐酸苯海索盐酸苯海索以苯乙酮为原料，与甲醛、盐酸哌啶在乙醇中以苯乙酮为原料，与甲醛、盐酸哌啶在乙醇中进行进行Mannich反响得反响得-哌啶基苯丙酮盐酸盐，哌啶基苯丙酮盐酸盐，再与氯代环己基镁进行再与氯代环己基镁进行Grignard反响而得到苯反响而得到苯海索。海索。取代苯乙酸酯类取代苯乙酸酯类贝那替秦贝那替秦 Benactyzine又名胃复康。又名胃复康。具有阿托品样的解痉作用，强度为阿具有阿托品样的解痉作用，强度为阿托品的托品的1/41/5。也有抑制胃酸分泌作。也有抑制胃酸分泌作用，尚有中枢安定作用。用，尚有中枢安定作用。可用于胃酸过多症、胃和十二指肠溃可用于胃酸过多症、胃和十二指肠溃疡病等。疡病等。可出现妄想、幻觉、感觉迟钝等拟精可出现妄想、幻觉、感觉迟钝等拟精神等较强的副作用。神等较强的副作用。取代苯乙酸酯类取代苯乙酸酯类贝那替秦用溴甲烷季铵化成季铵类药物甲贝那替秦用溴甲烷季铵化成季铵类药物甲溴贝那替秦溴贝那替秦Benactyzine methobromide，那，那么不仅能增强解痉作用，还因不易透过血么不仅能增强解痉作用，还因不易透过血脑屏障，能减弱中枢副作用。脑屏障，能减弱中枢副作用。2.季铵类季铵类季铵类药物因不易通过血脑屏障，很少发生季铵类药物因不易通过血脑屏障，很少发生中枢作用，对胃肠道平滑肌的解痉作用较强，中枢作用，对胃肠道平滑肌的解痉作用较强，并有不同程度的神经节阻断作用。并有不同程度的神经节阻断作用。中毒量时可致神经肌肉传递阻断，引起呼吸中毒量时可致神经肌肉传递阻断，引起呼吸麻痹。麻痹。本类药物口服吸收较差。本类药物口服吸收较差。如如格隆溴铵格隆溴铵Glycopyrronium Bromide、奥芬溴铵奥芬溴铵Oxyphenonium Bromide、溴丙胺太林溴丙胺太林Propantheline Bromide等。等。溴丙胺太林溴丙胺太林Propantheline Bromide溴化溴化N-甲基甲基-N-(1-甲基乙基甲基乙基)-N-2-(9H-呫吨呫吨-9-基甲酰氧基基甲酰氧基)乙基乙基-2-丙铵；丙铵；N-Methyl-N-(1-methylethyl)-N-2-(9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxyethyl-2-ropaninium bromide，又名普鲁本辛，又名普鲁本辛Probanthine。溴丙胺太林溴丙胺太林本品具有胃肠道选择性，抑制胃本品具有胃肠道选择性，抑制胃肠道平滑肌的作用较强，且较持肠道平滑肌的作用较强，且较持久，很少发生中枢作用。久，很少发生中枢作用。适用于胃及十二指肠溃疡、胃炎、适用于胃及十二指肠溃疡、胃炎、幽门痉挛、胰腺炎、结肠痉挛、幽门痉挛、胰腺炎、结肠痉挛、妊娠呕吐及多汗等。妊娠呕吐及多汗等。溴丙胺太林溴丙胺太林合成的关键是构造呫吨酮环，可以水杨合成的关键是构造呫吨酮环，可以水杨酸苯酯为原料经高温裂解环合制成，也酸苯酯为原料经高温裂解环合制成，也可将邻氯苯甲酸与苯酚在氢氧化钠和铜可将邻氯苯甲酸与苯酚在氢氧化钠和铜粉催化下制成邻苯氧基苯甲酸，再用浓粉催化下制成邻苯氧基苯甲酸，再用浓硫酸加热环合制得。硫酸加热环合制得。