激素抵抗性前列腺癌进展课件

激素抵抗性前列腺癌最新进展激素抵抗性前列腺癌最新进展1定义发病机制治疗方法CRPC患者的监测和评估定义2一、定义一、定义一、定义3激素抵抗性前列腺癌进展课件4激素抵抗性前列腺癌进展课件5激素抵抗性前列腺癌进展课件6二、二、CRPCCRPC的发病机制的发病机制二、CRPC的发病机制7激素抵抗性前列腺癌进展课件8激素抵抗性前列腺癌进展课件9激素抵抗性前列腺癌进展课件10激素抵抗性前列腺癌进展课件11内分泌来源内分泌来源自分泌/胞内分泌来源雄激素剥夺治疗前列腺肿瘤组织雄激素的生物合成发生在睾丸、肾上腺以及前列腺肿瘤体内部雄激素的生物合成发生在睾丸、肾上腺以及前列腺肿瘤体内部去势治疗降低前列腺组织中70-75%睾酮水平80-90%DHT水平内分泌来源内分泌来源自分泌/胞内分泌来源雄激素剥夺治疗前列腺12三、CRPC的治疗三、CRPC的治疗13对于去势抵抗性前列腺癌，雄激素受体仍有活性，因此必须继续雄激素抑制治疗。对于去势抵抗性前列腺癌，雄激素受体仍有活性，因此必须继续雄激14美国：阿比特美国：阿比特龙化化疗前批准前批准 美国美国&欧洲：欧洲：阿比阿比特特龙化化疗前申前申报美国美国&欧洲：恩欧洲：恩杂鲁胺化胺化疗后申后申报EU:恩恩杂鲁胺化胺化疗后批后批准准伊匹伊匹单抗化抗化疗后数据后数据2012，Q32013，Q42013，Q12013，Q22013，Q32013，Q4美国：恩美国：恩杂鲁胺胺化化疗后批准后批准美国：美国：镭R223二二氯批准批准美国美国/欧洲：欧洲：镭 223申申报美国美国&欧洲：欧洲：Orteronel 化化疗后后申申报1520102010年之后晚期年之后晚期CRPCCRPC内分泌治疗的里程碑事件内分泌治疗的里程碑事件欧盟：阿比特欧盟：阿比特龙化化疗前批准前批准 欧盟：欧盟：镭223批准批准美国：阿比特龙化疗前批准 美国&欧洲：阿比特龙化疗前申报15CRPCCRPC的治疗选择逐步丰富的治疗选择逐步丰富2010年之前年之前2010之后之后 内分泌治疗药物内分泌治疗药物抗雄药物传统二线内分泌治疗抗雄撤退及抗雄药物替换阿比特龙甾体类激素(糖皮质激素,雌激素）恩杂鲁胺（国内未上市）酮康唑 化疗化疗磷酸雌二醇氮芥米托蒽醌卡巴他赛（国内未上市）多西他赛 生物治疗药物生物治疗药物无Sipuleucel-T（国内未上市）放射性治疗药物放射性治疗药物无镭-223（国内未上市）CRPC的治疗选择逐步丰富2010年之前2010之后抗雄药物16对于无内脏转移但有骨转移症状的此类患者，医生应该建议其接受镭-223 治疗（标准；镭-223（国内未上市）4、未经化疗有症状且身体状况差的mCRPC患者醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗。84%专家认为，传统的二线抗雄治疗不应该再使用或者仅使用在极少部分患者群体，而应该使用已经证实有OS获益的新型内分泌药物（阿比特龙或恩杂鲁胺）有选择地使用多西他赛或米托蒽醌化疗。对于无内脏转移但有骨转移症状且体力状态良好的患者应该接受镭-223 治疗。激素抵抗性前列腺癌最新进展放射性药物治疗：二氯化镭化疗：多西他赛、卡巴他赛美国&欧洲：Orteronel 化疗后申报CRPC患者的监测和评估有选择地使用多西他赛或米托蒽醌化疗。5、既往接受过多西他赛化疗但身体状况良好的mCRPC 患者对于无内脏转移但有骨转移症状的此类患者，医生应该建议其接受镭-223 治疗（标准；不能或不愿意接受者可给予酮康唑联合皮质激素或放射性核素治疗。2015NCCN指南：常规采用多西他赛联合泼尼松治疗。