灭菌制剂和无菌制剂培训课件

灭菌制菌制剂和无菌制和无菌制剂2 教学内容教学内容第一节第一节 概述概述 第二节第二节 注注射剂射剂 第三节第三节 注射剂注射剂的制备的制备 第四节第四节 输液输液 第五节第五节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末 第六节第六节 眼用液体制剂眼用液体制剂 第七节第七节 其他灭菌与无菌制剂其他灭菌与无菌制剂 2灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂3 第一节第一节 概概 述述 基本概念基本概念 灭菌菌和和无无菌菌制制剂：直直接接注注入入体体内内或或直直接接用用于于创 伤面、粘膜等的一面、粘膜等的一类制制剂。灭灭菌菌菌菌(sterilizationsterilization)：应应用用物物理理或或化化学学等等方方法法杀杀灭灭或或除除去去所所有有致致病病的的和和非非致致病病的的微微生生物物的的繁繁殖体及其芽孢的殖体及其芽孢的手段。手段。灭菌菌法法(the technique of sterilization)：杀灭或或除去所有微生物繁殖体和芽除去所有微生物繁殖体和芽孢的方法或技的方法或技术。3灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂4 无无菌菌(sterility)：在在任任一一指指定定的的物物体体、介介质或环境质或环境中不得存在任何中不得存在任何活的微生物活的微生物。无无菌菌操操作作法法(aseptic technique)：在在整整个个操操作作过程程中中，使使产品品避避免免被被微微生生物物污染染的的操操作作方方法或控制技法或控制技术。4灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂5 防防腐腐(antisepsis)：用用物物理理或或化化学学方方法法抑抑制制微微生物生长与繁殖生物生长与繁殖的手段，亦称抑菌。的手段，亦称抑菌。防防腐腐剂剂：对对微微生生物物的的生生长长与与繁繁殖殖具具有有抑抑制制作作用用的物质称为防腐剂，亦称抑菌剂。的物质称为防腐剂，亦称抑菌剂。消消毒毒(disinfection)：以以物物理理或或化化学学等等方方法法杀杀灭或除去灭或除去病原病原微生物微生物的方法。的方法。消消毒毒剂剂：对对病病原原微微生生物物具具有有杀杀灭灭或或除除去去作作用用的的物质称为消毒剂。物质称为消毒剂。5灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂6 一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类 1、分、分类 中中国国药典典对不不同同给药途途径径的的药物物制制剂大大体体分分为：规定无菌制定无菌制剂和非和非规定无菌制定无菌制剂(即限菌制即限菌制剂)。按除去活微生物的制按除去活微生物的制备工工艺：灭菌制菌制剂和无菌制和无菌制剂。广广义上上，无无菌菌制制剂和和非非无无菌菌制制剂都都规定定有有染染菌菌的的限限度度，前者要求不得前者要求不得检出活菌，后者限制染菌的种出活菌，后者限制染菌的种类与数量。与数量。6灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂7 2、定义、定义 灭菌菌制制剂：采采用用某某一一物物理理或或化化学学方方法法将将杀杀灭灭或或除除去去所所有有活活的的微微生生物物繁繁殖殖体体和和芽芽孢孢的的一一类类药药物制剂。物制剂。无无菌菌制制剂：采采用用某某一一无无菌菌操操作作方方法法或或技技术术制制备备的的不不含含任任何何活活的的微微生生物物繁繁殖殖体体和和芽芽孢孢的的一一类类药物制剂。药物制剂。7灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂8 注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等；注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等；眼眼用用制制剂剂：滴滴眼眼剂剂、眼眼用用膜膜剂剂、软软膏膏剂剂、凝凝胶剂等；胶剂等；植入型制剂：植入片等；植入型制剂：植入片等；创创面面用用制制剂剂：溃溃疡疡、烧烧伤伤及及外外伤伤用用溶溶液液、软软膏剂、气雾剂等。膏剂、气雾剂等。手术用制剂，止血海绵剂和骨蜡等。手术用制剂，止血海绵剂和骨蜡等。无菌制剂的范围无菌制剂的范围8灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂9 二、二、灭菌与无菌技术灭菌与无菌技术 9灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂10（一）物理灭菌法（一）物理灭菌法1.干干热灭菌法菌法 火焰灭菌法火焰灭菌法 指火焰直接灼指火焰直接灼烧灭菌的方法。菌的方法。v特点特点迅速、可靠、简便迅速、可靠、简便v适用情况适用情况不易被火焰损伤的物品不易被火焰损伤的物品，耐火材质耐火材质(如金属、玻璃及瓷器等如金属、玻璃及瓷器等)的物品与用具，不适合的物品与用具，不适合于药物。于药物。10灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂11 干热空气灭菌法干热空气灭菌法 一一般般认认为为繁繁殖殖型型细细菌菌在在100以以上上干干热热1小小时时即即被被杀杀死死。耐耐热热性性细细菌菌芽芽孢孢在在120以以下下长长时时间间加加热热也也不死亡，在不死亡，在140前后则杀菌效率急剧增长。前后则杀菌效率急剧增长。v特点特点时间长、温度高时间长、温度高v条件条件1601702h以上以上1701801h以上以上25045min11灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂12 适适用用于于耐耐高高温温的的玻玻璃璃制制品品、金金属属制制品品以以及及不不允允许湿湿气气穿穿透透的的油油脂脂类(如如油油性性软膏膏基基质、注注射射用用油油等等)和耐高温的粉末化学和耐高温的粉末化学药品等。品等。热热原原经经25030分分钟钟，或或200以以上上高高温温至至少少45分分钟，可遭破坏。钟，可遭破坏。缺点：缺点：穿透力弱，温度不易均匀，而且由于灭菌温度过穿透力弱，温度不易均匀，而且由于灭菌温度过高，不适用橡胶、塑料及大部分药品。高，不适用橡胶、塑料及大部分药品。12灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂13 高速热风灭菌法高速热风灭菌法 应用用的的风速速为30-80m/s，风温温度度高高为190，由由于于降降低低了了安安瓿瓿周周围的的滞滞流流层的的厚厚度度，使使安安瓿瓿内内液液体体迅迅速速升升温温。