桥本脑病—傅佳课件

桥本脑病桥本脑病（Hashimotos EncephalopathyHashimotos Encephalopathy，HEHE）安徽医科大学第一附属医院安徽医科大学第一附属医院神经内科神经内科 傅傅 佳佳 2概概 述述概 念流行病学发病机制病 理临床表现辅助检查诊断鉴别诊断治 疗预 后2概 述概 念3一、概一、概 念念19661966年年BrainBrain等报道一病例等报道一病例患者，男，49岁，主要表现为波动性意识障碍、幻觉、认知功能损害和卒中样发作。既往有桥本甲状腺炎辅助检查：甲功（T3T4）低于正常，血抗甲状腺球蛋白抗体(anti-TG)和抗甲状腺微粒体抗体(anti-M)明显增高，脑脊液蛋白增高。经激素和甲状腺素治疗好转。Brain L,Jellinek EH,Ball KL.Hashimoto,s disease and encephalopathy.J Lancet,1966,2:512-514.3一、概 念1966年Brain等报道一病例Brain L,4一、概一、概 念念此后，有自身免疫性甲状腺疾病、抗甲状腺抗体阳性的激素敏感的脑病被称为 桥本脑病桥本脑病（Hashimotos Encephalopathy，HE）其他的称谓：其他的称谓：桥本甲状腺炎相关脑病桥本甲状腺炎相关脑病(encephalopathy associated with Hashimotos thyroiditis)伴有自身免疫性甲状腺炎的、对激素敏感的脑病伴有自身免疫性甲状腺炎的、对激素敏感的脑病（steroid-responsive encephalopathy associated with autoim-mune thyroiditis，SREAT)4一、概 念此后，有自身免疫性甲状腺疾病、抗甲状腺抗体阳性的5一、概一、概 念念“桥本脑病桥本脑病”特点：特点：与自免疫性甲状腺疾病相关的脑病与自免疫性甲状腺疾病相关的脑病临床表现多样（癫痫、卒中、精神异常等，缓解临床表现多样（癫痫、卒中、精神异常等，缓解-复发、进展性病程）复发、进展性病程）甲状腺功能可为正常、亢进或低下，以血中抗甲状腺抗体增高为特征甲状腺功能可为正常、亢进或低下，以血中抗甲状腺抗体增高为特征对激素敏感，应用肾上腺皮层激素后有显著治疗效果对激素敏感，应用肾上腺皮层激素后有显著治疗效果5一、概 念与自免疫性甲状腺疾病相关的脑病临床表现多样（癫痫6二、流行病学二、流行病学患病率：患病率：2.1/1000002.1/100000全世界共报道一百余例，最大的病例报道来自梅全世界共报道一百余例，最大的病例报道来自梅欧医院（欧医院（2020例）例）发病年龄：发病年龄：9-869-86岁（平均岁（平均45-5545-55岁）岁）男女比例：男女比例：1:51:5，儿童病例中性别分布不明显，儿童病例中性别分布不明显没有家族性桥本脑病的报道没有家族性桥本脑病的报道可以合并其它自身免疫病（如可以合并其它自身免疫病（如SLESLE、1 1型糖尿病等）型糖尿病等）Ferracci F,Bertiato G,Moretto G.Hashimoto,s encephalopathy:epidemiologic data and pathogenetic considerations.J Neurol Sci 2004,217(2):165-8.Chong JY,Rowland LP,Utiger RD.Hashimoto encephalopathy:syndrome or myth?Arch Neurol 2003;60:164.6二、流行病学患病率：2.1/100000Ferracci 7三、发病机制三、发病机制自身免疫性疾病自身免疫性疾病支持点支持点伴有自身免疫性甲状腺疾病，可伴有其它自身免伴有自身免疫性甲状腺疾病，可伴有其它自身免疫病疫病血中存在自身免疫抗体，脑脊液表现血中存在自身免疫抗体，脑脊液表现激素治疗效果好激素治疗效果好7三、发病机制自身免疫性疾病8三、发病机制三、发病机制关于发病机制的学说（关于发病机制的学说（1 1）自身免疫介导的自身免疫介导的CNSCNS血管炎。