环境毒理学第五章-资料课件

第五章 常见化学致癌物的环境毒理学有机污染物的危害n致癌、致畸、致突变致癌、致畸、致突变n环境激素环境激素n人类免疫系统受到损害人类免疫系统受到损害n生物畸变和消失生物畸变和消失1.有机污染物的“致癌、致畸、致突变”在发达国家和地区，有毒有机化学污染物对环境的危害已被列为当今世界上“三大环境问题三大环境问题”之首之首。医学科学已查明，8090%的癌症与环境因素有关，而绝大多数致癌物则是有毒有机物，如多环芳烃、亚硝胺、三氯甲烷等。国家环境保护局近三年发布的中国环境状况公报表明，由于大气与水污染的程度逐年加剧，我国广大城乡人民的健康正日益受到威胁。城市恶性肿瘤死亡人数在不断增长，2019年全国平均的癌症死亡率全国平均的癌症死亡率达128.6/10万人，超过美国和日本。2.环境激素 近年来国外科学家发现的多种野生动物性别的变异或生殖功能的衰退正在使人们惊呼“环境正在雌性化”，这类环境雌激素环境雌激素约有70余种，如有机锡、汞、邻苯二甲酸酯类、壬基酚、苯乙烯、DDT及其它有机氯化合物、杀虫剂、二恶英类、多氯联苯PCBs、杀菌剂、除草剂等。已有许多研究实例表明，人类精子数量和质量的降低、乳腺癌和睾丸癌发病率上升、动物的繁殖异常和生殖器畸形、无异性海鸥、海狮和海豚的集体自杀等现象都直接或间接与这类化学品有关。3.人类免疫系统受到损害 实验免疫毒理学研究业已证明，多氯联苯、三氯乙烯等有机污染物可以损害哺乳动物（包括人类）的免疫系统。许多证据说明，有机污染物也会危害人类免疫系统。据M.Cone(2019)报导，加拿大极地的土著居民是世界上已知被有毒化学品污染最严重者，人体中有毒化学品通过食物链（当地居民以受污染的鲸、海豹和鳟鱼为主要食物）大量积聚，母乳脂肪含PCBs高达1ppm以上，相当于加拿大非极地居民的6倍。2019年美国环境学界高层会议认为，必须深入研究有机污染物所导致的免疫系统失调，以防止人类生存能力的下降或丧失。4.生物畸变和消失 近年研究观察到许多与外来物质有关的生物畸形和消失的实例。流行病学研究表明饮用水消毒副产物等外来物质使鱼和水生贝壳类动物的肿瘤发病率升高，降低繁殖。太湖区的食鱼性水鸟受许多有毒的合成氯化物影响；鸟类蛋中有机氯农药、PCBs等有机物的含量足以影响鸟类和幼鸟，明显降低几种鸟类的繁殖力和种群数，DDT的降解产物DDE所引起的蛋壳变薄作用尤其明显。近年来，美国和世界不少地方观察到两栖动物种群消失和畸形的现象，如2019年美国佛蒙特州豹蛙的缺腿畸形率为523%。多环芳烃（多环芳烃（PAHs）列于列于EPA优先污染物表中的多环芳烃有优先污染物表中的多环芳烃有16种。种。它们在水中的它们在水中的溶解度溶解度很小，多积累在底泥中，很小，多积累在底泥中，并很快被各种生物所吸收和代谢。并很快被各种生物所吸收和代谢。另外多环芳烃主要为有机燃料不完全燃烧的产另外多环芳烃主要为有机燃料不完全燃烧的产生，所以在生，所以在大气颗粒物中大气颗粒物中有较高的含量。有较高的含量。常见的有机污染物常见的有机污染物亚硝胺和其它化合物亚硝胺和其它化合物列于列于EPA优先污染物表中的亚硝胺和其它化合物优先污染物表中的亚硝胺和其它化合物有有7种。种。