溴丙胺太林溴丙胺太林溴丙胺太林溴丙胺太林三、M胆碱受体拮抗剂的构效关系胆碱受体拮抗剂的构效关系Structure-Activity Relationships of Muscarinic Antagonists M受体拮抗剂的根本结构为：受体拮抗剂的根本结构为：构效关系构效关系 1R1和和R2必须是饱和的或芳香的碳环或杂环，必须是饱和的或芳香的碳环或杂环，但环太大会增加立体位阻，阻碍与但环太大会增加立体位阻，阻碍与M受体的结合而受体的结合而降低活性。降低活性。R1与与R2可以相同，也可不同，可以相同，也可不同，R1和和R2还可稠合成三元环。还可稠合成三元环。这些环状基团与这些环状基团与M受体上相应的亲脂性区域通过疏受体上相应的亲脂性区域通过疏水键或范德华力发生附加结合，阻断乙酰胆碱对受水键或范德华力发生附加结合，阻断乙酰胆碱对受体的作用。体的作用。2R3可以是可以是H，OH，-CH2OH或或-CONH2。当。当R3为为-OH或或-CH2OH时，成为与时，成为与M受体结合的定位受体结合的定位基团，与受体形成有利的氢键作用力，而使活性增基团，与受体形成有利的氢键作用力，而使活性增大。大。构效关系构效关系3X局部可以无，此时为二环丙醇胺类；也可以是酯键结构，那么为取代苯乙酸酯类。4氮原子可以为叔胺，也可以为季铵，后者活性更大。质子化的叔胺或季铵可以与M受体的负离子结合部位结合。构效关系构效关系5一般碳链长度n=24，但n=2时活性最大。取代苯乙酸酯类拮抗剂n=2，质子化氮原子和苯环相距约5个原子，但采取扭曲型构象，拮抗活性大；二环丙醇胺类拮抗剂n=2仅相距3个原子，仍有较强的拮抗活性；如果为取代苯丙酸酯类n=3，苯环和质子化氮原子相距6个原子，拮抗活性较小。合成M胆碱受体拮抗剂的结构特征为：分子具含氮正离子基团，与M受体负离子结合部位作用；还具有较大的阻断基团，与M受体上相应的亲脂性结合部位作用；正电基团和阻断基团借连接链以适宜的间距相连；环状基团附近的羟基可增加与受体的作用力。M胆碱受体拮抗剂的胆碱受体拮抗剂的结构特征结构特征分分子子具具含含氮氮正正离离子子基基团团，与与M受受体体负负离离子子结合部位作用；结合部位作用；具具有有较较大大的的阻阻断断基基团团，与与M受受体体上上相相应应的的亲脂性结合部位作用；亲脂性结合部位作用；正正电电基基团团和和阻阻断断基基团团借借连连接接链链以以适适宜宜的的间间距距相相连连；环环状状基基团团附附近近的的羟羟基基可可增增加加与与受受体的作用力。体的作用力。四、四、N胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂Nicotinic Antagonists1.N胆碱受体拮抗剂类型：胆碱受体拮抗剂类型：N1受体拮抗剂和受体拮抗剂和N2受体受体拮抗剂：拮抗剂：N1受体拮抗剂受体拮抗剂type-1 nicotinic antagonists，又，又称神经节阻断药，在交感和副交感神经节能选择性称神经节阻断药，在交感和副交感神经节能选择性地占据地占据N1受体控制的离子通道，或与受体控制的离子通道，或与N1受体结合，受体结合，稳定突触后膜，阻碍递质乙酰胆碱与受体结合，从稳定突触后膜，阻碍递质乙酰胆碱与受体结合，从而阻断神经冲动在神经节中的传递，导致血管舒张，而阻断神经冲动在神经节中的传递，导致血管舒张，血压降低。