血管炎。有学者认为，有学者认为，HEHE是复发性是复发性ADEMADEM，自身免疫的靶点，自身免疫的靶点为血管内皮细胞。为血管内皮细胞。支持点：病理可见血管周围淋巴细胞浸润支持该支持点：病理可见血管周围淋巴细胞浸润支持该学说。学说。不支持点：病理淋巴细胞浸润通常较轻，且血管不支持点：病理淋巴细胞浸润通常较轻，且血管炎常致局灶性病灶而炎常致局灶性病灶而HEHE多为弥漫性脑病。多为弥漫性脑病。8三、发病机制关于发病机制的学说（1）9三、发病机制三、发病机制关于发病机制的学说（关于发病机制的学说（2 2）抗神经元自身抗体学说抗神经元自身抗体学说假说：脑和甲状腺有相同的自身抗原，某抗体作假说：脑和甲状腺有相同的自身抗原，某抗体作用于其共同抗原。用于其共同抗原。支持点：支持点：HEHE的弥漫性脑损害。的弥漫性脑损害。不支持点：部分不支持点：部分HEHE患者为局灶性脑损害，没有找患者为局灶性脑损害，没有找到抗神经元自身抗体。到抗神经元自身抗体。9三、发病机制关于发病机制的学说（2）10四、病四、病 理理仅有少数活检或尸检的个案报道仅有少数活检或尸检的个案报道炎性反应：炎性反应：报道最多，小血管周围轻度淋巴细胞浸润，甚至形成血管周围淋巴细胞套袖；胶质增生：胶质增生：皮层、基底节、丘脑、海马等灰质胶质增生，白质较轻；脱髓鞘：脱髓鞘：髓鞘脱失但轴索保留10四、病 理仅有少数活检或尸检的个案报道11四、病四、病 理理Duffey P.Hashimotos encephalopathy:postmortem findings after fatal status epilepticus.Neurology.2003 Oct 28;61(8):1124-6.11四、病 理Duffey P.Hashimotos e12四、病四、病 理理The neuropathological features include discrete areas of emyelination(G:areas of pallor on Hematoxylin and Eosin arrowheads,H:Luxol Fast Blue staining)with relative reservation of axons(I:Bielschowsky staining).The lack of erivascular cuffs is evident in the Hematoxylin and Eosin staining(G).12四、病 理The neuropathological f13五、临床表现五、临床表现13五、临床表现14五、临床表现五、临床表现14五、临床表现15五、临床表现五、临床表现15五、临床表现16五、临床表现五、临床表现Kothbauer MargreiterKothbauer Margreiter根据临床表现分两型根据临床表现分两型 ：血管炎型血管炎型 表现为缓解复发过程中反复的卒中样发作，如一过性神经功能缺损、失语、癜痫或急性意识障碍。缓慢进展型缓慢进展型 隐袭起病，老年人多见，突发和进展的认知障碍，癫痫和行为异常。无局灶性神经功能缺损的体征。Kothbauer-Margreiter I,Sturzenegger M,Komor J,et al.Encephalopathy associated with Hashimoto thyroiditis:diagnosis and treatment.J Neurol,1996 Aug;243(8):585-93.16五、临床表现Kothbauer-Margreiter I17五、临床表现五、临床表现HE具有复发和缓解过程（波动性）。