作用机制：通过抑制17-羟化酶和C17,20-裂解酶阻断雄激素的合成，可抑制睾丸、肾上腺以及肿瘤组织三条途径的雄激素合成雄激素的生物合成发生在睾丸、肾上腺以及前列腺肿瘤体内部2015NCCN指南：常规采用多西他赛联合泼尼松治疗。1、化疗早期以米托蒽醌为主的方案2004多西他赛+强的松成为新的化疗标准2010年6月美国批准卡巴他赛上市，作为二线化疗药物。对于无内脏转移但有骨转移症状的此类患者，医生应该建议其接受镭17醋酸阿比特龙片醋酸阿比特龙片作用机制：通过抑制17-羟化酶和C17,20-裂解酶阻断雄激素的合成，可抑制睾丸、肾上腺以及肿瘤组织三条途径的雄激素合成2、内分泌治疗醋酸阿比特龙片2、内分泌治疗18恩杂鲁胺（恩杂鲁胺（enzalutamideenzalutamide，MDV3100MDV3100）一种新型强效的雄激素受体阻滞剂，阻断雄激素与受体结合、抑制雄激素受体核转位及抑制雄激素受体的共刺激因子来阻断雄激素受体的信号通路。恩杂鲁胺（enzalutamide，MDV3100）一种新19传统二线内分泌治疗新型内分泌治疗化疗免疫治疗放射性药物治疗传统二线内分泌治疗：比卡鲁胺，氟他胺，抗雄撤退等新型内分泌治疗：醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺化疗：多西他赛、卡巴他赛免疫治疗：Sipelucel-T放射性药物治疗：二氯化镭如何选择如何选择?传统二线内分泌治疗新型内分泌治疗化疗免疫治疗放射性药物治疗传20指指 南南1、非转移性、非转移性CRPC 患者治疗患者治疗2014CUA指南：不推荐使用化疗及免疫治疗方法，可观察或选择二线内分泌治疗。2016NCCN指南：M0的CRPC主要是以维持去势治疗为主，可考虑二线内分泌治疗，同期密切监测PSA；2015AUA指南：观察并继续ADT 治疗。对于经选择的不愿接受观察的非转移性CRPC 患者，可建议其应用第一代抗雄激素药物（氟他米特、比卡鲁胺和尼鲁米特）或第一代雄激素合成抑制剂（甲酮康唑+激素），不建议临床试验以外的化疗或免疫治疗。阿比特龙？放疗？冷冻？介入栓塞？电切？阿比特龙？放疗？冷冻？介入栓塞？电切？指 南1、非转移性CRPC 患者治疗212、未经化疗无症状或轻微症状但身体状况良、未经化疗无症状或轻微症状但身体状况良好的转移性好的转移性CRPC(mCRPC)2014CUA：选择二线内分泌治疗及醋酸阿比特龙联合泼尼松、多西他赛(docetaxel)及sipuleucel-T 治疗。2015NCCN指南：骨转移的CRPC 患者应每34 周应用1 次唑来膦酸，或每4 周应用1 次地诺单抗，以预防或延迟骨相关事件发生（1 类推荐）。无症状且未经化疗的转移性CRPC，阿比特龙和恩杂鲁胺均作为1 类推荐。2015AUA指南：建议阿比特龙+泼尼松、恩杂鲁胺（证据等级A）；多西他赛或sipuleucel-T治疗（证据等级B）。2、未经化疗无症状或轻微症状但身体状况良好的转移性CRPC222015 St.Gallen2015 St.Gallen共识共识未经证实未经证实OSOS获益的内分泌治疗在获益的内分泌治疗在mCRPCmCRPC中的使用中的使用84%专家认为，传统的二线抗雄治疗不应该再使用或者仅使用在极少部分患者群体，而应该使用已经证实有OS获益的新型内分泌药物（阿比特龙或恩杂鲁胺）只有16%的专家，认为大部分患者应该使用这些传统二线抗雄药物缺乏大型随机对照的临床三期研究，证实这些内分泌药物有OS获益2015 St.Gallen共识未经证实OS获益的内分泌233、未经化疗有症状但身体状况良好是的、未经化疗有症状但身体状况良好是的mCRPC 患者患者2014CUA：不给予雌莫司汀或sipuleucel-T 治疗，可采用多西他赛、醋酸阿比特龙联合泼尼松、酮康唑联合皮质激素、米托蒽醌或放射性核素治疗。