海南大学药物合成还原反应课件

海南大学药物合成还原反应课件海南大学药物合成还原反应课件1 1、舟遥遥以轻飏，风飘飘而吹衣。、舟遥遥以轻飏，风飘飘而吹衣。、舟遥遥以轻飏，风飘飘而吹衣。、舟遥遥以轻飏，风飘飘而吹衣。2 2、秋菊有佳色，裛露掇其英。、秋菊有佳色，裛露掇其英。、秋菊有佳色，裛露掇其英。、秋菊有佳色，裛露掇其英。3 3、日月掷人去，有志不获骋。、日月掷人去，有志不获骋。、日月掷人去，有志不获骋。、日月掷人去，有志不获骋。4 4、未言心相醉，不再接杯酒。、未言心相醉，不再接杯酒。、未言心相醉，不再接杯酒。、未言心相醉，不再接杯酒。5 5、黄发垂髫，并怡然自乐。、黄发垂髫，并怡然自乐。、黄发垂髫，并怡然自乐。、黄发垂髫，并怡然自乐。第三节第三节 醛、酮的还原反应醛、酮的还原反应1.1.还原成烃的反应还原成烃的反应 1.1 Clemmensen 1.1 Clemmensen还原还原第三节第三节 醛、酮的还原反应醛、酮的还原反应1.1.还原成烃的反应还原成烃的反应 1.1.2 2 黄鸣龙还原黄鸣龙还原1.2.Wolff-Kishner-黄鸣龙还原（碱性条件下还原）黄鸣龙还原（碱性条件下还原）Wolff-Kishner 反应是将羰基化合物与联氨反应形成腙后，于醇钠在封管中加压升温到200C长时间（10h以上）分解，产率约45。1946年，我国化学家黄鸣龙黄鸣龙改进，将将羰基化合物与联氨，KOH，聚乙二醇等高沸点溶剂混合，蒸出生成的水，然后升温到180200，常压下反应24h，即得产物，产率在6095。人物简介：人物简介：黄鸣龙黄鸣龙，江苏扬州人，父亲黄汉池是清末秀才，盐务管事，有四子一女，四子黄鸣龙生于1898年8月6日。黄鸣龙早年与著名作家朱自清朱自清在扬州中学同窗。十七岁离扬，到浙江省立医院专门学校就学，二十岁毕业后，在上海同德医学专门学校（后并入同济大学）任化学教员，一年后，即飘洋过海到瑞士、德国深造。后在欧美各国从事化学研究工作多年。黄鸣龙教授是中中国科学院院士国科学院院士、中华人民共和国科学技术委员会化学委员中华人民共和国科学技术委员会化学委员，计计划生育专业组长等划生育专业组长等。他还是国际著名刊物JOC Tetrahedron 的名誉编委的名誉编委，从该刊创刊号起一直担任到他逝世为止。黄鸣龙教授一生共发表研究论文73篇，编写教材和专著4部，其中甲地孕酮为口服避孕药是我国首创；甾体激素的合成和甾体反应的研究获国家自然科学一等奖国家自然科学一等奖。他还发现山道年的相对构型，为国际上解决山道年及这一类化合物的绝对构型和合成提供了理论依据。第三节第三节 醛、酮的还原反应醛、酮的还原反应1.1.还原成烃的反应还原成烃的反应 1.1.2 2 黄鸣龙还原黄鸣龙还原第三节第三节 醛、酮的还原反应醛、酮的还原反应1.1.还原成烃的反应还原成烃的反应 1.1.2 2 黄鸣龙还原黄鸣龙还原第三节第三节 醛、酮的还原反应醛、酮的还原反应2.2.还原成醇的反应还原成醇的反应 2.2.1 1 金属复氢化合物金属复氢化合物2.1 2.1 金属复氢化合物还原剂金属复氢化合物还原剂 LiAlH LiAlH4 4/KBH/KBH4 4/NaBHNaBH4 4 (1)LiAlH(1)LiAlH4 4为还原剂为还原剂第三节第三节 醛、酮的还原反应醛、酮的还原反应2.2.还原成醇的反应还原成醇的反应 2.2.1 1 金属复氢化合物金属复氢化合物（2 2）KBHKBH4 4 NaBH NaBH4 4 LiBH LiBH4 4第三节第三节 醛、酮的还原反应醛、酮的还原反应2.2.还原成醇的反应还原成醇的反应 2.2.1 1 金属复氢化合物金属复氢化合物第三节第三节 醛、酮的还原反应醛、酮的还原反应2.2.