具有复发和缓解过程（波动性）。以脑病为核心症状，目前没有脊髓受累的报道。以脑病为核心症状，目前没有脊髓受累的报道。在年龄和性别上临床表现没有差异。在年龄和性别上临床表现没有差异。17五、临床表现18五、临床表现五、临床表现意识障碍意识障碍 最多，有意识水平的改变及意识内容的变化，出现率为80,轻度者为73.2。智能障碍智能障碍 智能低下、认知低下力低下、定向力低下,呈进行性加重或呈波动性。精神症状精神症状 发生率为54.4。幻视多见。被害妄想在本病中具有特异性，个别的音乐妄想。情绪障碍即可早期出现，包括抑郁和情绪高涨，症状呈进行性或波动性。18五、临床表现意识障碍 最多，有意识水平的改变及意识内容19五、临床表现五、临床表现锥体外系症状锥体外系症状 锥体外系改变以出现不随意运见,肌震挛出现率为40,震颤样运动为26。少数出视眼震挛、舞蹈病样运动、节律性肌震挛、软腭震颤和眼挛。癫痫发作癫痫发作 出现全身痉挛者见于6070的HE，多数呈强直性、阵挛性发作，类似癫痫大发作，亦有呈复杂性癫痫发作。其中初为癫痫发作以癫痫持续状态而来急诊者亦不少见。19五、临床表现20五、临床表现五、临床表现中风中风 报道称中风的发病率占25-3O。睡眠障碍睡眠障碍 包括嗜睡病，失眠症，快动眼睡眠行为异常。其他神经学改变其他神经学改变 有锥体束症状占28，呈偏瘫或四肢瘫。小脑失调占28。少数可出现帕金森样锥体外系症状、听觉过敏、神经痛性肌萎缩症以及脱髓鞘性周围神经病。全身症状全身症状 全身不适感，肌痛，疲劳，头痛。20五、临床表现21六、辅助检查六、辅助检查非特异性非特异性：常规检查：血沉增快、C反应蛋白增高和转氨酶增高等。自身免疫指标：ANA、ENA、RF可阳性 甲状腺功能甲状腺功能 HE患者多正常，也可为甲低、甲亢21六、辅助检查非特异性：22六、辅助检查六、辅助检查抗甲状腺抗体抗甲状腺抗体抗TSH受体抗体抗甲状腺球蛋白抗体(anti-TG)抗甲状腺微粒体抗体(anti-M)抗过氧化物酶抗体抗过氧化物酶抗体(anti-TPO)：最为特异最为特异，几乎100存在，是诊断HE所必须的，其水平与脑病的严重程度不相关；anti-TPO并不直接引起脑病，而可能是其它自身免疫过程的一种标记（marker）。22六、辅助检查抗甲状腺抗体23六、辅助检查六、辅助检查脑脊液脑脊液蛋白轻度增高（约80%），IgG合成率增加，OB阳性淋巴细胞增加，占20-80抗甲状腺球蛋白抗体、抗过氧化物酶抗体增高14-3-3蛋白阳性23六、辅助检查脑脊液24六、辅助检查六、辅助检查EEGEEG 非特异性，表现为弥漫性慢波或局灶性慢节律(以颞叶、额叶多见)，还可见三相波、癫痫波等。EEG异常常与疾病的临床过程相关，能够判定患者病情的进展情况，多于临床症状改善2w后恢复正常。脑活检脑活检脑活检脑活检 无特异性：包括小动脉壁淋巴细胞浸润、血管周围慢性炎症、轻度神经胶质增生2和血管周围淋巴袖套反应等。24六、辅助检查EEG25六、辅助检查六、辅助检查影像学影像学影像学影像学 MRA、DSA基本正常头颅MRI大多正常，部分异常表现，无特异性（小脑萎缩或脑萎缩、皮层或皮层下病灶、脑白质病变、脑干病变）25六、辅助检查影像学26六、辅助检查六、辅助检查（头颅MRI）26六、辅助检查（头颅MRI）27六、辅助检查六、辅助检查（头颅MRI）Figure 1.Sagittal T1-weighted MRI brain(without gadolinium)demonstrates a low signal