其中二其中二-甲基亚硝胺和二甲基亚硝胺和二-正丙基亚硝胺正丙基亚硝胺可能是可能是水中的长效剂；水中的长效剂；二二-苯基亚硝胺、二氯联苯胺和苯基亚硝胺、二氯联苯胺和1，2-二苯肼二苯肼主要主要残留于底泥中被残留于底泥中被生物积累生物积累；丙烯腈丙烯腈的生物积累作用不大，但可长久存在于的生物积累作用不大，但可长久存在于底泥和水体中。底泥和水体中。多氯联苯（多氯联苯（PCBs）列于列于EPA优先污染物表中的多氯联苯有优先污染物表中的多氯联苯有7种。种。在水环境中在水环境中PCBs易被吸附在底泥和颗粒物上，易被吸附在底泥和颗粒物上，而在水中的溶解度很小。而在水中的溶解度很小。PCBs有很强的生物积累性。有很强的生物积累性。卤代脂肪烃卤代脂肪烃列于列于EPA优先污染物表中的卤代脂肪烃有优先污染物表中的卤代脂肪烃有26种。种。其中其中21种化合物种化合物由于蒸气压高，由于蒸气压高，为挥发性有机为挥发性有机化合物（化合物（VOCs），），主要存在于水体和大气中。主要存在于水体和大气中。其它其它2种（六氯环戊二烯和六氯丁二烯）种（六氯环戊二烯和六氯丁二烯）在底泥在底泥中为长效剂，能被子生物积累。中为长效剂，能被子生物积累。其它其它3种（二氯溴甲烷、氯二溴甲烷和三溴甲烷）种（二氯溴甲烷、氯二溴甲烷和三溴甲烷）的归宿还不清楚。的归宿还不清楚。单环芳香族化合物单环芳香族化合物列于列于EPA优先污染物表中的单环芳香族化合物有优先污染物表中的单环芳香族化合物有12种。种。其中其中6种主要呈挥发性有机物存在于大气和水体种主要呈挥发性有机物存在于大气和水体中。中。另另6种（氯苯、种（氯苯、1，2-二氯苯、二氯苯、1，3-二氯苯、二氯苯、1，4-二氯苯、二氯苯、1，2，4-三氯苯和六氯苯）三氯苯和六氯苯）存在于底存在于底泥中，可被泥中，可被生物积累生物积累。醚类醚类列于列于EPA优先污染物表中的醚类有优先污染物表中的醚类有7种。种。其中其中5种（双种（双-（氯甲基）醚、双（氯甲基）醚、双-（2-氯乙基）氯乙基）醚、双醚、双-（2-氯异丙基）醚、氯异丙基）醚、2-氯乙基氯乙基-乙烯基醚乙烯基醚及双及双-（2-氯乙氧基）甲烷）氯乙氧基）甲烷）只存在于只存在于水中水中，其，其潜在的生物积累和在底泥上的吸附能力低。潜在的生物积累和在底泥上的吸附能力低。其中其中2种（种（4-氯苯氯苯-苯基醚和苯基醚和4-溴苯溴苯-苯基醚苯基醚）主）主要存在于底泥中，并参与要存在于底泥中，并参与生物积累生物积累。苯酚类和甲酚类苯酚类和甲酚类列于列于EPA优先污染物表中的苯酚类和甲酚类有优先污染物表中的苯酚类和甲酚类有11种。种。其中其中3种（苯酚、种（苯酚、2-氯苯酚和氯苯酚和2，4-二氯苯酚）二氯苯酚）残残留于水体中；留于水体中；其它其它8种种残留于底泥中。残留于底泥中。特别五氯苯酚和特别五氯苯酚和2，4-二甲基酚易被生物积累，二甲基酚易被生物积累，在我国的长江流域污染严重。在我国的长江流域污染严重。酞酸酯类酞酸酯类列于列于EPA优先污染物表中的酞酸脂类有优先污染物表中的酞酸脂类有6种。种。现只有双现只有双-（2-甲基甲基-乙基）酞酸酯的研究成果。乙基）酞酸酯的研究成果。其积累于沉积底泥和生物体中。其积累于沉积底泥和生物体中。