2ml的的安安瓿瓿注注射射液液应用用此此法法，能能于于3分分钟的的短短时间内内升升高高至至140，对于于耐耐热性性高高的的嗜嗜热脂脂肪肪芽芽孢杆杆菌菌，溶溶液液温温度度达达到到130以以上，就呈上，就呈现显著著灭菌效果。菌效果。13灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂14 2 湿热灭菌法湿热灭菌法 指指用用饱和和蒸蒸气气、沸沸水水或或流流通通蒸蒸气气进行行灭菌菌的的 方法。方法。由由于于蒸蒸气气比比热大大，穿穿透透力力强，容容易易使使蛋蛋白白变性性，同同时还有有作作用用可可靠靠，操操作作简便便等等优点点，湿湿热灭菌法是菌法是应用最广泛的一种用最广泛的一种灭菌方法。菌方法。14灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂15 本法一般公本法一般公认为最可靠的湿最可靠的湿热灭菌法。菌法。指指用用高高压饱和和水水蒸蒸气气加加热杀灭微微生生物物的的方方法法。应用用大大于于常常压的的水水蒸蒸气气，能能杀灭所所有有细菌菌增增殖殖体体和和芽芽孢。特点：特点：特点：特点：温度高，压力大，时间短，效力强温度高，压力大，时间短，效力强温度高，压力大，时间短，效力强温度高，压力大，时间短，效力强热压灭菌法热压灭菌法15灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂16 116，1.7atm(67kPa，7.1kg/cm2)，40min；121，2.0atm(97kPa，11kg/cm2)，20min；126，2.4atm(139kPa，14.1kg/cm2)，15min。湿热灭菌一般要求湿热灭菌一般要求F0112min。条条件件16灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂17 热压灭菌菌适适用用于于耐耐高高温温和和耐耐高高压蒸蒸气气的的所所有有药物物制制剂、玻玻璃璃容容器器、金金属属容容器器、瓷器、橡皮塞、瓷器、橡皮塞、滤膜膜过滤器等。器等。17灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂 微生物的种类和数量微生物的种类和数量死亡速度:一级动力学过程，在整个生产过程中，应尽可能缩短灭菌的时间蒸汽的性质蒸汽的性质 饱和水蒸汽热含量大，穿透力较强，灭菌效果好：而湿饱和蒸汽热含量低，穿透力较差，灭菌效果不好，过热蒸汽与干热空气差不多，所以热压灭菌必须使用饱和蒸汽。药物性质和灭菌时间药物性质和灭菌时间必须保证药物的稳定性和有效性，再达到灭菌的前提下应适当缩短灭菌的温度和灭菌的时间。介质的性质介质的性质含有营养性物质，如糖类、氨基酸类等的注射剂对微生物可能有一种保护作用，能增强其抗热性。溶液的PH也有一定影响。一般微生物在中性溶液中耐热性最大，在碱性溶液中次之，酸性溶液不利于微生物的发育。因此，一般生物碱盐注射剂用流通蒸气灭菌15min即可。影响湿热灭菌的因素影响湿热灭菌的因素18灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂19 必须使用饱和蒸汽必须使用饱和蒸汽必须将灭菌内空气排尽必须将灭菌内空气排尽灭菌时间必须由全部药液温度达到要求温度时算起灭菌时间必须由全部药液温度达到要求温度时算起避免压力骤然下降避免压力骤然下降 灭菌完菌完毕后，停止加后，停止加热，一般必，一般必须使使压力表所指示力表所指示的的压力逐力逐渐下降到零。下降到零。保保证灭菌温度准确；菌温度准确；灭菌柜内物品的排布不能太拥灭菌柜内物品的排布不能太拥挤挤热压灭菌器使用时应注意的问题：热压灭菌器使用时应注意的问题：19灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂20 在常压下，在常压下，不密闭的容器内，用蒸气灭菌。压力与大不密闭的容器内，用蒸气灭菌。压力与大气压相等，气压相等，即即 100的蒸气灭菌，时间的蒸气灭菌，时间30-60min。缺点：缺点：不能保证杀灭所有的芽孢，制备过程中要尽可不能保证杀灭所有的芽孢，制备过程中要尽可能避免污染。能避免污染。适用情况适用情况消毒及不耐高热制剂的灭菌。消毒及不耐高热制剂的灭菌。目前我国药厂生产注射剂，特别是目前我国药厂生产注射剂，特别是 1-2 ml注射剂及不注射剂及不耐高热的品种，可考虑采用这种灭菌法。耐高热的品种，可考虑采用这种灭菌法。流通蒸气灭菌流通蒸气灭菌20灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂21 将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法。将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法。一般一般100，3060min。灭菌效果差，常用于注射器、注射针等灭菌效果差，常用于注射器、注射针等器皿的消毒。必要时加入器皿的消毒。必要时加入抑菌剂抑菌剂。煮沸灭菌法煮沸灭菌法21灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂22 将待灭菌的制剂或药品，用将待灭菌的制剂或药品，用6080加热加热1小小时，将其中的细菌繁殖体杀死，然后放置时，将其中的细菌繁殖体杀死，然后放置 24 小时，让其中的芽孢发育成为繁殖体，再二次小时，让其中的芽孢发育成为繁殖体，再二次加热将其杀灭为止。加热将其杀灭为止。加热和放置需连续操作三次以上，至全部芽孢加热和放置需连续操作三次以上，至全部芽孢杀灭为止。杀灭为止。低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法22灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂23 适用情况：适用情况：不耐高温、不耐高温、热敏感物料和制敏感物料和制剂的的灭菌。菌。特点：特点：时间长，工效低，消灭芽孢的效果差。时间长，工效低，消灭芽孢的效果差。注意注意 应用本法灭菌的制剂或药品，须加适量抑应用本法灭菌的制剂或药品，须加适量抑菌剂，以增加灭菌效力。菌剂，以增加灭菌效力。23灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂24 3.射线灭菌射线灭菌法法 辐射射灭菌菌 系采用放射性同位素素系采用放射性同位素素 放射的放射的 射线杀死微生物和芽孢的方法。