intensity lesion,with localized swelling of the right mesial temporal lobe(arrow).Figure 2.Axial T2-weighted MRI brain scan through the temporal lobes shows bilateral areas of increased signal intensity involving the mesial temporal lobes and hippocampi(arrows).27六、辅助检查（头颅MRI）Figure 1.Sagit28六、辅助检查六、辅助检查（头颅MRI）28六、辅助检查（头颅MRI）29六、辅助检查六、辅助检查（头颅MRI）Fig.2 MRI one day after admission:axial FLAIR images show widespread hyperintense signals over the left temporal and both parieto-occipital lobes in the subcortical white matter29六、辅助检查（头颅MRI）Fig.2 MRI one 30六、辅助检查六、辅助检查（头颅MRI）30六、辅助检查（头颅MRI）31六、辅助检查六、辅助检查（头颅MRI）31六、辅助检查（头颅MRI）32七、诊断七、诊断2006年Tamagno等提出了HE的确诊、拟诊、疑诊标准必要条件必要条件 1.急性或亚急性起病的神经精神症状，排除其他原因；2.排除其他原因的脑病(感染性、代谢性脑病、CJD、血管性、肿瘤性、变性等)；3.合并有临床或亚临床自身免疫性甲状腺疾病；4.血清甲状腺素水平正常或虽有异常但不能解释患者症状；5.糖皮质激素使用后有临床好转。TammagnoG,Federspil,MurialdoG.Clinicalanddiagnosticaspectsofencephalopathyassociatedwithautoimmunethyroiddisease.JInternEmergMed.2006.1(1):15-2.32七、诊断2006年Tamagno等提出了HE的确诊、拟诊33七、诊断七、诊断可选条件可选条件1.血清或CSF甲状腺自身抗体水平升高；2.CSF蛋白升高而无CSF淋巴细胞异常增多；3.EEG非特异改变。确诊确诊需以上所有条件均符合需以上所有条件均符合 拟诊拟诊需符合全部必要条件需符合全部必要条件+至少至少1 1条可选条件条可选条件 疑诊疑诊只需符合全部必要条件即可只需符合全部必要条件即可33七、诊断可选条件34桥本脑病需与感染代谢因素、中毒、血管病变、肿瘤等所致的脑病相鉴别。最为重要的鉴别疾病是与CreufeldtJakob病(CJD)的鉴别。八、鉴别诊断八、鉴别诊断34桥本脑病需与感染代谢因素、中毒、血管病变、肿瘤等所致的脑35八、鉴别诊断八、鉴别诊断（一）（一）CreufeldtJakobCreufeldtJakob病（病（CJD CJD）共同点：共同点：两者均有肌阵挛、痴呆、共济失调、人格变化、精神障碍等症状；不同点：不同点：甲状腺抗体阴性，CJD对激素治疗反应较差，病程进展较快，无法医治的，预后不良疾病，且其无动性缄默、视觉症状、惊起反应等症状在HE患者中很少见；而HE是可以治疗并预后良好的疾病，脑活检可鉴别。35八、鉴别诊断（一）CreufeldtJakob病（CJ36八、鉴别诊断八、鉴别诊断（二）癫痫（二）癫痫 对于原因不明的、不能解释的、单纯抗癫痫药物治疗疗效差的、癫痫或癫痫持续状态，脑电图呈弥漫性慢波为主时应想到HE的可能。