程能能-PPI-的临床用药艺术-终稿课件

CN/TAP/1609/0033PPI 的临床用药艺术程能能教授CN/TAP/1609/0033仅供武田公司推广活动使用，禁止任何超适应症以外的推广使用免责声明CN/TAP/1609/0033主要内容PPI的作用方式一、PPI的优选策略二、PPI的长期安全性三、CN/TAP/1609/0033PPI 的作用机理WardRM,etal.PaediatrDrugs.2013Apr;15(2):119-31肝脏CYP2C19CYP3A4 口服 静脉 血液苯并咪唑吡啶pKa-4质子泵抑制剂CN/TAP/1609/0033活性泵与静止泵分泌膜分泌膜质子泵质子泵小管泡系小管泡系质子泵质子泵静止期静止期环境环境 pH 1pH 1有泌有泌H H+活性活性能被能被 PPI PPI 抑制抑制壁细胞分泌期增多壁细胞分泌期增多壁细胞静止时减少壁细胞静止时减少环境环境 pH 5-7pH 5-7无泌无泌H H+活性活性不被不被 PPI PPI 抑制抑制壁细胞分泌期减少壁细胞分泌期减少壁细胞静止时增多壁细胞静止时增多分泌期分泌期谭爱萍.实用药物与临床.2011;14(2):159-160CN/TAP/1609/0033质子泵抑制剂的共同作用机理ShinJM,etal.Gastroenterology.2002Nov;123(5):1588-97.解离活化共价抑制奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑CH3CH3OCH3OCH3CH3OCH2CF3CH3OCH3CHF2OCH3CH2OCH2CH2CH2O+ATP酶+H+次磺酰胺CN/TAP/1609/0033PPI抑酸作用的特点FPPI的抑酸作用高度依赖壁细胞的功能状态!PPI分泌小管H+次磺酰胺抑制活性质子泵降解壁细胞血液扩散扩散ShiS,etal.EurJClinPharmacol.2008Oct;64(10):935-51ShinJM,etal.PflugersArch.2009Jan;457(3):609-22CN/TAP/1609/0033主要内容PPI的作用方式一、PPI的优选策略二、PPI的长期安全性三、CN/TAP/1609/0033影响PPI 临床疗效的因素快速升高胃内pH速度稳定性维持稳定的胃内pH庄萍.医学信息.2013;26(8):518CN/TAP/1609/0033质子泵抑制剂:不同pH值活化时间KromerW,etal.Pharmacology.1998Feb;56(2):57-70雷贝拉唑奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑pH1.2pH5.11.32.824.67.22829084050100150200250300起效时间(分钟)CN/TAP/1609/0033相对于吸收速度的巨大差异，PPIs活化半衰期(t1/2)的差异对起效快慢的影响无临床意义该过程需时长（1-6h)，决定起效快慢1-4min药物口服胃排空肠道吸收门脉首过消除体循环胃壁细胞分泌小管 活化tmax 1.WardRM,etal.PaediatrDrugs.2013Apr;15(2):119-312.RobinsonM,etal.Drugs.2003;63(24):2739-54.3.ShiS,etal.EurJClinPharmacol.2008;64(10):935-51.CN/TAP/1609/0033影响PPI吸收速度的因素细胞膜渗透性:脂溶性（LogP)首过作用(消化道和肝的系统前代谢):脂溶性（LogP)理想状态：平衡的脂溶性与水溶性李光华.