射线杀死微生物和芽孢的方法。辐射灭菌的机理：辐射灭菌的机理：放射线直接作用于放射线直接作用于微生物的敏感区微生物的敏感区DNADNA分子分子，使之失活或复制，使之失活或复制危险的危险的DNADNA而使微生物死亡。而使微生物死亡。或者放射线使微生物其他细胞电离，或者放射线使微生物其他细胞电离，产生破坏正常代谢的自由基，产生破坏正常代谢的自由基，导致大分子化合物分解。导致大分子化合物分解。特特点点 不不升升高高产产品品温温度度，穿穿透透力力强强，灭灭菌菌效效率率高高，但但设设备备贵贵，对对操操作作人人员员存存在在潜潜在在危危险险性性，对对某某些些药药物物(特特别别是是溶溶液液型型)可可能能产产生生药药效降低或产生毒性物质和发热物质等。效降低或产生毒性物质和发热物质等。适适用用情情况况 热热敏敏物物料料和和制制剂剂。常常用用于于维维生生素素、抗抗生生素素、激激素素、生生物物制制品品、中中药药材材和和中中药药制制剂剂、医医疗疗器器械械、药药用用包包装装材材料料及及药药用用高高分分子子材料等材料等。24灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂25 微波灭菌微波灭菌 系采用微波照射系采用微波照射产生生热能能杀死微生物的方法。死微生物的方法。灭菌机理：菌机理：热效效应和生物效和生物效应。热效效应可使可使细菌体内蛋白菌体内蛋白质变性，性，细菌失去活性；菌失去活性；生物效生物效应干干扰了了细菌正常的新菌正常的新陈代代谢，破坏，破坏细菌生菌生产条件。条件。能在低温（能在低温（70-8070-80）即可达到）即可达到灭菌的效果。菌的效果。特点特点:能能穿穿透透到到介介质和和物物料料深深部部，表表里里加加热一一致致，且且具具有有低低温温、常常压、高高效效、快快速速(2-3min)、低低能能耗耗、无无污染染、易易操操作作、易易维护，产品品保保质期期长(可可延延长1/3以上以上)等。等。适用情况适用情况适合于液体和固体物料，本法特适合于液体和固体物料，本法特别适用于适用于水性注射液水性注射液的的灭菌。菌。25灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂（3）紫外线灭菌法）紫外线灭菌法定义：定义：紫外线灭菌法是指用紫外线照射杀灭微生物的方法。紫外线灭菌法是指用紫外线照射杀灭微生物的方法。灭菌机理菌机理：紫外：紫外线可作用于可作用于核酸蛋白核酸蛋白促使其促使其变性，同性，同时空气受紫外空气受紫外线照射后可照射后可产生微量生微量臭氧，后者有臭氧，后者有较强的的杀菌作用菌作用。特点：特点：用用于于灭菌菌的的紫紫外外线一一般般是是200-300nm200-300nm，灭菌菌力力最最强的的波波长为254nm254nm。紫紫外外线是直是直线传播播,穿透力微弱，但穿透力微弱，但较易穿透清易穿透清洁空气和空气和纯净的水的水。适用范围：适用范围：本本法法适适用用于于照照射射物物表表面面的的灭菌菌、无无菌菌室室的的空空气气及及蒸蒸馏水水的的灭菌菌等等，不不适适用用于于药液液的的灭菌菌，固固体体物物质深深部部的的灭菌菌，普普通通玻玻璃璃可可吸吸收收紫紫外外线，因因此装于玻璃容器中的此装于玻璃容器中的药物不能物不能灭菌。菌。注意事项：注意事项：紫紫外外线对人人体体照照射射过久久，会会发生生结膜膜炎炎、红斑斑或或皮皮肤肤烧灼灼等等症症状状，故故一一般般在在工工作作人人员进入入前前开开启启1-2h1-2h，人人员进入入时关关闭。各各种种规格格的的紫紫外外灯灯，皆皆规定了有效定了有效时间，一般，一般为2000h2000h。26灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂27 4 过滤除菌法过滤除菌法 是是使使药物物溶溶液液通通过无无菌菌的的特特定定滤器器，除除去去活活的的或死的微生物而得到不含微生物的或死的微生物而得到不含微生物的滤液。液。适用情况适用情况 适于不耐适于不耐热的的药液的液的灭菌。菌。常用常用滤器器微孔微孔滤膜膜0.22m，垂熔玻璃漏斗，垂熔玻璃漏斗G6特点特点室温、室温、时间长等等 繁殖型繁殖型细菌一般都大于菌一般都大于1m，芽胞大小在，芽胞大小在0.5m左右。左右。滤器的孔径大小必器的孔径大小必须足以阻止足以阻止细菌和芽胞菌和芽胞进入入滤孔之内，大小孔之内，大小约为0.2m，靠，靠阻留于孔道或静阻留于孔道或静电作用的作用的滤器，孔径可稍大一器，孔径可稍大一些。些。27灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂28（二）化学灭菌法（二）化学灭菌法 本法是指用化学本法是指用化学药品直接作用于微生物而将其品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。的方法。1.气体气体灭菌法菌法(1)环氧乙氧乙烷 环氧氧乙乙烷沸沸点点为10.9，室室温温下下为气气体体，在在水水中中溶溶解解度度很很大大，易易穿穿透透塑塑料料，纸板板及及固固体体粉粉末末，暴暴露露于于空空气气中中环氧氧乙乙烷就就可可从从这些些物物质消散，消散，环氧乙氧乙烷对大多数固体呈惰性。大多数固体呈惰性。原原理理 烷化化剂性性质，环氧氧乙乙烷取取代代了了菌菌体体蛋蛋白白质的的-COOH-COOH，-NH-NH2 2，-SH-SH，-OH-OH基中的基中的氢，大范，大范围的破坏微生物代的破坏微生物代谢而使其死亡。而使其死亡。适适用用情情况况 可可用用于于塑塑料料容容器器、对热敏敏感感的的固固体体药物物、纸或或塑塑料料包包装装的的药物、橡胶制品、注射筒、注射物、橡胶制品、注射筒、注射针头、衣着敷料及器械等。、衣着敷料及器械等。28灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂29 环氧氧乙乙烷可可燃燃可可爆爆，空空气气含含量量达达到到3%3%（v/vv/v）时即可爆炸，即可爆炸，应用用时应注意。注意。环氧氧乙乙烷的的吸吸入入毒毒性性较大大，损害害皮皮肤肤及及眼眼粘粘膜膜，可可产生生水水泡泡或或结膜膜炎炎，故故应用用时要注意。要注意。29灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂30(2)(2)甲甲醛：加：加热熏蒸，每立方米空熏蒸，每立方米空间用用4040甲甲醛溶液溶液30m130m1室内相室内相对湿湿(3)(3)丙二醇丙二醇：用于室内空气：用于室内空气灭菌具有不菌具有不挥发性和无引火性等特点，性和无引火性等特点，灭菌用量菌用量为1ml/m1ml/m3 3，将丙二醇置蒸，将丙二醇置蒸发器中加器中加热，使蒸气弥漫全室。，使蒸气弥漫全室。