2015NCCN指南：指南：常规采用多西他赛联合泼尼松治疗。对于虽然无症状但进展较快的CRPC，也可选用多西他赛治疗。赛镭-223 作为1类推荐应用于有症状的骨转移但无内脏转移的CRPC 患者。多西他赛联合泼尼松作为有症状内脏转移CPRC 患者的治疗首选（1类推荐），恩杂鲁胺也可用于此类患者的治疗（1 类推荐）,阿比特龙在多西他赛治疗前应用于此类患者的疗效尚未正式评估，作为2A 类推荐。镭-223未能改变有内脏转移或转移淋巴结34 cm 患者的总生存，因此不推荐。2015AUA指南：指南：建议阿比特龙+泼尼松、恩杂鲁胺（证据等级A）；多西他赛（证据等级B）。对于不想或不能接受上述标准治疗的患者，可选择酮康唑+类固醇激素、米托蒽醌或放射性核素治疗（可选择；证据等级C（酮康唑）/B（米托蒽醌）/C（放射性核素治疗）。对于无内脏转移但有骨转移症状且体力状态良好的患者应该接受镭-223 治疗。不建议该类患者接受雌莫司汀或sipuleucel-T 治疗。3、未经化疗有症状但身体状况良好是的mCRPC 患者2014244 4、未经化疗有症状且身体状况差的、未经化疗有症状且身体状况差的mCRPCmCRPC患者患者醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗。不能或不愿意接受者可给予酮康唑联合皮质激素或放射性核素治疗。有选择地使用多西他赛或米托蒽醌化疗。不建议进行免疫治疗。4、未经化疗有症状且身体状况差的mCRPC患者醋酸阿比特龙255 5、既往接受过多西他赛化疗但身体状既往接受过多西他赛化疗但身体状况良好的况良好的mCRPC mCRPC 患者患者2014CUA2014CUA：采用醋酸阿比特龙联合泼尼松、卡巴他赛或恩杂鲁胺(enzalutamide）2015AUA2015AUA指南：指南：阿比特龙+泼尼松、卡巴他赛或恩杂鲁胺治疗。如果患者在多西他赛化疗前曾接受过阿比特龙+泼尼松治疗，应考虑卡巴他赛或恩杂鲁胺（标准；证据等级A（阿比特龙）/B（卡巴他赛）/A（恩杂鲁胺）。对于体力状态较好且多西他赛停药后获益的患者，可考虑继续多西他赛化疗（可选择；证据等级C）。对于无内脏转移但有骨转移症状的此类患者，医生应该建议其接受镭-223 治疗（标准；证据等级B）。5、既往接受过多西他赛化疗但身体状况良好的mCRPC 患者264、未经化疗有症状且身体状况差的mCRPC患者2004多西他赛+强的松成为新的化疗标准2015NCCN指南：常规采用多西他赛联合泼尼松治疗。2014CUA：选择二线内分泌治疗及醋酸阿比特龙联合泼尼松、多西他赛(docetaxel)及sipuleucel-T 治疗。5、既往接受过多西他赛化疗但身体状况良好的mCRPC 患者对于经选择的不愿接受观察的非转移性CRPC 患者，可建议其应用第一代抗雄激素药物（氟他米特、比卡鲁胺和尼鲁米特）或第一代雄激素合成抑制剂（甲酮康唑+激素），不建议临床试验以外的化疗或免疫治疗。镭-223（国内未上市）2014CUA：选择二线内分泌治疗及醋酸阿比特龙联合泼尼松、多西他赛(docetaxel)及sipuleucel-T 治疗。二、CRPC的发病机制多西他赛或sipuleucel-T治疗（证据等级B）。