天津药学.2014;26(2):69-71第21页肝脏首过代谢率这个词没有参考文献，我之前问过药学的专家，他觉得这么说不专业改为文献中的说法CN/TAP/1609/0033生物药剂学分类系统(BCS)奥美拉唑属BCS 2类药物,LogP=3.646兰索拉唑属BCS 2类药物,LogP=2.875雷贝拉唑属BCS 3类药物,LogP=1.7501.http:/2.VoraC,etal.SciPharm.2016Apr-Jun;84(2):393-408雷贝拉唑奥美拉唑兰索拉唑CN/TAP/1609/0033常用PPIs的分子结构式药物的构效关系(三氟乙基)(二氟甲氧基)ShinJM,etal.JNeurogastroenterolMotil.2013Jan;19(1):25-35CN/TAP/1609/0033兰索拉唑结构特点更加平衡的脂溶性与水溶性生物利用度：85%1比奥美拉唑高30%2脂溶性高迅速通过壁细胞膜质子泵抑制作用更快更强3三 氟 乙 氧 基奥美拉唑雷贝拉唑体外抗幽门螺杆菌活性比奥美拉唑强4倍3.41.DerG.GastroenterolNurs.2003Sep-Oct;26(5):182-90.2.国家药监局公布第二批化学药品说明书.奥美拉唑镁肠溶片说明书.3.BlumRA.AmJHealth-SystPharm,1996,53,1401-1415.4.lwahiT.etal,AntimicrobAgentsChemotner,1991,35,490-496.化学名称：()-23-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基甲基亚硫酰基苯并咪唑兰索拉唑第25页兰索拉唑与雷贝拉唑的结构式不对，请修改，并把之前上ZINC审核的同样的幻灯片均进行修改已替换CN/TAP/1609/0033兰索拉唑1小时起效，快速抑酸PantoflickovaD,etal.AlimentpHarmacolTher.2003;17(12):1507-14.18例健康受试者，双盲、随机交叉试验，胃内pH值24小时监测结果显示：兰索拉唑在服药1小时后胃内pH值开始提升，相比其它PPI更快起效兰索拉唑服药 早餐午餐雷贝拉唑服药 早餐午餐奥美拉唑服药 早餐午餐兰索拉唑60min起效、雷贝拉唑105min、奥美拉唑90min(P=0.6)CN/TAP/1609/0033兰索拉唑平均Tmax更短，抑酸起效速度更快02468奥美拉奥美拉唑唑艾司奥美拉艾司奥美拉唑唑泮托拉泮托拉唑唑雷雷贝贝拉拉唑唑兰兰索拉索拉唑唑1.22.1h16h35h24h13.5hTmax(h)该综述纳入多项PPI的药代动力学研究，比较了5种PPI的Tmax指标，可见兰索拉唑中位Tmax相对更短ShiS,etal.EurJClinPharmacol.2008;64(10):935-51.CN/TAP/1609/0033兰索拉唑服药当天即达到稳定血药浓度第30页，标题：稳态改成稳定已修改健康受健康受试者第者第1天天健康受健康受试者第者第7天天食管炎患者第食管炎患者第1天天食管炎患者第食管炎患者第7天天Cmax(ng/mL)7847651194*1343*Tmax(h)1.031.192.02*1.75AUC0-(ngh/mL)130913503284*3458*t1/2(h)0.830.901.62*1.62*兰索拉唑(ng/mL)时间(小时)反流性食管炎患者健康受试者M.L.BARCLAY,etal.AlimentPharmacolTher1999;13:1215-1219.8例健康受试者及16例Savary-Miller2或3级的反流性食管炎患者给予兰索拉唑30mg每日一次，共7天。评估单剂量给药及稳态下兰索拉唑药代动力学参数。健康受试者或反流性食管炎患者的第1天与第7天药代动力学参数无统计学差异。*p4的时间兰索拉唑30mg8518542.2515.366艾司奥美拉唑40mg64289215.97雷贝拉唑20mg52152415.27奥美拉唑20mg3536034.2512.246第28页涉及说明书的地方还是按照咱们之前沟通的，写清版本。