(4)(4)乳酸：用量乳酸：用量为2ml/m2ml/m3 3，杀菌力菌力虽不及甲不及甲醛，但，但对人无害。人无害。(5)(5)过氧氧乙乙酸酸：用用于于车间灭菌菌，效效力力比比相相同同浓度度的的甲甲醛大大两两倍倍半半，对粘粘膜、眼部无剌激性，膜、眼部无剌激性，对木制品、金属制品、医木制品、金属制品、医疗器械均无影响。器械均无影响。30灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂31 22药液液灭菌法菌法 目目的的：减减少少微微生生物物的的数数量量，以以控控制制无无菌菌状状况况至至一一定定水平。水平。化化学学杀菌菌剂并并不不能能杀死死芽芽孢，仅对繁繁殖殖体体有有效效。化化学学杀菌菌剂的的效效果果，依依赖于于微微生生物物的的种种类及及数数目目，物物体表面光滑或多孔与否，以及化学体表面光滑或多孔与否，以及化学杀菌菌剂的性的性质。常用的有常用的有0.10.1-0.2-0.2新新洁尔灭溶液，溶液，7575酒精酒精等。等。由由于于化化学学杀菌菌剂常常施施用用于于物物体体表表面面，也也要要注注意意其其浓度不要度不要过高，以防其化学腐高，以防其化学腐蚀作用。作用。31灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂32（三）无菌操作法（三）无菌操作法 无无菌菌操操作作法法在在技技术术上上并并非非灭灭菌菌操操作作，是是整整个个过过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。适适用用于于一一些些不不耐耐热药物物的的注注射射剂、眼眼用用制制剂、皮、皮试液、海液、海绵剂和和创伤制制剂的制的制备。32灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂33 无菌操作场所无菌操作场所无菌操作室无菌操作室层流洁净工作台层流洁净工作台无菌操作柜无菌操作柜33灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂34 1 无菌操作前工作无菌操作前工作 无无菌菌操操作作前前无无菌菌操操作作室室或或无无菌菌操操作作所所用用的的一一切切用用具具、材材料料以以及环境均须应用灭菌法灭菌：及环境均须应用灭菌法灭菌：定定期期应用用环氧氧乙乙烷、甲甲醛、丙丙二二醇醇或或乳乳酸酸等等对空空气气进行行较彻底的底的灭菌。菌。每每天天工工作作前前开开启启紫紫外外线线一一小小时时，中中午午休休息息时时间间也也要要开开0.5-10.5-1小时。小时。用用3%3%酚酚溶溶液液、2%2%煤煤酚酚皂皂溶溶液液、0.20.2新新洁尔灭溶溶液液或或7575酒酒精精等等用用对室室内内的的空空间、用用具具(桌桌椅椅等等)、地地面面、墙壁等壁等喷洒或擦拭。洒或擦拭。其它用具：尽量用其它用具：尽量用热压灭菌法或干菌法或干热灭菌法菌法灭菌。菌。34灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂35 2 无菌操作无菌操作 操操作作人人员进入入操操作作之之前前要要洗洗澡澡并并换上上已已经灭菌菌的的工工作作服服和和清清洁的的鞋鞋子子，不不使使头发、内内衣衣等等露露出出来来，以以免造成免造成污染机会。染机会。无无菌菌操操作作一一切切物物品品均均应灭菌菌，如如安安瓿瓿150-180150-180，2-32-3小小时干干热灭菌菌；橡橡皮皮塞塞以以121121，1 1小小时热压灭菌；有关器具、菌；有关器具、设备都要都要经过灭菌。菌。用无菌操作法制用无菌操作法制备的注射的注射剂，大多要加入抑菌，大多要加入抑菌剂。小量无菌制小量无菌制剂的制的制备，也可在无菌操作柜中，也可在无菌操作柜中进行。行。35灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂（四）灭菌参数和灭菌验证（四）灭菌参数和灭菌验证1 1、灭菌参数菌参数在在检品中存在微量微生物品中存在微量微生物时往往往往难以用以用现行的无菌行的无菌检查法法检出，因此有必要出，因此有必要对灭菌菌方法的可靠性方法的可靠性进行行验证。FF和和F F0 0就是就是验证灭菌可靠性的参数。菌可靠性的参数。36灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂（1）k（致死速度常数）（致死速度常数）大多数情况下，微生物的死亡符合一大多数情况下，微生物的死亡符合一级动力学力学过程。程。其其中中N N0 0原原有有微微生生物物数数；N Nt t灭菌菌t t时间后后残残存存的的微微生生物物数数；k k致致死死速速度度常常数数；t t灭菌菌时间 37灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂（2）D值值D D值的定的定义为在一定温度下在一定温度下杀灭微生物微生物90%90%或或残存率残存率为10%10%时所需的所需的灭菌菌时间。D D值越大，越大，说明微生物的明微生物的抗抗热性越性越强，需要加，需要加热灭菌菌较长时间才能将其才能将其杀死。死。D D值的大小除的大小除与微生物与微生物种种类、灭菌菌温度温度有关外，有关外，还与微生与微生物存在的物存在的环境境有关。有关。38灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂v(3)Z(3)Z值vZ Z值定定义：在一定条件下在一定条件下对特定的微生物特定的微生物灭菌菌时，改改变一个一个lgDlgD所需改所需改变的温度数的温度数。v或：或：灭菌菌时间减少到原来的减少到原来的1/101/10所需升所需升高的温度数或高的温度数或灭菌菌时间增加到原来的增加到原来的1010倍所需降低的温度数。倍所需降低的温度数。vD2温度温度T2的的D值；值；D1温度温度T1的的D值值39灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂例例：在在某某溶溶液液中中嗜嗜热脂脂肪肪芽芽孢杆杆菌菌在在110110灭菌菌，测得得其其D D值为20min20min，Z Z值为99，问灭菌温度在菌温度在119119和和101101时的的D D值是多少？是多少？因因为Z Z值为99，就就是是说温温度度每每改改变99，D D值改改变一一个个lgDlgD，即即D D值改改变1010倍倍，所所以以温温度度为119119时，D D值为2min2min；温度；温度为101101时，D D值为200min200min。ZZ值从本从本质上反映了微生物上反映了微生物对灭菌温度菌温度变化的敏感化的敏感性，性，Z Z值越大，微生物越大，微生物对温度温度变化的敏感性越弱，化的敏感性越弱，此此时企企图通通过升高温度来加速升高温度来加速杀灭微生物的收效微生物的收效就不明就不明显。40灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂（4）F值值 tt测量量被被灭菌菌物物品品温温度度的的时间间隔隔，一一般般为0.5-1min0.5-1min或或更更小小；T T每每个个时间间隔隔t t所所测得得被被灭菌菌物物品品的的温温度度；T T0 0参参比比温度温度 根根据据表表达达式式，F F值为在在一一定定温温度度T T下下，给定定Z Z值所所产生生的的灭菌菌效效果果与与在在参参比比温温度度T T0 0下下给定定Z Z值所所产生生的的灭菌菌效效果果相相同同时，T T0 0温温度下所相当的度下所相当的灭菌菌时间，以分，以分为单位。位。如如某某个个加加热灭菌菌过程程F=3F=3，表表示示该过程程对微微生生物物灭菌菌效效果果，相相当于被当于被灭菌物品置于参比温度下菌物品置于参比温度下灭菌菌3 3分分钟的的灭菌效果。菌效果。F F值常常用用于于干干热灭菌菌，是是将将不不同同温温度度下下，干干热灭菌菌的的效效力力转换成成参参比比温温度度下下的的灭菌菌效效力力，即即灭菌菌效效果果相相当当于于T T0 0温温度度下下F F时间的的 灭菌效果。菌效果。41灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂（5）F0值值目目前前美美国国药典典和和英英国国药典典均均用用F F0 0值作作为评价价热压灭菌菌可可靠靠性性的的参参数数，如如规定定注注射射剂在在热压灭菌菌过程中的程中的F F0 0值不得小于不得小于8min8min。FF0 0值不是不是时间的量的量值，而是用，而是用时间作作单位表位表示示灭菌效果的量菌效果的量值。FF0 0的定的定义：42灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂F F0 0值为一一定定灭菌菌温温度度（T T）下下，Z Z值为1010时所所产生生的的灭菌菌效效果果与与121121，Z Z值为1010所所产生生的的灭菌菌效效果果相相同同时所所相相当当的的时间（minmin），即即等等效效灭菌菌时间。也也就就是是说，不不管管温温度度如如何何变化化，t t分分钟内内的的灭菌菌效效果果相相当当于于在在121121灭菌菌F F0 0分分钟的的效效果果，即即把把各各温温度度下下灭菌菌效效果果都都转化化成成121121下下灭菌菌的的等等效效值。因因此此，称称F F0 0为标准准灭菌菌时间。F F0 0是是将将整整个个灭菌菌过程程（升升温温、恒恒温温、降降温温）对微微生生物物的的总致致死死效效果果转换成成被被灭菌菌物物品品完完全全暴暴露露于于121121使使微生物致死的效果微生物致死的效果.按按上上式式定定义的的F F0 0又又称称物物理理F F0 0,F F0 0应用用目目前前仅限限于于热压灭菌菌.在在灭菌菌过程中程中,只需只需记录灭菌的温度和菌的温度和时间就可算出就可算出F F0 0。43灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂假假设如下数据，如下数据，t t取取1 1分分钟，即每分，即每分钟测量量一次温度。一次温度。意味着意味着该灭菌菌过程程产生的生的灭菌效果相当于菌效果相当于该物品物品在在121121灭菌菌8.49min8.49min产生的生的灭菌效果。菌效果。44灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂F F0 0值的的计算要求算要求测定定灭菌物品内部的菌物品内部的实际温度，并将不同温度与温度，并将不同温度与时间对灭菌的效果菌的效果统一在一在121121湿湿热灭菌的菌的灭菌效力，它包菌效力，它包括了括了灭菌菌过程中程中升温、恒温、冷却升温、恒温、冷却三部分三部分热能能对微生物的微生物的总致死效果。致死效果。故故F F0 0值可作可作为灭菌菌过程的比程的比较参数，参数，对验证灭菌效果具有重要意菌效果具有重要意义。45灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂为提高灭菌效果，应注意如下两个问题：为提高灭菌效果，应注意如下两个问题：（1 1）应尽尽可可能能减减少少各各工工序序中中微微生生物物对药品品的的污染染，分分装装好好的的药品品应尽尽快快灭菌菌，以以使使初初始始微微生生物物数数控控制制在在最最低低水水平平，最最好好使使每每个容器的含菌量控制在个容器的含菌量控制在1010个以下。个以下。（2 2）应适当考适当考虑增加安全因素，一般增加增加安全因素，一般增加50%50%，如，如规定定F F0 0为8min8min，则实际操作操作应控控制制F F0 012min12min为好。好。46灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂除物理除物理F F0 0，还有一个生物有一个生物F F0 0。生物。生物F F0 0的的问题：F F0 0可可认为是是相相当当于于121121热压灭菌菌时杀死死被被灭菌菌物物中中全全部部微微生生物物所所需需的的时间，该F F0 0称称为生生物物F F0 0。由此可由此可见，F F0 0是由微生物的是由微生物的D D值和微生物的和微生物的初始数和残存数决定的。初始数和残存数决定的。N N0 0越大，即被越大，即被灭菌菌物品中微生物数越多，物品中微生物数越多，则灭菌菌时间越越长。47灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂48 影响影响F0值的因素：的因素：容器大小、形状及容器大小、形状及热穿透性等。穿透性等。灭菌菌产品溶液性品溶液性质、充填量等。、充填量等。容器在容器在灭菌器内的数量及分布等。菌器内的数量及分布等。48灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂49 测定定应注意注意问题选择灵灵敏敏度度高高，重重现性性好好，精精密密度度为0.10.1的的热电偶偶，并并对热电偶偶进行校行校验。灭菌菌时应将将热电偶偶的的探探针置置于于被被测物物的的内内部部，经灭菌器通向柜外的温度菌器通向柜外的温度记录仪。灭菌器内菌器内热分布分布应均匀，重均匀，重现性好。性好。v2、灭菌验证、灭菌验证v在在灭菌程序的菌程序的验证中，尽管可通中，尽管可通过灭菌参数来菌参数来评价价灭菌效果，也可以用生物指示菌效果，也可以用生物指示剂直直观的的评价价灭菌效菌效果。果。49灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂三、空气净化技术三、空气净化技术v（一）概述（一）概述v（二）洁净室空气净化标准（二）洁净室空气净化标准v（三）浮尘浓度测定方法和无菌检查法（三）浮尘浓度测定方法和无菌检查法v（四）空气净化技术（四）空气净化技术v（五）洁净室的设计（五）洁净室的设计50灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂（一）概述（一）概述 空空气气净化化：是是以以创造造洁净空空气气为主主要要目目的的空空气气调节措施。措施。工工业净化化：指指除除去去空空气气中中悬浮浮的的尘埃埃，以以创造造洁净空空气气环境境的措施。的措施。生物生物净化化：指指不不仅出出去去空空气气中中的的尘埃埃，而而且且除除去去细菌菌等等以以创造造洁净空气空气环境的措施。境的措施。制制药工工业、生生物物学学实验室室、医医院院手手术室室等等房房间需需要生物要生物洁净。空气空气净化技化技术对保保证药品品质量具有重要意量具有重要意义。51灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂（二）洁净室空气的净化标准（二）洁净室空气的净化标准1、含尘浓度的表示方法、含尘浓度的表示方法（1）计计数数浓浓度度：用用每每升升或或每每立立方方米米空气中所含粉尘个数，个空气中所含粉尘个数，个/L，个，个/m3。（2）重量浓度：单位体积中所含）重量浓度：单位体积中所含粉尘的重量，粉尘的重量，mg/m3。52灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂2、净化方法净化方法可分为三类可分为三类：（1）一般净化）一般净化以以温温度度、湿湿度度为主主要要指指标的的空空气气调节措措施施，对含含尘量量无无指指标要要求求。如如洁净室室的的温温度度一一般般保保持持在在18-2618-26，相相对湿湿度度40-60%40-60%。采用采用初效初效过滤器器可达到一般可达到一般净化的目的。化的目的。53灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂（2 2）中等净化）中等净化对含含尘量量有有一一定定的的指指标要要求求，室室内内含含尘量量0.15-0.25mg/m30.15-0.25mg/m3，并并无无大大于于1m1m的的尘粒粒。对中等中等净化可采用化可采用初、中效两初、中效两级过滤。（3 3）超净净化）超净净化对室内空气含室内空气含尘量提出量提出严格的以格的以颗粒粒计数数为标准的要求，此准的要求，此类净化必化必须经过初、中、高初、中、高效效滤过器器才能才能满足要求。足要求。54灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂3、洁净室的洁净度标准、洁净室的洁净度标准目目前前在在国国际上上还没没有有统一一的的洁净度度标准准，但但各各国国都都有有自自己己的的规定定。我我国国药品品生生产管管理理规范中的范中的洁净度度标准：准：（1 1）100100级：每每立立方方英英尺尺中中粒粒径径 0.5m0.5m粒粒子子数数最最多多不不超超过100100个个（每每升升不不超超过3.53.5个个），菌菌落落数数（9cm9cm双双碟碟），半半小小时后后培培养养基基的的菌菌落落数数不不得得多多于于1 1个。个。55灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂（2）10000级级每每立立方方英英尺尺中中粒粒径径 0.5m0.5m粒粒子子数数最最多多不不超超过1000010000个个（每每升升不不超超过350350个个），菌菌落落数数不得多于不得多于3 3个。个。（3）100000级级每每立立方方英英尺尺中中粒粒径径 0.5m0.5m粒粒子子数数最最多多不不超超过100000100000个个（每每升升不不超超过35003500个个），菌菌落落数不得多于数不得多于1010个。个。依次依次类推。推。56灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂我国我国GMP中洁净室空气洁净度标准中洁净室空气洁净度标准洁净级别洁净级别洁净级别洁净级别尘粒最大允许数尘粒最大允许数尘粒最大允许数尘粒最大允许数/（个（个（个（个/m/m3 3）微生物数量最大允许数微生物数量最大允许数微生物数量最大允许数微生物数量最大允许数0.5m0.5m5.0m5.0m游浮菌游浮菌游浮菌游浮菌/（个（个（个（个/m/m3 3）沉降菌（个沉降菌（个沉降菌（个沉降菌（个/皿）皿）皿）皿）100100级级级级350035000 05 51 11000010000级级级级350000350000200020001001003 3100000100000级级级级3500000350000020000200005005001010300000300000级级级级105000001050000060000600001000100015155757灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂（三）浮（三）浮尘浓度的度的测定定办法和无菌法和无菌检查法法11、浮、浮尘浓度的度的测定定办法法（1 1）光散射式粒子）光散射式粒子计数数测定法定法含含尘空空气气通通过强光光照照射射的的测定定区区时，每每个个尘粒粒会会发生生光光散散射射，形形成成光光脉脉冲冲信信号号，后后者者可可被被转换成成电脉脉冲冲信信号号，与与光光脉脉冲冲强度度成成正正比比。电脉脉冲冲信信号号的的次次数数就就是是尘粒粒的的数数目。目。58灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂（2）滤膜显微镜计数测定法）滤膜显微镜计数测定法用用微微孔孔滤膜膜真真空空滤过含含尘气气流流，尘粒粒被被收收集集于于滤膜膜表表面面，丙丙酮蒸蒸气气熏熏蒸蒸可可使使滤膜膜成成为透透明明体体，然然后后用用显微微镜观察察与与计数数，根根据据采采用用空空气气量量和和尘粒粒数数可可计算算含含尘量量，此此法法可可观察察尘粒粒的的形形状状大大小小与与色色泽等等，对污染源的分析十分有用。染源的分析十分有用。59灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂（3）光电比色计数测定法）光电比色计数测定法 用真空用真空泵将含将含尘空气通空气通过滤纸，然后将，然后将污染的染的滤纸放在光源照射下，用光放在光源照射下，用光电比色比色计（光（光电密度密度计）测定定滤过前后前后滤纸的透明的透明度。在一定条件下，光密度与度。在一定条件下，光密度与积尘量成正量成正比，故可比，故可测出空气含出空气含尘量。量。60灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂v2、无菌检查法、无菌检查法v按按中国中国药典典规定的方法定的方法检查。v（1 1）直接接种法）直接接种法 供供试品直接接种于培养基品直接接种于培养基上，培养数日后上，培养数日后观察察对照。照。v（2 2）薄膜）薄膜过滤法，供法，供试品品经薄膜薄膜过滤后培养后培养观察。察。61灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂（四）空气净化技术（四）空气净化技术一般采用空气过滤法进行空气净化。一般采用空气过滤法进行空气净化。1 1、过滤方式方式（1 1）表面）表面滤过系指大于系指大于过滤介介质微孔的粒子截留在介微孔的粒子截留在介质表面，使其与空气得到分离的方法。表面，使其与空气得到分离的方法。（2 2）深）深层滤过 对于粒径小于于粒径小于滤过介介质孔径的粒子在孔径的粒子在滤过过程中可以程中可以进入介入介质一定深度的孔道而被一定深度的孔道而被截留。截留。这种种滤过称深称深层滤过。62灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂v2、空气过滤机制及其影响因素、空气过滤机制及其影响因素v（1）空气过滤机制）空气过滤机制v1 1）拦截作用，属于表面截作用，属于表面滤过v2 2）吸附作用，属于深）吸附作用，属于深层滤过63灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂（2）影响空气过滤的因素）影响空气过滤的因素1）粒径）粒径一一般般而而言言，粒粒径径越越大大，惯性性、拦截截和和重重力力沉沉降降作作用用越越大大，过滤效效率率越越高高。粒粒径径由由小小到到大大，存存在在一一个个过滤效效率率最最低低的的粒粒径径，这一一粒粒径径成成为最最不不易易被被捕集的微粒。可用于捕集的微粒。可用于检测高效高效过滤器的效果。器的效果。2）过滤风速）过滤风速 风速越大，速越大，惯性越性越强，风速越小，速越小，扩散作用越散作用越强。为了捕捉到极小的了捕捉到极小的尘粒，常用极小的粒，常用极小的过滤风速。速。64灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂3）介质纤维直径和密实性）介质纤维直径和密实性纤维越越细越越密密实，则接接触触面面积越越大大，惯性性作作用用和和拦截截作作用用增增强而而提提高高过滤效效率率。但但过于于密密实，则阻阻力力增增加加，扩散散作作用用减减弱弱，反而不利于反而不利于过滤。4）附尘作用）附尘作用随随着着滤过的的进行行，纤维表表面面上上沉沉积的的尘粒粒可可增增加加拦截截效效果果，但但到到一一定定程程度度后后尘粒粒可可能再次能再次飞散，因此必散，因此必须定期清洗。定期清洗。65灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂3、空气过滤器与过滤器特性、空气过滤器与过滤器特性（1）空气过滤器）空气过滤器1）初初效效过滤器器（板板式式空空气气过滤器器），也也称称预过滤器器（pre-filterpre-filter），主主要要用用于于滤除除粒粒径径大大于于5m5m的的大大粒粒子子，同同时防防止止中中、高高效效过滤器器被被大大粒粒子子堵堵塞塞，延延长中中、高高效效过滤器的使用寿命。器的使用寿命。2）中中效效过滤器器（契契式式和和袋袋式式空空气气过滤器器）一一般般置置于于高高效效过滤器器之之前前，主主要要用用于于滤除除大于大于1m1m的的尘粒，以保粒，以保护高效高效滤过器。器。66灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂3）高效过滤器（折叠式空气过滤器）高效过滤器（折叠式空气过滤器）高效高效过滤器的特点是效率高、阻力大，不器的特点是效率高、阻力大，不能再生，安装能再生，安装时正反方向不能倒装。主要正反方向不能倒装。主要滤除小于除小于1m1m的的尘埃，埃，对0.3m0.3m尘粒的粒的滤过效率在效率在99.97%99.97%以上。以上。67灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂（2）空气过滤器的特性参数）空气过滤器的特性参数1 1）过滤效率）过滤效率vC1C1过滤前空气中的含前空气中的含尘浓度；度；C2C2过滤后空气中的含后空气中的含尘浓度；度；反映反映滤除去的除去的含含尘量量v不同不同级别的的滤过器串器串联使用使用时：68灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂2）穿透率）穿透率 K=C2/C1 穿透率穿透率K为滤过后和滤过前的浓度比，表为滤过后和滤过前的浓度比，表明滤过器没有滤除的含尘量。明滤过器没有滤除的含尘量。或或K=169灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂3）净化系数）净化系数净化系数化系数KcKc表明表明过滤后后尘粒粒浓度降低的程度降低的程度。例如两台度。例如两台过滤器，其器，其过滤效率分效率分别是是99.99%99.99%和和99.98%99.98%，初看其，初看其过滤性能很接近，性能很接近，但用穿透率和但用穿透率和净化系数来看，化系数来看，则差差别很大。很大。70灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂即用第二个即用第二个过滤器器过滤，过滤后的含后的含尘浓度是度是第一个的第一个的2 2倍，再看倍，再看净化系数，化系数，Kc1=104表表明明第第一一个个过滤器器过滤前前后后含含尘浓度度相相差差一一万万倍倍；Kc2=5103表表明明第第二二个个过滤器器过滤前后含前后含尘浓度相差度相差50005000倍倍。71灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂4）容尘量）容尘量 容容尘量是指量是指过滤器允器允许积尘量的最大量的最大值。超超过容容尘量，量，滤过效率降低。效率降低。72灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂（五）（五）（五）（五）洁净洁净室的室的室的室的设计设计 一、制一、制一、制一、制剂剂生生生生产产厂区的划分厂区的划分厂区的划分厂区的划分1.1.1.1.一般生一般生一般生一般生产产区（区（区（区（generalregiongeneralregiongeneralregiongeneralregion）：无无洁净洁净度要求的各生度要求的各生产产工序，如割瓶、成品工序，如割瓶、成品检检漏、灯漏、灯检检、包装等。