第三节第三节 常见有机化学常见有机化学 致癌物的环境毒理学致癌物的环境毒理学 一、多环芳烃类一、多环芳烃类PAHsPAHs 二大类：二大类：孤立多环芳香烃 稠合多环芳香烃。稠合多环芳香烃对人类健康的威胁较大。稠合多环芳香烃是苯环间互相以两个以上碳原子结合而成的多环芳香烃体系，其性质介于苯和烯烃之间。（一）类型（一）类型 萘萘(C10H8)是稠合多环芳香烃中最重要和最简是稠合多环芳香烃中最重要和最简单的一种。单的一种。蒽是分子式为蒽是分子式为C14H10的稠环烃。的稠环烃。菲是分子式为菲是分子式为C14H10的稠环烃，由三个苯环作品的稠环烃，由三个苯环作品字形稠合而成。字形稠合而成。氮杂环多环芳烃是致癌性多环芳烃的另一氮杂环多环芳烃是致癌性多环芳烃的另一种类，包括喹琳、苯并种类，包括喹琳、苯并(C)吖啶、二苯并吖啶、二苯并(a，h)吖啶、二苯并吖啶、二苯并(c，h)吖啶及它们的某吖啶及它们的某些烷基取代物。些烷基取代物。致癌的多环芳烃及其衍生物400 两个以上的苯环组成的芳烃及其衍生物.主要类型：主要类型：苯环类 笏类、荧蒽类、胆蒽类 杂环类 多环芳烃类(Polycyclic aromatic hydrocarbons)多环芳烃多环芳烃来源来源天然源：天然源：植物和微生物的内源性合成 火山活动 一些矿物的成分人为源人为源 家庭及生活炉灶，工业锅炉等产生的烟灰，占50%各种产生和使用焦油的工业过程，占20%露天焚烧和失火、抽烟等，占27%各种车辆及内燃机排出的废气，0.9%地表水体中的地表水体中的PAHs主要源于主要源于人工排放，城市垃圾焚化或人工排放，城市垃圾焚化或森林大火高温森林大火高温(大于大于700)裂解反应过程而合成。裂解反应过程而合成。美国石油萘的生产在美国石油萘的生产在1976年为年为4.9万吨，万吨，1980年为年为4.7万吨万吨，1981年为年为6.5万吨。万吨。中国，中国，1983年萘的总产量为年萘的总产量为73万吨，万吨，1984年为年为76.3万吨，万吨，1985年为年为81万吨，万吨，1986年为年为52万吨。万吨。中国中国2019年工业萘累计进口年工业萘累计进口10.17万吨，万吨，2019年工业萘年工业萘累计进口累计进口10.79万吨，万吨，2019年累计进口年累计进口8.11万吨，万吨，2019年年累计进口累计进口6.21万吨万吨 氯代萘在美国的生产量很低，约为氯代萘在美国的生产量很低，约为 270吨吨/每年，而蒽、每年，而蒽、苊苊、菲等的用量很小、菲等的用量很小，主要限于染料和塑料的生产。，主要限于染料和塑料的生产。（二）二）PAHsPAHs的致癌作用的致癌作用1、结构与致癌活性、结构与致癌活性 K K区理论区理论 化学致癌物在机体内的反应发生在K区和L区(两个反应中心)K K区区：发生致癌反应的关键区域关键区域，有致癌作用的PAHs一般必须有K区。L L区区：对致癌反应起拮抗作用拮抗作用。PAHsPAHs类型：类型：K K区区 PAHsPAHs致癌致癌；K K区区+L L区（不太活泼）区（不太活泼）PAHs与靶组织或细胞反应，诱发肿瘤诱发肿瘤；如苯并（a）蒽7和12位被甲基带入(图)K K区区+L L区（活泼）区（活泼）PAHs在接触靶组织或细胞前已反应，不再致癌；不再致癌；如苯并（a）蒽(图)湾区理论湾区理论v苯苯并并芘芘代代谢谢过过程程中中形形成成一一种种环环氧氧化化物物，在在这这一一化化合合物物中中，以以其其饱饱和和的的苯苯环环为为一一侧侧，并并以以饱饱和和苯苯环环相相对对应应的的另另一一苯苯环环为为一一侧侧，形形成成一个湾区。