已替换CN/TAP/1609/0033兰索拉唑快速抑酸，第1-3天症状缓解比例更高RichterJE,etal.AmJGastroenterol2001;96(11):3089-98.01020304050607056604953日间夜间烧心严重程度评分兰索拉唑30mg奥美拉唑20mgP0.0001无烧心症状患者比列%P0.000100.10.20.30.40.50.60.70.80.620.570.740.7日间夜间P0.0001P0.00013510例EE患者，研究结果显示：服用兰索拉唑后平均夜间烧心症状严重程度评分为0.57低于奥美拉唑组的0.7，服用兰索拉唑后日间无症状的患者比例占56%，夜间无症状的患者比例占60%，高于奥美拉唑安全性：大多数不良事件为轻度或中度，两组患者发生率完全相同(44%)CN/TAP/1609/0033兰索拉唑治疗1-14天持续缓解GERD患者日间及夜间烧心症状CheyW,etal.ClinDrugInvest.2003;23(2):69-84.3034例GERD患者，随机、双盲、对照和多中心研究结果显示：兰索拉唑2周治疗后有效地提高了无日间和夜间烧心症状的百分比无日间烧心症状的患者比例(%)第1天第1-3天第1-7天第1-14天0102030405060704653606445515762第1天第1-3天第1-7天第1-14天0102030405060704853586247525761兰索拉唑30mg艾司奥美拉唑40mg无夜间烧心症状的患者比例(%)安全性：发生频率较高的的不良事件(2%)主要包括：腹泻,头痛,嗳气,腹痛,腹胀,恶心艾司奥美拉唑组口干和呕吐发生率显著高于兰索拉唑，分别为0.5%vs0.1%,p=0.021及0.5%vs0.1%，p=0.038CN/TAP/1609/0033GERD患者PPI个体化治疗TakahisaFuruta,etal.MolDiagnTher.2012;16(4):223-234.GERD患者CYP2C19基因型快速代谢中间代谢弱代谢PPI每日四次PPI每日两次PPI每日一次根据临床反应降级或升级治疗CN/TAP/1609/0033主要内容PPI的作用方式一、PPI的优选策略二、PPI的长期安全性三、CN/TAP/1609/0033PPI长期应用的安全性问题1.刘菲等.中国新药与临床杂志.2012;31(9):493-498.2.TauseefAli,etal.TheAmericanJournalofMedicine.2009;122:896-903.胃底腺息肉、胃癌等肠道感染、肺炎酸反跳骨折维生素B12、铁缺乏长期应用PPI使胃内长期处于少酸或无酸状态，可能引起一系列潜在的不良反应低镁血症CN/TAP/1609/0033PPI的使用可增加髋部骨折风险NgamruengphongS,etal.AmJGastroenterol.2011;106:12091218.CN/TAP/1609/0033PPI 治疗降低骨骼强度的可能通路YangYX,etal.Gastroenterology.2010Oct;139(4):1115-27CN/TAP/1609/0033可能的致混淆因子PPI与骨折间的联系一致的阳性结果两个研究中给出了反应的剂量和/或持续时间（其他未能给出）抑酸可能减少钙质吸收某些研究中结果可能与组胺H2受体拮抗剂有关PPI的使用和骨折之间关联的局限性关联度低(比值比2)一项研究显示剂量反应低一项研究显示缺少组胺H2受体拮抗剂的关联缺少证明发生机制的实验室证据不能评估可能的致混淆因子（如使用钙质和维生素D，以及摔倒的风险）Loren Laine.Proton Pump Inhibitors and Bone Fractures?Am J Gastroenterol 2009;104:S21 S26.CN/TAP/1609/0033PPI和骨折?l7项观察性研究显示的骨折与使用PPI的关联不一致l一项研究发现长期使用和/或大剂量使用增加风险l推测性的机制l需要前瞻性的对照研究l始终评估质子泵抑制剂的利益与风险对于有适当适应症服用适当剂量的患者，骨密度丧失对于有适当适应症服用适当剂量的患者，骨密度丧失/骨质疏松性骨折方面的数据并不支持骨质疏松性骨折方面的数据并不支持中断质子泵抑制剂的治疗。中断质子泵抑制剂的治疗。1.JohnsonDA.CurrGastroenterolRep.(2010)12:167174.2.TargownikLE,LixLM,LeungSetal.Gastroenterology.2010;138:896904.CN/TAP/1609/00332013美国胃食管反流病诊治指南KatzPO,etal.AmJGastroenterol2013;108(3):308-328;quiz329.