还原成醇的反应还原成醇的反应 2.2.1 1 金属复氢化合物金属复氢化合物第三节第三节 醛、酮的还原反应醛、酮的还原反应2.2.还原成醇的反应还原成醇的反应 2.2 2.2 异丙醇铝异丙醇铝2.2 2.2 异丙醇铝为还原剂异丙醇铝为还原剂（Meerwein-Ponndorf-Verley）米尔魏因米尔魏因-庞多夫庞多夫-韦莱韦莱 第三节第三节 醛、酮的还原反应醛、酮的还原反应2.2.还原成醇的反应还原成醇的反应 2.2 2.2 异丙醇铝异丙醇铝第四节第四节 羧酸及其衍生物的还原羧酸及其衍生物的还原1.1.酰氯的还原酰氯的还原 1.1.1 Rosenmund1 Rosenmund反应反应 反应物分子中存在硝基、卤素、酯基等基团时，不受影响。反应物分子中存在硝基、卤素、酯基等基团时，不受影响。1.1 Rosenmund罗森蒙德罗森蒙德反应：反应：催化氢化选择性还原醛的反应催化氢化选择性还原醛的反应酰氯用受过硫喹啉毒化的钯催化剂进行催化还原，生成相应的醛：酰氯用受过硫喹啉毒化的钯催化剂进行催化还原，生成相应的醛：第四节第四节 羧酸及其衍生物的还原羧酸及其衍生物的还原1.1.酰氯的还原酰氯的还原 1.1.2 2 金属复氢化合物金属复氢化合物1.2 1.2 金属复氢化合物为还原剂金属复氢化合物为还原剂 第四节第四节 羧酸及其衍生物的还原羧酸及其衍生物的还原2.2.酯及酰胺的还原酯及酰胺的还原 2.2.1 1 酯还原成醇酯还原成醇 2.1 2.1 酯还原成醇原成醇 金属复金属复氢化合物化合物为还原原剂 第四节第四节 羧酸及其衍生物的还原羧酸及其衍生物的还原2.2.酯及酰胺的还原酯及酰胺的还原 2.2.2 2 酰胺还原成胺酰胺还原成胺 2.2 2.2 酰胺还原成胺酰胺还原成胺 （1 1）LiAlHLiAlH4 4为还原剂为还原剂 第四节第四节 羧酸及其衍生物的还原羧酸及其衍生物的还原 3.3.腈的还原腈的还原 3.3.1 1 还原成胺还原成胺 BH3为还原剂为还原剂3.1 还原成胺还原成胺 LiAlH4为还原剂为还原剂 RCN:LiAlH4=1:0.5第四节第四节 羧酸及其衍生物的还原羧酸及其衍生物的还原 3.3.腈的还原腈的还原 3.3.1 1 还原成胺还原成胺 催化氢化催化氢化 H2/Pt Ni Pd第五节第五节 含氮化合物的还原含氮化合物的还原 1.1.硝基的还原硝基的还原 1.1.1 1 活泼金属为还原剂活泼金属为还原剂 铁为还原剂铁为还原剂 铁为电子供体铁为电子供体,(酸性条件酸性条件)1.1 活泼金属为还原剂活泼金属为还原剂第五节第五节 含氮化合物的还原含氮化合物的还原 1.1.硝基的还原硝基的还原 1.1.1 1 活泼金属为还原剂活泼金属为还原剂 Zn、Sn为还原剂为还原剂 第五节第五节 含氮化合物的还原含氮化合物的还原 1.1.硝基的还原硝基的还原 1.2 1.2 用硫化物还原用硫化物还原 1.2 用硫化物还原用硫化物还原(1)硫化物硫化物 Na2S Na2S2 (NH4)2S NaHS第五节第五节 含氮化合物的还原含氮化合物的还原 1.1.硝基的还原硝基的还原 1.2 1.2 含硫化合物的还原含硫化合物的还原 (2)含氧的硫化物含氧的硫化物连二亚硫酸钠连二亚硫酸钠(Na2S2O4)在碱性条件下在碱性条件下第六节第六节 氢解反应氢解反应 1.1.脱卤氢解脱卤氢解1.脱卤氢解（脱卤氢解（C-I C-Br C-Cl C-F）催化氢化催化氢化(b)(b)金属复氢化合物金属复氢化合物(LiAlH(LiAlH4 4)第六节第六节 氢解反应氢解反应 1.1.脱卤氢解脱卤氢解第六节第六节 氢解反应氢解反应2.2.脱苄基氢解脱苄基氢解 2.2.脱苄基氢解脱苄基氢解第七节第七节 不对称还原反应（了解内容，自学）不对称还原反应（了解内容，自学）1.-1.