一个湾区。v湾湾区区的的角角环环在在代代谢谢活活化化过过程程中中，对对致致癌癌反反应应起着关键性作用起着关键性作用v湾区正碳离子稳定些愈高，致癌性愈强湾区正碳离子稳定些愈高，致癌性愈强2 2、PAHsPAHs致癌机理致癌机理PAHsPAHs经经MFOMFO活化具有致癌性活化具有致癌性7，8环氧化物环氧化物7，8二羟基化合物二羟基化合物7，8-二氢二醇二氢二醇-9，10-环氧化物环氧化物致癌（三）PAHsPAHs在环境中的迁移在环境中的迁移 转化行为及降解作用转化行为及降解作用n1 1、PAHsPAHs在环境中的迁移转化在环境中的迁移转化2、PAHsPAHs在环境中的降解在环境中的降解n光氧化作用 1，6-醌苯并芘 苯并（a）蒽 紫外线辐照，氧化 3，6-醌苯并芘 6，12-醌苯并芘n生物还原作用 苯并（a）芘 水生生物 降解 微生物 降解 PAHs是地表水中滞留性污染物，最终的迁移可能是是地表水中滞留性污染物，最终的迁移可能是吸附到沉积物之中，进行缓慢的生物降解，挥发、水吸附到沉积物之中，进行缓慢的生物降解，挥发、水解不是重要的迁移过程。解不是重要的迁移过程。PAHs 能在水生生物的脂肪层富集。随化合物溶解能在水生生物的脂肪层富集。随化合物溶解度降低，生物浓缩系数度降低，生物浓缩系数(BCFs)值增加。值增加。藻类暴露于水中的萘、菲和芘污染物中，藻类暴露于水中的萘、菲和芘污染物中，BCFs值为值为12600，24000和和36300。鱼体富集。鱼体富集PAHs的的BCFs值高值高达达10000。二、芳香胺类化合物二、芳香胺类化合物n有致癌作用的主要芳香胺类有致癌作用的主要芳香胺类芳香胺类化合物的来源芳香胺类化合物的来源芳香胺燃料工业芳香胺燃料工业橡胶工业橡胶工业电缆电线工业电缆电线工业焦化、煤气、沥青焦化、煤气、沥青芳香胺原料产物（食用香精、色素、糖精等）芳香胺原料产物（食用香精、色素、糖精等）芳香胺的致癌作用芳香胺的致癌作用1、芳香胺的化学结构与致癌活性芳香胺的化学结构与致癌活性nNH2-位于PAHs 中相当于萘的萘的2 2位和联苯的对位位和联苯的对位上的化合物，较强的致癌性nNH2-位于萘的1位或联苯的间位上的化合物，有弱活性n芳香环上NH2-的对位或邻位对位或邻位上的H被甲基、甲氧基、氟或氯取代的化合物，致癌性增强 氨基中的氮羟化硫酯化与核酸的碱基作用与核酸的碱基作用邻位羟基化衍生物邻位羟基化衍生物酯化衍生物酯化衍生物癌细胞癌细胞溶于水溶于水2、芳香胺的致癌机理芳香胺的致癌机理活化过程活化过程 当当2-2-乙酰氨基芴的终致癌物与细胞中其他亲乙酰氨基芴的终致癌物与细胞中其他亲核基团结合，而未与核基团结合，而未与DNADNA或蛋白质结合，不致癌。或蛋白质结合，不致癌。