已有骨质疏松者可继续PPI治疗；对于排除有其他相关危险因素的患者，PPI长期治疗的决定不应受潜在髋部骨折和骨质疏松风险的影响（有条件推荐、中等级别证据）CN/TAP/1609/0033如何应对PPI长期应用引起的安全性问题？ChristinaReimer,etal.BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology.2013;27:443454.PPI可能的不良反应相关性强度一致性临床意义骨折风险弱(OR2)结果不一致不停用PPI治疗低镁血症未知根据病例报告可能相关不推荐日常筛查低镁血症，若出现不可解释的低镁血症，可考虑停用PPIB12缺乏弱(OR2)结果不一致老年住院患者需考虑PPI治疗与肠道感染其他危险因素的相关性，特别是CDI肺炎弱(OR2)一致性结果大多数胃息肉是良性的，不推荐日常内镜监测，FAP患者可考虑监测胃癌未知结果不一致推荐长期接受PPI治疗患者进行Hp根除治疗胃类癌未知无人体研究不停用PPI治疗结肠癌弱(OR2)结果不一致不停用PPI治疗CDI：梭状芽孢杆菌感染；FAP：家族性腺瘤性息肉病CN/TAP/1609/0033兰索拉唑具有长期安全性兰索拉唑具有良好的安全性出现不良事件的患者比例5%大多数为轻度不良事件，如头痛、腹泻和恶心严重不良事件的发生率极低事件事件发生率发生率(%)头痛2.9腹泻4.1恶心2.6对PPI类药物的警告包括：骨折、难辨梭状芽孢杆菌，低镁血症影响铬粒素CgA的检测ThomsonAB,etal.WorldJGastroenterol.2010;16(19):2323-30.CN/TAP/1609/0033兰索拉唑82个月的长期持续治疗胃黏膜组织学安全性、耐受性良好HaberMM,etal.AlimentPharmacolTher.2010Jul;32(1):83-96.120.0%20.0%40.0%60.0%80.0%100.0%53.0%88.0%67.0%86.0%炎症评分降低患者比例(%)Hp阳性胃体胃窦Hp阴性活动性炎症降低患者120.0%20.0%40.0%60.0%80.0%100.0%38.0%58.0%47.0%57.0%炎症评分降低患者比例(%)Hp阳性胃体胃窦Hp阴性慢性炎症降低患者195例GERD患者，随机，平行，对照，多中心三期临床研究，患者经兰索拉唑30mgqd8周初始治疗后，进行兰索拉唑15mgqd维持治疗82个月，结果显示：患者胃部组织活动性和慢性炎症减少，且为观察到胃部的增生，不典型增生，肿瘤，肠化生，和胃体萎缩，安全性，耐受性良好CN/TAP/1609/0033达克普隆简明处方信息【药品名称】通用名称：兰索拉唑肠溶胶囊商品名称：达克普隆【适应症】胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合征(Zollinger-Ellison症候群)、吻合口溃疡【用法用量】胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡，卓-艾综合征通常成人每日一次，口服兰索拉唑30mg。胃溃疡和吻合口溃疡，连续服用八周，十二指肠溃疡需连续服用六周。反流性食管炎通常成人每日一次，口服兰索拉唑30mg，连续服用八周。对反复发作和复发性反流性食管炎的维持治疗，每日一次，口服15mg，如症状缓解不明显可加量至30mg。【禁忌】本品禁用于如下患者：(1)对本制剂成份有过敏史者禁用。(2)正在服用人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂(如阿扎那韦，奈非那韦)的患者(见药物相互作用)。【包装】铝塑泡罩包装(聚三氟氯乙烯/聚氯乙烯固定药用符合硬片及药品包装用铝箔)(1)15mg：7粒1板；14粒1板。(2)30mg：7粒1板；7粒2板；14粒1板。详细处方资料备索兰索拉唑肠溶胶囊说明书.2016年7月11日.修改