Sipuleucel-T（国内未上市）美国：恩杂鲁胺化疗后批准对于无内脏转移但有骨转移症状的此类患者，医生应该建议其接受镭-223 治疗（标准；84%专家认为，传统的二线抗雄治疗不应该再使用或者仅使用在极少部分患者群体，而应该使用已经证实有OS获益的新型内分泌药物（阿比特龙或恩杂鲁胺）美国/欧洲：镭 223申报放射性药物治疗：二氯化镭化疗四、CRPC患者的监测和评估作用机制：通过抑制17-羟化酶和C17,20-裂解酶阻断雄激素的合成，可抑制睾丸、肾上腺以及肿瘤组织三条途径的雄激素合成Sipuleucel-T（国内未上市）6、既往接受过多西他赛化疗假身体状况差既往接受过多西他赛化疗假身体状况差的的mCRPC 患者治疗患者治疗主要采用姑息性治疗。可以对一些患者有选择性给予醋酸阿比特龙联合皮质激素、MDV3100、酮康唑联合皮质激素或放射性核素治疗。4、未经化疗有症状且身体状况差的mCRPC患者6、既往接27四、CRPC患者的监测和评估EUA&AUA&CUA指南对CRPC的监测和评估并无清晰推荐。四、CRPC患者的监测和评估EUA&AUA&CUA28激素抵抗性前列腺癌进展课件29激素抵抗性前列腺癌进展课件30化疗：多西他赛、卡巴他赛卡巴他赛（国内未上市）可以对一些患者有选择性给予醋酸阿比特龙联合皮质激素、MDV3100、酮康唑联合皮质激素或放射性核素治疗。多西他赛或sipuleucel-T治疗（证据等级B）。6、既往接受过多西他赛化疗假身体状况差的mCRPC 患者治疗2014CUA：采用醋酸阿比特龙联合泼尼松、卡巴他赛或恩杂鲁胺(enzalutamide）1、非转移性CRPC 患者治疗新型内分泌治疗：醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺无症状且未经化疗的转移性CRPC，阿比特龙和恩杂鲁胺均作为1 类推荐。美国&欧洲：Orteronel 化疗后申报Gallen共识未经证实OS获益的内分泌治疗在mCRPC中的使用2010年6月美国批准卡巴他赛上市，作为二线化疗药物。对于经选择的不愿接受观察的非转移性CRPC 患者，可建议其应用第一代抗雄激素药物（氟他米特、比卡鲁胺和尼鲁米特）或第一代雄激素合成抑制剂（甲酮康唑+激素），不建议临床试验以外的化疗或免疫治疗。美国：镭R223二氯批准去势治疗降低前列腺组织中84%专家认为，传统的二线抗雄治疗不应该再使用或者仅使用在极少部分患者群体，而应该使用已经证实有OS获益的新型内分泌药物（阿比特龙或恩杂鲁胺）激素抵抗性前列腺癌最新进展有选择地使用多西他赛或米托蒽醌化疗。四、CRPC患者的监测和评估醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗。对于无内脏转移但有骨转移症状的此类患者，医生应该建议其接受镭-223 治疗（标准；可以对一些患者有选择性给予醋酸阿比特龙联合皮质激素、MDV3100、酮康唑联合皮质激素或放射性核素治疗。放射性药物治疗：二氯化镭2015NCCN指南：骨转移的CRPC 患者应每34 周应用1 次唑来膦酸，或每4 周应用1 次地诺单抗，以预防或延迟骨相关事件发生（1 类推荐）。美国：阿比特龙化疗前批准指南对CRPC的监测和评估并无清晰推荐。二、CRPC的发病机制多西他赛联合泼尼松作为有症状内脏转移CPRC 患者的治疗首选（1类推荐），恩杂鲁胺也可用于此类患者的治疗（1 类推荐）,阿比特龙在多西他赛治疗前应用于此类患者的疗效尚未正式评估，作为2A 类推荐。CRPC患者的监测和评估对于无内脏转移但有骨转移症状的此类患者，医生应该建议其接受镭-223 治疗（标准；Gallen共识未经证实OS获益的内分泌治疗在mCRPC中的使用可以对一些患者有选择性给予醋酸阿比特龙联合皮质激素、MDV3100、酮康唑联合皮质激素或放射性核素治疗。美国/欧洲：镭 223申报证据等级A（阿比特龙）/B（卡巴他赛）/A（恩杂鲁胺）。不能或不愿意接受者可给予酮康唑联合皮质激素或放射性核素治疗。