-手性醛、酮的不对称还原手性醛、酮的不对称还原1.1 D.J.Cram 规则规则 当羰基和一个手性中心相连时，反应时，试剂当羰基和一个手性中心相连时，反应时，试剂（RMgX）总是从羰基旁的小基团接近，这个规则）总是从羰基旁的小基团接近，这个规则称格拉穆规则。称格拉穆规则。1.2 D.J.Cram 规则的规则的A.开链模型开链模型 当与羰基相连的不对称碳原子上的三个基团不一样时当与羰基相连的不对称碳原子上的三个基团不一样时(L,M,S)，在反应试剂（氢化物，醇铝，格氏试剂等）对羰基发，在反应试剂（氢化物，醇铝，格氏试剂等）对羰基发生加成时，金属原子首先与羰基氧原子配位，从而大大地生加成时，金属原子首先与羰基氧原子配位，从而大大地膨胀了羰基氧原子一端，于是羰基与不对称碳原子上的最膨胀了羰基氧原子一端，于是羰基与不对称碳原子上的最大基团大基团L处于反式，使位阻最小处于反式，使位阻最小。1.2 D.J.Cram 规则的解释规则的解释B.环状模型环状模型 当羰基相连的不对称碳原子上有羟基，氨基，烷氧基等富当羰基相连的不对称碳原子上有羟基，氨基，烷氧基等富电子基团时，在反应试剂（氢化物，醇铝，格氏试剂等）电子基团时，在反应试剂（氢化物，醇铝，格氏试剂等）对羰基发生加成时，可以通过氢键与羰基成环，或金属原对羰基发生加成时，可以通过氢键与羰基成环，或金属原子配位成环，于是进攻试剂从位阻小的一边，即子配位成环，于是进攻试剂从位阻小的一边，即S所在的所在的一边对羰基加成一边对羰基加成。1.2 D.J.Cram 规则的解释规则的解释C.偶极模型偶极模型 当羰基相连的不对称碳原子上有一个高度极化的基团（如当羰基相连的不对称碳原子上有一个高度极化的基团（如卤素）时，由于卤素和羰基都带部分负电荷，能够互相排卤素）时，由于卤素和羰基都带部分负电荷，能够互相排斥而成为反式共平面排列，称斥而成为反式共平面排列，称偶极模型。偶极模型。在反应试剂（氢在反应试剂（氢化物，醇铝，格氏试剂等）对羰基发生加成时，进攻试剂化物，醇铝，格氏试剂等）对羰基发生加成时，进攻试剂从位阻小的一边，即从位阻小的一边，即S所在的一边对羰基加成所在的一边对羰基加成。第八节第八节 不对称催化反应研究进展不对称催化反应研究进展(了解了解)化学计量的不对称反应化学计量的不对称反应 需要化学计量的手性试剂 对环境污染大 酶法酶法 不对称催化反应不对称催化反应 仅需催化剂量的手性试剂 反应条件温和 立体选择性好 绿色合成方法一、不对称催化反应的发展历程一、不对称催化反应的发展历程1966 年,野依良治设计了以希夫碱与铜反应的络合物催化剂,进行均相不对称催化环丙烷化反应,开创了首例均相不对称催化反应的先河。1968年手性磷配体被引入到不对称氢化反应中。2001年，诺贝尔化学奖授予了三位从事不对称催化反应的科学家-孟山都公司的威廉 S诺尔斯（William S.Knowles），名古屋大学的野依良治（Ryoji Noyori），斯克里普斯研究所的巴里夏普雷斯（K.Barry Sharpless）。二、手性金属催化剂二、手性金属催化剂1.双金属手性催化剂双金属手性催化剂James M.Takacs采用双齿磷配体，制备了一种含两种金属 的手性配合物，其中Zn-Ms，Pd-Mc。图图1 1 包含结构金属（包含结构金属（Ms Ms）和催化金属）和催化金属(Mc)(Mc)的自组装双金属催化剂的自组装双金属催化剂图图2(box)2(box)2 2Zn Zn 络合物的制备及晶体结构络合物的制备及晶体结构2.