血压降低。临床上主要用于高血压危象的治疗，如美卡拉明临床上主要用于高血压危象的治疗，如美卡拉明Mecamylamine，又称美加明和六甲溴铵，又称美加明和六甲溴铵Hexamethonium Bromide参见第参见第13章。章。N2受体拮抗剂受体拮抗剂type-2 nicotinic antagonists又称神经肌肉阻断药，能阻止乙酰胆碱与骨骼又称神经肌肉阻断药，能阻止乙酰胆碱与骨骼肌神经肌肉接头处运动终板上的肌神经肌肉接头处运动终板上的N2受体结受体结合，阻碍神经冲动的传递，引起骨骼肌的松弛。合，阻碍神经冲动的传递，引起骨骼肌的松弛。临床上作为全麻辅助药，因此临床上作为全麻辅助药，因此N2受体拮抗剂又受体拮抗剂又称骨骼肌松弛药称骨骼肌松弛药skeletal muscular relaxants。骨骼肌松弛药按阻断方式分为两类：骨骼肌松弛药按阻断方式分为两类：非去极化型非去极化型nondepolarizing去极化型去极化型depolarinzing2、非去极化型药物、非去极化型药物nondepolarizing skeletal muscular relaxants 又称竞争型肌松药，能与运动终板膜的又称竞争型肌松药，能与运动终板膜的N2胆碱受体相结合，但结合后它们本身并不胆碱受体相结合，但结合后它们本身并不能产生去极化作用，而且由于与乙酰胆碱能产生去极化作用，而且由于与乙酰胆碱竞争同一受体，故能阻止神经冲动时所释竞争同一受体，故能阻止神经冲动时所释放的乙酰胆碱对运动终板膜所引起的去极放的乙酰胆碱对运动终板膜所引起的去极化作用，结果使骨骼肌松弛。化作用，结果使骨骼肌松弛。在临床使用中，非去极化型肌松药容易调在临床使用中，非去极化型肌松药容易调控，较平安。控，较平安。非去极化型药物非去极化型药物这类肌松药可被乙酰胆碱酯酶抑制这类肌松药可被乙酰胆碱酯酶抑制剂，如新斯的明等所拮抗。剂，如新斯的明等所拮抗。此类药物按化学结构可分为苄基异此类药物按化学结构可分为苄基异喹啉和氨基甾体两大类。喹啉和氨基甾体两大类。(1)苄基异喹啉类最早应用于临床的肌松药是从防己科植物中提取出的有效成最早应用于临床的肌松药是从防己科植物中提取出的有效成分右旋氯筒箭毒碱分右旋氯筒箭毒碱d-Tubocurarine Chloride，广泛用作肌，广泛用作肌松剂及辅助麻醉药。松剂及辅助麻醉药。我国药学工作者从防己科植物中发现几种肌松作用良好的药我国药学工作者从防己科植物中发现几种肌松作用良好的药物，如左旋箭毒碱物，如左旋箭毒碱l-Tubocurarine经季铵化制成的氯甲左经季铵化制成的氯甲左箭毒碱箭毒碱l-Tubocurarine Methochloride，肌松作用与右旋，肌松作用与右旋氯筒箭毒碱相似，可代替右旋氯筒箭毒碱使用。氯筒箭毒碱相似，可代替右旋氯筒箭毒碱使用。又如从我国防己科植物粉防己的根中别离得到的汉防己甲素又如从我国防己科植物粉防己的根中别离得到的汉防己甲素Tetrandrine，经季铵化制成汉肌松，经季铵化制成汉肌松Tetrandrine Dimethiodide，具有明显的骨骼肌松弛作用，而对呼吸肌无，具有明显的骨骼肌松弛作用，而对呼吸肌无明显影响，能较好地克服腹部手术时中药麻醉肌肉松弛缺乏明显影响，能较好地克服腹部手术时中药麻醉肌肉松弛缺乏的缺点。