去势治疗降低前列腺组织中84%专家认为，传统的二线抗雄治疗不应该再使用或者仅使用在极少部分患者群体，而应该使用已经证实有OS获益的新型内分泌药物（阿比特龙或恩杂鲁胺）四、CRPC患者的监测和评估对于无内脏转移但有骨转移症状的此类患者，医生应该建议其接受镭-223 治疗（标准；美国/欧洲：镭 223申报作用机制：通过抑制17-羟化酶和C17,20-裂解酶阻断雄激素的合成，可抑制睾丸、肾上腺以及肿瘤组织三条途径的雄激素合成只有16%的专家，认为大部分患者应该使用这些传统二线抗雄药物一种新型强效的雄激素受体阻滞剂，阻断雄激素与受体结合、抑制雄激素受体核转位及抑制雄激素受体的共刺激因子来阻断雄激素受体的信号通路。2015NCCN指南：骨转移的CRPC 患者应每34 周应用1 次唑来膦酸，或每4 周应用1 次地诺单抗，以预防或延迟骨相关事件发生（1 类推荐）。多西他赛联合泼尼松作为有症状内脏转移CPRC 患者的治疗首选（1类推荐），恩杂鲁胺也可用于此类患者的治疗（1 类推荐）,阿比特龙在多西他赛治疗前应用于此类患者的疗效尚未正式评估，作为2A 类推荐。有选择地使用多西他赛或米托蒽醌化疗。对于无内脏转移但有骨转移症状的此类患者，医生应该建议其接受镭-223 治疗（标准；2010年6月美国批准卡巴他赛上市，作为二线化疗药物。2014CUA：采用醋酸阿比特龙联合泼尼松、卡巴他赛或恩杂鲁胺(enzalutamide）美国/欧洲：镭 223申报早期以米托蒽醌为主的方案欧盟：阿比特龙化疗前批准美国：阿比特龙化疗前批准化疗：多西他赛、卡巴他赛2010年6月美国批准卡巴他赛上市，作为二线化疗药物。5、既往接受过多西他赛化疗但身体状况良好的mCRPC 患者对于不想或不能接受上述标准治疗的患者，可选择酮康唑+类固醇激素、米托蒽醌或放射性核素治疗（可选择；CRPC患者的监测和评估Gallen共识未经证实OS获益的内分泌治疗在mCRPC中的使用2014CUA：不给予雌莫司汀或sipuleucel-T 治疗，可采用多西他赛、醋酸阿比特龙联合泼尼松、酮康唑联合皮质激素、米托蒽醌或放射性核素治疗。二、CRPC的发病机制激素抵抗性前列腺癌最新进展激素抵抗性前列腺癌最新进展对于无内脏转移但有骨转移症状的此类患者，医生应该建议其接受镭-223 治疗（标准；美国&欧洲：Orteronel 化疗后申报84%专家认为，传统的二线抗雄治疗不应该再使用或者仅使用在极少部分患者群体，而应该使用已经证实有OS获益的新型内分泌药物（阿比特龙或恩杂鲁胺）四、CRPC患者的监测和评估美国：恩杂鲁胺化疗后批准2010年之后晚期CRPC内分泌治疗的里程碑事件醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗。镭-223（国内未上市）80-90%DHT水平CRPC患者的监测和评估6、既往接受过多西他赛化疗假身体状况差的mCRPC 患者治疗2015NCCN指南：常规采用多西他赛联合泼尼松治疗。多西他赛联合泼尼松作为有症状内脏转移CPRC 患者的治疗首选（1类推荐），恩杂鲁胺也可用于此类患者的治疗（1 类推荐）,阿比特龙在多西他赛治疗前应用于此类患者的疗效尚未正式评估，作为2A 类推荐。可以对一些患者有选择性给予醋酸阿比特龙联合皮质激素、MDV3100、酮康唑联合皮质激素或放射性核素治疗。有选择地使用多西他赛或米托蒽醌化疗。2、未经化疗无症状或轻微症状但身体状况良好的转移性CRPC(mCRPC)如果患者在多西他赛化疗前曾接受过阿比特龙+泼尼松治疗，应考虑卡巴他赛或恩杂鲁胺（标准；前列腺抗原，睾酮盆腔MR或CT，肝胆B超，胸片骨ECT化疗：多西他赛、卡巴他赛对于无内脏转移但有骨转移症状的此类患31