二茂铁二茂铁-磷做配体的金属催化剂磷做配体的金属催化剂Duan Liu（The Pennsylvania State University）烯烯烃烃，羰羰基基化化和和物物的的加加氢氢反反应应 图图图图5 5 5 5 烯烃的不对称氢化反应烯烃的不对称氢化反应烯烃的不对称氢化反应烯烃的不对称氢化反应催化剂产率产率79%79%图图3 3 手性二磷配体的制备手性二磷配体的制备图图4 采用双金属催化剂的烯丙基氨基化反应采用双金属催化剂的烯丙基氨基化反应e.e.80%三、非金属有机催化剂三、非金属有机催化剂双中心非金属有机催化剂-Takashi Ohshima（日本）图图6 6 双中心不对称有机催化剂双中心不对称有机催化剂中间体催化剂的回收催化剂的回收催化剂的回收催化剂的回收 e.e94%图图图图7 7 7 7 叔丁基甘氨酸酯不对称烷基化反应合成叔丁基甘氨酸酯不对称烷基化反应合成叔丁基甘氨酸酯不对称烷基化反应合成叔丁基甘氨酸酯不对称烷基化反应合成a-a-a-a-烷基烷基烷基烷基-a-a-a-a-氨基酯氨基酯氨基酯氨基酯四、新型不对称催化反应四、新型不对称催化反应（Asymmetric catalysis induced by the substrate itself）法国的Martine等人对由底物引发的不对称催化反应进行了研究。图图11(111(1R R,2,2S S,5,5R R)-)-异薄荷醇的环羰基化反应异薄荷醇的环羰基化反应图图12(112(1R R,4,4R R)-)-异柠檬烯的羰基化反应异柠檬烯的羰基化反应 应用：应用：异柠檬烯的氢甲酰化反应，蒎烯的氢甲酰化反应，松油醇的二羟基化等。异柠檬烯的氢甲酰化反应，蒎烯的氢甲酰化反应，松油醇的二羟基化等。五、生物催化的不对称合成五、生物催化的不对称合成生物不对称催化的特点 1.以微生物和酶为催化剂 2.高区域和立体选择性 3.反应条件温和、环境友好H H六、金属催化剂与酶联合不对称催化反应六、金属催化剂与酶联合不对称催化反应Reetz 等首次提出了金属络和物与酶的“one-pot”催化反应。图图图图13 13 13 13 手性醇的酰基化反应手性醇的酰基化反应手性醇的酰基化反应手性醇的酰基化反应CALB-假丝酵母脂酶生物催化反应存在的问题生物催化反应存在的问题选择性问题选择性问题 对映体过量值对映体过量值(e.e.)(e.e.)较低较低 同一种酶既有催化生成同一种酶既有催化生成L L-型产物的能力型产物的能力,也有催化生也有催化生成成D D-型产物的能力。面包酵母中至少有两种酶能同时催型产物的能力。面包酵母中至少有两种酶能同时催化同一种底物化同一种底物,生成不同的对映异构体生成不同的对映异构体 解决方法：解决方法：加入各种酶的抑制剂加入各种酶的抑制剂 改变底物的局部结构改变底物的局部结构 改变反应溶剂改变反应溶剂 酶催化活性的降低酶催化活性的降低 生物酶在有机溶剂中容易失活生物酶在有机溶剂中容易失活 七、离子液体中的不对称催化反应七、离子液体中的不对称催化反应 卤化盐-AlCl3 等 BF4-和PF6-类离子(1)提供了不同于传统分子溶剂的环境,反应转化率、选择性更高。(2)溶解范围广(3)无显著蒸汽压,液相温度范围宽,可达300。(4)不燃,不氧化,具有高的热稳定性。(5)可循环使用，催化剂可以回收。(6)易于制备,且原料不太昂贵。离子液体的特点离子液体的特点阳离子阳离子阴离子阴离子离子液体在不对称催化反应中的应用离子液体在不对称催化反应中的应用氢化反应，氢甲酰化反应，环丙烷化反应以及钯催化的烯丙基烷基化以及环氧化物开环反应。SongSong等人采用手性锰催化剂，在 bmimPF6 和二氯甲烷中对2,2-二甲基苯并吡喃进行环氧化反应。催化剂催化剂环氧化反应环氧化反应Thank You!66、节制使快乐增加并使享受加强。德谟克利特67、今天应做的事没有做，明天再早也是耽误了。裴斯泰洛齐68、决定一个人的一生，以及整个命运的，只是一瞬之间。歌德69、懒人无法享受休息之乐。拉布克70、浪费时间是一桩大罪过。卢梭