的缺点。此外，从我国中草药锡生藤中别离出锡生藤碱此外，从我国中草药锡生藤中别离出锡生藤碱Hayatine，经季铵化得无旋光性的傣肌松经季铵化得无旋光性的傣肌松Hayatine Methiodide，效，效价也与右旋氯筒箭毒碱相似。价也与右旋氯筒箭毒碱相似。右旋氯筒箭毒碱右旋氯筒箭毒碱d-Tubocurarine Chloride右旋氯筒箭毒碱作用较强，主要用于外科手右旋氯筒箭毒碱作用较强，主要用于外科手术时增加肌肉的松弛。术时增加肌肉的松弛。将右旋氯筒箭毒碱甲基化，得到双季铵结构将右旋氯筒箭毒碱甲基化，得到双季铵结构的生物碱，其肌松作用更强。氯甲左箭毒碱的生物碱，其肌松作用更强。氯甲左箭毒碱l-Tubocurarine Methochloride作用比右作用比右旋氯筒箭毒碱强旋氯筒箭毒碱强4倍。倍。氯甲左箭毒碱起效快，维持时间长，临床上氯甲左箭毒碱起效快，维持时间长，临床上可代替右旋氯筒箭毒碱。可代替右旋氯筒箭毒碱。右旋氯筒箭毒碱右旋氯筒箭毒碱含苄基四氢异喹啉结构的天然生物碱类肌松含苄基四氢异喹啉结构的天然生物碱类肌松药的特征为双季铵，两个季铵氮原子间隔药的特征为双季铵，两个季铵氮原子间隔1012个原子。以此结构为先导，设计合成了个原子。以此结构为先导，设计合成了一系列苄基四氢异喹啉类肌松药一系列苄基四氢异喹啉类肌松药 苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵Atracurium Besylate临床上用作全身麻醉辅助药，作用较强，约临床上用作全身麻醉辅助药，作用较强，约为氯筒箭毒碱的倍，不良反响小。为氯筒箭毒碱的倍，不良反响小。分子中的分子中的2个季铵氮原子的个季铵氮原子的位上均有吸电位上均有吸电子的酯基，在体液中可发生子的酯基，在体液中可发生Hofmann消除消除反响，成为无活性的代谢物反响，成为无活性的代谢物N-甲基四氢罂甲基四氢罂粟碱粟碱Laudanosine；还可在血浆酯酶作；还可在血浆酯酶作用下发生非特异性酯水解反响，迅速代谢为用下发生非特异性酯水解反响，迅速代谢为无活性的代谢物季铵羧酸。无活性的代谢物季铵羧酸。为具对称分子结构的双季铵神经肌肉阻断药。为具对称分子结构的双季铵神经肌肉阻断药。在体内代谢失活并不经过肝和肾的酶催化反响，在体内代谢失活并不经过肝和肾的酶催化反响，因此不影响肝、肾功能，不会产生积蓄中毒，因此不影响肝、肾功能，不会产生积蓄中毒，副作用减少，可用于肾衰竭病人。副作用减少，可用于肾衰竭病人。以以1R-cis,1R-cis异构体顺苯磺阿异构体顺苯磺阿曲库铵曲库铵Cisatracurium Besylate活活性最强，为阿曲库铵的性最强，为阿曲库铵的3倍，在等效倍，在等效剂量下所产生的副作用也小。剂量下所产生的副作用也小。1996年年Glaxowellcome 于英国上市。于英国上市。多库氯铵多库氯铵Doxacurium Chloride为长效非去极化型神经肌肉阻断药，临床前为长效非去极化型神经肌肉阻断药，临床前药理研究发现它的神经肌肉作用与心血管作药理研究发现它的神经肌肉作用与心血管作用的平安性比值较高，重复用药似无蓄积作用的平安性比值较高，重复用药似无蓄积作用，肌松作用容易被逆转，是一强效、起效用，肌松作用容易被逆转，是一强效、起效慢、作用时间长的药物。