、包装等。2.2.2.2.控制区（控制区（控制区（控制区（controlregioncontrolregioncontrolregioncontrolregion）：）：）：）：洁净洁净度要求度要求为为10101010万万万万级级，如原料的称量、，如原料的称量、药药品的配制。品的配制。3.3.3.3.洁净洁净区区区区（clearregionclearregion）：）：）：）：对对洁洁净净度度度度要要要要求求求求为为1 1 1 1万万万万级级的的的的一一一一般般般般无无无无菌菌菌菌工工工工作作作作区区区区，如如如如灭灭菌菌菌菌安安安安瓿瓿瓿瓿的的的的存存存存放放放放、封封封封口口口口后后后后需需需需灭灭菌菌菌菌的的的的药药液的灌装、封口等。液的灌装、封口等。液的灌装、封口等。液的灌装、封口等。4.4.无菌区（无菌区（无菌区（无菌区（sterileregionsterileregion）：）：）：）：洁洁净净度度要要求求为为100100100100级级的的工工作作区区，如如无无菌菌粉粉针针的的灌灌装装。常常用用1010000000级级背背景景下下再再设设置置层层流流式式洁洁净净罩罩或或层层流流式式洁洁净净棚棚的的局局部部100100级级，以以减减少少安安装装费费用用并并有有利利于于确确保保100100级级的工作区，一般不采用整个室做成的工作区，一般不采用整个室做成100100级级的的层层流流洁净洁净室。室。7373灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂生产工艺要求生产工艺要求 根据各种根据各种剂剂型型质质量要求及其生量要求及其生产过产过程的特点，其生程的特点，其生产环产环境境洁净洁净度要求有所不同。部分生度要求有所不同。部分生产产工序与工序与洁净洁净度度级别级别的要求介的要求介绍绍如下如下：100100100100级级或背景下的局部或背景下的局部或背景下的局部或背景下的局部100100100100级级（无菌区）（无菌区）（无菌区）（无菌区）：最最终灭终灭菌注射菌注射剂剂：大体：大体积积注射注射剂剂（50ml50ml）的灌封；）的灌封；非最非最终灭终灭菌注射菌注射剂剂：药药液配制（灌封前不液配制（灌封前不经经无菌无菌过滤过滤）、灌封、分）、灌封、分装和装和压压塞；塞；粉粉针剂针剂分装和分装和压压塞；无菌原料的精制、烘干、包塞；无菌原料的精制、烘干、包装装1000010000级（级（洁净区洁净区洁净区洁净区）：）：最最终灭终灭菌注射菌注射剂剂：注射：注射剂剂的稀配、的稀配、滤过滤过；小容量注射；小容量注射剂剂的灌的灌封；直接接触封；直接接触药药品包装材料的最品包装材料的最终处终处理；理；非最非最终灭终灭菌注射菌注射剂药剂药液配制（灌封前需液配制（灌封前需经经无菌无菌过滤过滤）；）；供角膜供角膜创伤创伤或手或手术术用无菌滴眼用无菌滴眼剂剂的配制。的配制。7474灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂100000100000级（控制区）级（控制区）级（控制区）级（控制区）：最最终灭终灭菌注射菌注射剂剂的的浓浓配或采用密配或采用密闭闭系系统统的稀配；的稀配；非最非最终灭终灭菌注射菌注射剂剂的的轧轧盖；直接接触盖；直接接触药药品的包装材料最后一次清洗的最品的包装材料最后一次清洗的最低要求；非最低要求；非最终灭终灭菌口服液体制菌口服液体制剂剂的暴露工序；深部的暴露工序；深部组织创伤组织创伤外用外用药药品、品、眼用眼用药药品的暴露工序；阴道、鼻粘膜用品的暴露工序；阴道、鼻粘膜用药药等暴露工序。等暴露工序。300000300000级：级：级：级：最最终灭终灭菌口服液体制菌口服液体制剂剂的暴露工序；的暴露工序；口服固体制口服固体制剂剂的暴露工序；的暴露工序；直直肠肠用用药药的暴露工序；的暴露工序；表皮用表皮用药药的暴露工序；的暴露工序；非无菌原料非无菌原料药药的精制、干燥、包装的精制、干燥、包装环环境等。境等。7575灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂二、洁净区的布局二、洁净区的布局 洁净区平面布置示意图洁净区平面布置示意图1.洁净室洁净室 2.走廊走廊 3.风淋（气闸）风淋（气闸）4.非污染区非污染区 5.亚污染区亚污染区 6.厕所厕所 7.水洗水洗 8.休息休息 9.擦脚擦脚 10.管理室管理室 11.更衣更衣 12.气闸气闸 13.进口进口 14.出口出口76灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂（一）洁净区的基本要求（一）洁净区的基本要求1.1.为降低投资和运转费用，洁净室内为降低投资和运转费用，洁净室内设备布置尽量紧凑设备布置尽量紧凑，以减少洁净室面积。以减少洁净室面积。2.2.在有窗的厂房中，在有窗的厂房中，洁净洁净室不宜室不宜临临窗布置，尽量布置于厂窗布置，尽量布置于厂房的内房的内侧侧或中心部位，与或中心部位，与洁净洁净室之室之间间隔以封隔以封闭闭式外走廊式外走廊缓缓冲。冲。3.3.洁净室级别相同的房间尽可能组合在一起，以便通风布洁净室级别相同的房间尽可能组合在一起，以便通风布置合理化；置合理化；4.4.不同不同级别级别的的洁净洁净室室应设应设隔隔门门，并，并应应由低由低级别级别向高向高级别级别安排，安排，彼此相彼此相连连的房的房间间按按洁净洁净等等级设计级设计相相应应的的压压差，差，门门的开启的开启方向方向应应朝朝洁净级别洁净级别高的房高的房间间。7777灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂洁净区的基本要求洁净区的基本要求5.洁净车间根据工艺性质开设安全出口，开启方向应朝操作人员安全疏散方向。6.照明光度按GMP规定，主要工作室一般不低于300LX，辅助工作室、走廊、气闸室、人员净化和物料净化可低于300LX。灯具应易于清扫和更换。7.无菌区紫外灯，一般安装在无菌工作区之上侧或入口处，按GMP要求在整个生产期间点灯消毒。7878灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂洁净区对人员要求：人人员是是洁净室粉室粉尘和和细菌的主要菌的主要污染源。如人体染源。如人体皮屑、唾液、皮屑、唾液、头发、纤维等等污染物染物质。为了减少了减少人人员污染，操作人染，操作人员进入入洁净室之前，必室之前，必须经一一定的定的净化程序，更化程序，更换专用工作服。用工作服。进入不同入不同洁净度度级别洁净室的人室的人员净化化设施施应分分别设置。置。非无菌及可非无菌及可灭菌菌产品生品生产洁净室（区）人室（区）人员净化程序化程序：换鞋脱外衣洗手穿洁净工作服手消毒气闸室非无菌洁净