36八、鉴别诊断（二）癫痫37八、鉴别诊断八、鉴别诊断（三）线粒体脑肌病（三）线粒体脑肌病(MALES)(MALES)两者常有相似的非特异性脑病表现(如卒中样发作和肌阵挛)，但后者血和脑脊液的乳酸增高且对糖皮质激素治疗无反应。37八、鉴别诊断（三）线粒体脑肌病(MALES)38八、鉴别诊断八、鉴别诊断（四）副肿瘤边缘性脑炎（四）副肿瘤边缘性脑炎(Paraneoplastic limbic(Paraneoplastic limbic encephalitis PLE)encephalitis PLE)：为恶性肿瘤引起中枢症状，存在原发灶及相关肿瘤抗原阳性，病情进行性恶化，抗肿瘤治疗有效，抗甲状腺抗体阴性。38八、鉴别诊断（四）副肿瘤边缘性脑炎(Paraneopla39八、鉴别诊断八、鉴别诊断（五）其他（五）其他脑炎血管病多发性硬化、急性播散性脑脊髓炎其它自身免疫病副肿瘤综合征代谢和中毒性脑病CNS血管炎39八、鉴别诊断（五）其他40九、治疗九、治疗大急性或亚急性发作时大急性或亚急性发作时：目前大多文献认为：目前大多文献认为大剂量大剂量糖皮质激素冲击有效，静脉应用甲基泼尼松糖皮质激素冲击有效，静脉应用甲基泼尼松0.5-lg/d0.5-lg/d，连，连用用3-5d3-5d，改为口服初始剂量泼尼松（，改为口服初始剂量泼尼松（1-2mg/kg/d1-2mg/kg/d）,口服口服强的松时间强的松时间4 4月月8 8年（平均年（平均1 1年），根据临床反应情况逐年），根据临床反应情况逐渐减少。渐减少。反复复发、单用泼尼松无效及为避免副作用需减反复复发、单用泼尼松无效及为避免副作用需减少泼此松用量的患者少泼此松用量的患者：可应用丙球和血浆交换、以及可应用丙球和血浆交换、以及免疫抑制剂均有效，甚至甲状腺切除术。免疫抑制剂均有效，甚至甲状腺切除术。40九、治疗大急性或亚急性发作时：目前大多文献认为大剂量糖皮41十、预十、预 后后短期预后良好：短期预后良好：92%92%治疗后好转，多数在治疗后好转，多数在1 1周内好转；周内好转；8%8%疗效较差；疗效较差；复发缓解型疗效好于进展型，进展型多见于老年复发缓解型疗效好于进展型，进展型多见于老年人，可出现不可逆的认知功能损害人，可出现不可逆的认知功能损害长期预后：长期预后：复发常见复发常见死亡少见，文献报道，死亡少见，文献报道，8585例中仅有例中仅有3 3例死亡例死亡41十、预 后短期预后良好：42十一、启示十一、启示1.1.HEHE甲状腺功能检查低下占甲状腺功能检查低下占33.9%,33.9%,亢进占亢进占7.9%,7.9%,正常占正常占58.3%58.3%。抗甲状。抗甲状腺抗体的测定对腺抗体的测定对HEHE的诊断是必不可少的检查。临床上仅做甲状腺功的诊断是必不可少的检查。临床上仅做甲状腺功能的能的T3T3、T4T4、TSHTSH检查检查,而不进行抗甲状腺抗体检查而不进行抗甲状腺抗体检查,结果会将结果会将HEHE漏掉。漏掉。2.2.HEHE的病因及发病机制尚不明确的病因及发病机制尚不明确,但对皮层类固醇激素治疗反应良好但对皮层类固醇激素治疗反应良好,如出现治疗波动，应调整后继续坚持激素治疗。如出现治疗波动，应调整后继续坚持激素治疗。3.3.勿被影像学所误导。影像学异常既不是所有患者均出现，也不具备勿被影像学所误导。影像学异常既不是所有患者均出现，也不具备特征性改变。特征性改变。4.4.遇到不明原因痴呆、癫痫、多发性硬化、卒中，难以解释的脑病时遇到不明原因痴呆、癫痫、多发性硬化、卒中，难以解释的脑病时,即使患者无甲状腺疾病史、甲状腺功能正常即使患者无甲状腺疾病史、甲状腺功能正常,也应该考虑本病的可能也应该考虑本病的可能,检查血清抗甲状腺抗体水平检查血清抗甲状腺抗体水平,减少误诊与漏诊。减少误诊与漏诊。42十一、启示HE甲状腺功能检查低下占33.9%,亢进占7.4343谢谢！