慢、作用时间长的药物。米库氯铵米库氯铵Mivacurium Chloride是一短效肌松药，起效快，作用维持时是一短效肌松药，起效快，作用维持时间短，可被血浆酯水解酶代谢。间短，可被血浆酯水解酶代谢。为作用时间最短的非去极化型肌松药。为作用时间最短的非去极化型肌松药。(2)氨基甾体类 在在20世世纪纪60年年代代初初，发发现现一一些些具具有有雄雄烷烷母母核核的的季季铵铵生生物物碱碱具具有有肌肌肉肉松松弛弛作作用用，经经结结构构改改造造，得得到到泮泮库库溴溴铵铵Pancuronium Bromide，其其肌肌松松作作用用为为氯氯化化筒筒箭箭毒毒碱碱的的5倍，起效快，持续时间长。倍，起效快，持续时间长。此此 类类 药药 物物 如如 维维 库库 溴溴 铵铵 Vecuronium Bromide、哌哌 库库 溴溴 铵铵 Pipecuronium Bromide等陆续问世。等陆续问世。虽虽然然此此类类药药物物属属雄雄甾甾烷烷衍衍生生物物，但但无无雄雄性性激素样作用，也无神经节阻滞作用。激素样作用，也无神经节阻滞作用。泮库溴铵泮库溴铵Pancuronium Bromide 属非去极化型肌肉松弛药，起效快，无激素样作属非去极化型肌肉松弛药，起效快，无激素样作用，亦无乙酰胆碱样作用，因此对心血管系统作用，亦无乙酰胆碱样作用，因此对心血管系统作用小，不释放组胺，无明显副作用。用小，不释放组胺，无明显副作用。其作用强度约为右旋氯筒箭毒碱的其作用强度约为右旋氯筒箭毒碱的510倍，作倍，作用持续时间与右旋氯筒箭毒碱相近。用持续时间与右旋氯筒箭毒碱相近。由于季铵盐由于季铵盐位有吸电子基团取代，因此容易发位有吸电子基团取代，因此容易发生生Hofmann消除反响，受热不稳定。消除反响，受热不稳定。本品约本品约30%在肝脏内分解失活，主要代谢物为在肝脏内分解失活，主要代谢物为3-脱乙酰基物及少量的脱乙酰基物及少量的17-脱乙酰基物和脱乙酰基物和3,17-双脱双脱乙酰基物，大局部以原形经肾脏排出。乙酰基物，大局部以原形经肾脏排出。适用于外科手术麻醉的辅助用药，也可用于惊厥适用于外科手术麻醉的辅助用药，也可用于惊厥疾病导致的肌肉痉挛。疾病导致的肌肉痉挛。氨基甾体类维库溴铵是泮库溴铵的单季铵盐，作用与泮维库溴铵是泮库溴铵的单季铵盐，作用与泮库溴铵和右旋氯筒箭毒碱相似，作用持续时库溴铵和右旋氯筒箭毒碱相似，作用持续时间较短，不诱发组胺释放，无支气管痉挛和间较短，不诱发组胺释放，无支气管痉挛和血压下降等副作用，对心血管系统几乎无影血压下降等副作用，对心血管系统几乎无影响。响。哌库溴铵的持续时间适中，副作用较小，对哌库溴铵的持续时间适中，副作用较小，对心血管系统无不良反响。心血管系统无不良反响。这类药物分子结构中两个季铵基的间距这类药物分子结构中两个季铵基的间距 1 nm，显现了较好的肌松作用。，显现了较好的肌松作用。(3)其他类戈拉碘铵戈拉碘铵(Gallamine Triethiodide)，它是在，它是在研究胆碱酚醚时发现的三乙基胆碱没食子酚研究胆碱酚醚时发现的三乙基胆碱没食子酚醚。本品作用与右旋氯筒箭毒碱相似，但强醚。本品作用与右旋氯筒箭毒碱相似，但强度仅为后者的度仅为后者的1/5，能被新斯的明拮抗。，能被新斯