当当2-2-乙酰乙酰氨氨基芴不通过基芴不通过N-N-羟化，而在其他羟化，而在其他C C原子上形成原子上形成1-1-羟基羟基AAFAAF，3-3-羟基羟基AAFAAF，5-5-羟基羟基AAFAAF，6-6-羟基羟基AAFAAF，7-7-羟基羟基AAFAAF，8-8-羟基羟基AAFAAF，则失活则失活三、三、N-亚硝基化合物亚硝基化合物n引起人类肿瘤的强化学致癌物两类两类 N-亚硝胺 R1、R2烷基或芳基 N-亚硝酰胺 R1烷基或芳基 R2酰胺基亚硝胺和其它化合物(Nitrosamines and miscellaneous compounds)1、N-亚硝基化合物来源亚硝基化合物来源n染料、橡胶、皮革、制药和电气生产；染料、橡胶、皮革、制药和电气生产；n在环境和人体中亚硝酸与胺或酰胺化合形成；在环境和人体中亚硝酸与胺或酰胺化合形成；影响因素：影响因素：亚硝酸、胺或酰胺的浓度；亚硝酸、胺或酰胺的浓度；pHpH 接触时间接触时间胺酰胺2、N-N-亚硝基化合物的致癌作用亚硝基化合物的致癌作用n化学结构不同引起不同部位肿瘤化学结构不同引起不同部位肿瘤 N-亚硝基化合物化学结构不同，靶器官不同，引起不同部位肿瘤 R1R1，R2R2对称对称 肝癌 二甲基/二乙基亚硝胺；R1R1，R2R2不对称不对称 R1CH3R1CH3 食道癌 甲基苯基亚硝胺；原因原因：不同的器官存在不同的具有特殊活性的酶，这些酶能够催化具有特定结构的N-亚硝基化合物的致癌活性，即不同N-亚硝基化合物对不同器官具有亲和性nN-N-亚硝基化合物的致癌机理亚硝基化合物的致癌机理 羟基二甲基亚硝胺羟基二甲基亚硝胺单烷基亚硝胺单烷基亚硝胺羟基重氮甲烷羟基重氮甲烷+DNA亲核基团亲核基团DNA损伤损伤四、烷化剂四、烷化剂n直接致癌物n化学性质活泼n提供烷基使蛋白质和核酸等细胞大分子化合物烷基化n致癌性烷化剂致癌性烷化剂 致癌机理致癌机理环化作用，释放出环化作用，释放出Cl-张力环开裂张力环开裂生物大分子碱基烷化反应生物大分子碱基烷化反应 共价结合加合物共价结合加合物烷化剂 活性阳离子（正碳离子）乙亚胺基阳离子乙亚胺基阳离子酯类化合物 不需要环化生成正碳离子 生物大分子碱基烷化反应生物大分子碱基烷化反应 共价结合加合物共价结合加合物DNA 等生物大分子烷基化两种作用等生物大分子烷基化两种作用a)碱基配对碱基配对性质发生改变；b)产生去嘌呤去嘌呤作用；c)使嘌呤烷化后，同糖的结合键断裂，使其从DNA 长链上脱落，造成空挡。等到复制时，与空挡相对的地方就 可以配上任何一个碱基。二者均能引起突变，使基因的结构和功能基因的结构和功能发生改变，构成癌肿的基础。五、黄曲霉毒素五、黄曲霉毒素黄曲酶和寄生曲酶的代谢产物。是目前发现的最强的化学致癌物黄曲酶和寄生曲酶的代谢产物。是目前发现的最强的化学致癌物 类型类型结构相似 糠酸呋喃结构 氧杂萘邻酮结构 主要出现于黄曲酶污染或霉变的食品中，玉米、大米、花生及其一些发酵的食品。黄曲霉毒素的致癌作用黄曲霉毒素的致癌作用二呋喃环上具有具有双键的黄曲霉素，易发生环氧化反应，形成黄曲霉毒素2，3-环氧衍生物，其致癌性,B1,G1,M1；二呋喃环上不具不具双键的黄曲霉素，致癌作用弱，毒性低。B2,G2,M2几种黄曲酶毒素的化学结构酶催化，环氧化酶催化，环氧化与核酸碱基与核酸碱基-鸟嘌呤的鸟嘌呤的N-7位反应位反应基因结构和功能变异基因结构和功能变异-癌肿癌肿END